王夢婷， 張作慧， 陳 鈞， 權(quán)鶴太

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是一組由各種病因?qū)е碌闹饕奂按竽X小穿支動脈、小動脈、毛細(xì)血管、小靜脈的臨床、認(rèn)知、影像、病理綜合征[1]。許多患者臨床癥狀不典型，其神經(jīng)影像學(xué)在定義CSVD方面具有核心作用[2]許多研究表明可以使用頭部磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)作為腦小血管疾病的替代標(biāo)志物，主要表現(xiàn)為腔隙性梗死(lacunar infarction,LI)、腦微出血(cerebral microbleed,CMB)、白質(zhì)高信號 (white matter hyperintensity,WMH) 和血管周圍間隙擴(kuò)大 (enlarged perivascular space,ePVS)以及腦萎縮[3]。

越多研究發(fā)現(xiàn)CSVD與認(rèn)知障礙、癡呆、抑郁、步態(tài)障礙、卒中風(fēng)險(xiǎn)增加和卒中后不良預(yù)后有關(guān)[1,3,4],增加了巨大的健康負(fù)擔(dān)。因此，探討對CSVD早期診斷與防治有價(jià)值的參數(shù)對開發(fā)目前缺乏的診斷和防治療法至關(guān)重要。腦小血管病的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，越來越多研究證實(shí)炎癥在CSVD中起著關(guān)鍵的作用[5]。與炎癥相關(guān)的生物標(biāo)志物在CSVD中的作用引起了廣泛的關(guān)注，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(eutrophil/lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet/lymphocyte ratio,PLR)是已被明確定義的與炎癥相關(guān)的生物標(biāo)志物，已被用作血管疾病(包括心血管疾病、外周血管疾病和腦血管疾病)嚴(yán)重程度及不良預(yù)后的指標(biāo)[6,7]。系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index,SII)，是將中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板數(shù)量綜合在一起的新型的系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)，由Hu等人開發(fā)，首先被用作反映癌癥患者全身炎癥的嚴(yán)重程度[8]。先前的研究表明，SII與包括高血壓、腦卒中、冠心病在內(nèi)的幾種心腦血管疾病危險(xiǎn)因素及心腦血管疾病有關(guān)[9,10],但其與CSVD的關(guān)系尚不明確。

本研究通過回顧性分析探討炎癥指標(biāo)SII與CSVD總負(fù)擔(dān)的相關(guān)性，并分析SII對CSVD中重總負(fù)擔(dān)的預(yù)測價(jià)值，為CSVD的早期診斷及治療提供一定的幫助。

1 材料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)收集2020年9月-2022年5月就診于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科并完善血液學(xué)及頭部磁共振成像(MRI+SWI)的患者268例。 其中男性165例，女性103例。 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡>40歲；(2)臨床資料完整，包括一般資料、血液學(xué)及影像學(xué)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病者；(2)存在血液系統(tǒng)疾病及自身免疫系統(tǒng)疾病、感染性疾病、惡性腫瘤等影響中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板數(shù)量者；(3)有癥狀性腦卒中病史或顱內(nèi)外大血管狹窄程度≥50%；(4)多發(fā)性硬化、腫瘤、感染、中毒或代謝疾病等導(dǎo)致的小血管病變；(5)創(chuàng)傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血、顱內(nèi)感染或占位性病變；(6)資料不全或影像學(xué)圖像質(zhì)量不合格。

1.2 臨床資料收集 收集研究對象臨床資料，包括年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史和其他健康情況等；采集患者入院24 h內(nèi)晨起空腹時靜脈血獲取的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸、肌酐、尿酸等，并計(jì)算SII(血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))。

1.3 影像學(xué)資料收集 應(yīng)用德國西門子公司3.0T超導(dǎo)型磁共振掃描儀對所有對象進(jìn)行頭部掃描，掃描序列包括 T1加權(quán)成像(T1weighted imaging,T1WI)、T2加權(quán)成像(T2weighted imaging,T2WI)、T2液體抑制反轉(zhuǎn)恢復(fù)(T2fluid attenuated inversion recovery,T2-Flair)、彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)、磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging,SWI)序列。腦小血管病嚴(yán)格遵循2013國際CSVD指南[11]進(jìn)行影像學(xué)診斷：(1)LI：直徑3～15 mm，圓形或橢圓形病灶，信號與腦脊液相似，T2-Flair中央腦脊液樣低信號，周圍環(huán)狀高信號；T1WI低信號，T2WI高信號。(2)WMH：分布于側(cè)腦室旁和深部白質(zhì)大小不等的異常信號， T2-Flair、T2WI高信號，T1WI等或低信號。(3)CMB：直徑通常2～5 mm，有時可達(dá)10 mm，SWI顯示為均勻的小圓形或橢圓形低信號。(4)ePVS：直徑一般小于3 mm，呈線性、圓形或卵圓形，信號強(qiáng)度與腦脊液一致，表現(xiàn)為Flair、T1WI低信號、T2WI高信號。

1.4 CSVD總負(fù)擔(dān)評分 采用Staals等人提出的CSVD總負(fù)擔(dān)評分法[12]進(jìn)行評分，每出現(xiàn)下列其中一項(xiàng)記1分：(1)早期融合的深部白質(zhì)高信號(Fazekas評分2～3分)或已延伸至深部白質(zhì)不規(guī)則的腦室旁白質(zhì)高信號(Fazekas評分3分)；(2)存在LI； (3)存在深部CMB；(4)基底節(jié)區(qū)ePVS≥11個。總計(jì)為0～4分，評分越高，則CSVD越嚴(yán)重。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料分析 共納入268例患者，平均年齡(59.26±11.25)歲，其中男性165名，平均年齡(60.31±11.44)歲，女性103名，平均年齡(58.61±10.93)歲。CSVD總負(fù)擔(dān)評分為0分者53例(19.8%)，1分者67例(25.0%)，2分者58例(21.6%)，3分者51例(19.0%)，4分者39例(14.6%)。根據(jù)評分結(jié)果，將CSVD總負(fù)擔(dān)分為無和輕負(fù)擔(dān)組(0～1分)120例，平均年齡(54.93±10.73)歲，中重負(fù)擔(dān)組(2～4分)148例，平均年齡(63.49±10.19)歲。兩組在BMI(體重指數(shù))、飲酒史、糖尿病、高脂血癥上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者的年齡、性別、吸煙史、高血壓病組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)(見表1)。

2.2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)資料分析 兩組患者在低密度脂蛋白、甘油三酯、總膽固醇、C反應(yīng)蛋白、血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者的高密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸、肌酐、尿酸、胱抑素C、纖維蛋白原、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、SII組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。中重負(fù)擔(dān)組在SII、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)上明顯高于無和輕負(fù)擔(dān)組(P<0.001)，而在淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)上低于無和輕負(fù)擔(dān)組(P=0.005)(見表 2)。

2.3 SII與CSVD總負(fù)擔(dān)評分的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析結(jié)果表明，SII與CSVD總負(fù)擔(dān)評分呈正相關(guān)(r=0.384,P<0.001)。

2.4 中重CSVD總負(fù)擔(dān)危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析 單因素分析結(jié)果顯示中性粒細(xì)胞(P=0.002)、淋巴細(xì)胞(P=0.004)、SII(P<0.001)和CSVD總負(fù)擔(dān)顯著相關(guān)。共線性診斷結(jié)果顯示，單因素分析中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量之間均不存在共線性。進(jìn)行多因素回歸分析后發(fā)現(xiàn)兩組之間中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而SII(OR=1.002，95%CI1.000～1.004，P=0.028)差異仍然顯著。SII是中重腦小血管病總負(fù)擔(dān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表3)。

2.5 分析SII對CSVD中重總負(fù)擔(dān)的預(yù)測價(jià)值 ROC曲線和AUC分析顯示SII預(yù)測中重CSVD總負(fù)擔(dān)的 ROC最佳臨界值是388.636，敏感度73.6%，特異度60.8%，曲線下面積=0.702(95%CI0.640～0.765,P<0.001)(見圖1)。

表1 兩組患者一般資料分析

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)資料分析

表3 中重CSVD總負(fù)擔(dān)危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

圖1 SII預(yù)測中重CSVD總負(fù)擔(dān)的ROC曲線

3 討 論

越來越多的人認(rèn)為免疫炎癥在促進(jìn)腦小血管病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。Robert[13]等人在CSVD患者中發(fā)現(xiàn)了小動脈壁和血管周圍組織的炎癥細(xì)胞浸潤。Rajani和Williams[14]等人基于大鼠模型的調(diào)查報(bào)告了炎癥和CSVD之間的強(qiáng)大關(guān)聯(lián)。然而，其潛在機(jī)制和致病途徑尚不清楚，可能有以下幾個方面。首先，慢性炎癥引起的內(nèi)皮功能障礙與血腦屏障損傷可能發(fā)揮作用。內(nèi)皮功能障礙和血腦屏障(BBB)滲漏是CSVD的一個重要病理機(jī)制[15]。促炎細(xì)胞因子可通過損害內(nèi)皮細(xì)胞和血腦屏障的功能，并誘導(dǎo)黏附分子和趨化因子的表達(dá)，使白細(xì)胞滲入大腦受損部位[16]，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞脫髓鞘改變。活化的血小板也可通過CD40L誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)趨化因子及黏附分子[17]。其次，可能與動脈粥樣硬化有關(guān)。炎癥細(xì)胞循環(huán)進(jìn)入受損的區(qū)域可以分泌各種破壞性物質(zhì)(如蛋白水解酶、花生四烯酸、活性氧自由基等)，導(dǎo)致血管壁損傷，其強(qiáng)烈的致炎作用，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞及血小板活化，而活化血小板釋放出的有絲分裂物質(zhì)和炎癥介質(zhì)可招募更多血小板及白細(xì)胞至炎癥部位[18]，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖及表型轉(zhuǎn)變，進(jìn)而導(dǎo)致動脈硬化的發(fā)生發(fā)展[19]。再次，可能與免疫炎癥導(dǎo)致的繼發(fā)性腦損傷有關(guān)。當(dāng)腦損傷發(fā)生，腦內(nèi)固有免疫細(xì)胞(如小膠質(zhì)細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞等)參與到腦組織的炎癥反應(yīng)中，同時炎癥損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血腦屏障破壞，外周來源免疫細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等)可通過破壞的血腦屏障對中樞神經(jīng)抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，并促進(jìn)炎性細(xì)胞向病變部位及周圍浸潤，釋放多種炎癥因子、活性氧、化學(xué)誘導(dǎo)物等[20]，加重腦組織損傷。另外，在CSVD緩慢進(jìn)展過程中，神經(jīng)血管單元滲出的血漿蛋白可以誘導(dǎo)慢性炎癥環(huán)境，可以使激活的淋巴細(xì)胞與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原反應(yīng)，造成慢性炎性損傷和神經(jīng)退行性變[21]。

近年來，由中性粒細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞而得出的生物標(biāo)志物因其廉價(jià)、容易獲取，而得到了廣泛的研究。SII是由這3種炎癥參數(shù)組成而被定義的一種新型免疫炎癥標(biāo)志物，淋巴細(xì)胞主要與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有關(guān)，中性粒細(xì)胞則與破壞性炎癥反應(yīng)有關(guān)，而血小板在炎癥、血栓形成和動脈粥樣硬化形成中起著重要的作用[22]。由于中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板這3個炎癥參數(shù)結(jié)合在一個指標(biāo)中，SII可以被認(rèn)為是比NLR、PLR預(yù)測宿主炎癥狀況更敏感的參數(shù)[22]。近年來的許多研究發(fā)現(xiàn)，SII在心腦血管疾病、代謝綜合征中發(fā)揮了重要的預(yù)測價(jià)值[10,23]。目前，SII對CSVD預(yù)測價(jià)值的相關(guān)研究極少，最近，Nam等人[24]評估了健康體檢者中SII和CSVD之間的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)高SII與CSVD相關(guān)。在研究中，Nam等人還發(fā)現(xiàn)SII和CSVD的聯(lián)系在WMH比在LI或CMB更明顯，究其原因，考慮WMH可能更接近炎癥相關(guān)的病理機(jī)制。Jiang等人[25]在研究炎癥標(biāo)志物與社區(qū)人群CSVD的關(guān)系中也發(fā)現(xiàn)較高的SII值與腦白質(zhì)病變及擴(kuò)大的血管周圍間隙的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)SII和CSVD總負(fù)擔(dān)有著密切的聯(lián)系，Spearman相關(guān)性分析顯示SII與CSVD總負(fù)擔(dān)嚴(yán)重程度成正相關(guān)，與無和輕負(fù)擔(dān)組相比，中重負(fù)擔(dān)組的SII值更高，這支持了炎癥在腦小血管病中的作用。另外，在進(jìn)行多因素回歸分析后，我們發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)不是中重總負(fù)擔(dān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而SII是中重總負(fù)擔(dān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線分析提示SII預(yù)測中重CSVD總負(fù)擔(dān)的AUC為0.702，敏感度73.6%，特異度60.8%，說明SII對中重CSVD總負(fù)擔(dān)具有一定的預(yù)測價(jià)值。因此臨床上可以加強(qiáng)檢測此類患者外周血SII水平，指導(dǎo)臨床醫(yī)生判斷病情程度，從而及時干預(yù)。

本研究證實(shí)了SII和腦小血管病影像學(xué)總負(fù)擔(dān)的相關(guān)性，并評估了SII對中重腦小血管病總負(fù)擔(dān)的預(yù)測價(jià)值，為腦小血管病的早期診斷和防治提供了具有一定價(jià)值的參數(shù)。 本研究也存在一定的局限性,首先本研究為單中心、回顧性研究，相對樣本量較少,結(jié)果可能存在偏倚。其次該研究指標(biāo)為入院時的數(shù)據(jù)，缺乏對指標(biāo)動態(tài)變化的研究，因此還需進(jìn)一步研究SII在腦小血管病中的價(jià)值。