■文/姜 燁 徐書旸

朱諾醫(yī)療訴凱特制藥專利侵權案，被美國地方法院一審裁定侵權成立，后被美國聯(lián)邦巡回上訴法院推翻了原審結果，認定侵權不成立，其原因是涉案專利于申請日提交的說明書未能滿足“書面描述”要求。

CAR-T 療法，全稱為嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor, CAR）T 細胞免疫療法。這是一種利用單鏈抗體可變片段(Single-chain Antibody Variable Fragment,ScFV)選擇性地靶向腫瘤抗原從而治愈腫瘤性疾病的新型免疫療法。自2017年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準諾華公司的CAR-T 療法Kymriah?上市，CAR-T 療法已在血液腫瘤治療中取得了顯著療效。世界上首個臨床成功案例艾米莉·懷特海德（Emily Whitehead）至今已無癌生存10年。面對未來巨大的商業(yè)利益，CAR-T 療法專利權已成為各大藥企激烈角逐的主戰(zhàn)場。

典型案例介紹

2020年3月, 朱諾醫(yī)療（Juno Therapeutics）訴凱特制藥（Kite Pharma）專利侵權案，被美國加利福尼亞州地方法院一審裁定侵權成立，凱特制藥須向朱諾醫(yī)療支付共計11 億美元侵權賠償金。凱特制藥不服，提起上訴。2021年8月26日，美國聯(lián)邦巡回上訴法院推翻了原審結果，認定侵權不成立。朱諾醫(yī)療的訴由是凱特制藥的上市產(chǎn)品Yescarta?侵犯了其靶向CD-19 的CAR-T 療法專利（US7446190）。該專利只含有一個獨立權利要求，其由3 個部分組成，包括：（1）一個CD3-ζ 細胞內結構域；（2）一個CD28 共刺激結構域；（3）一個特異性地與特定靶點相互作用的結合域。法院經(jīng)審理認為，因為涉案專利于2003年5月28日申請日提交的說明書未能滿足“書面描述”要求，所以專利無效。

初次接觸美國專利法的人對書面描述要求極易感到困惑，這是因為我國專利法沒有與之對應的條款。最接近的條款可能是我國專利法第33 條關于修改超范圍的規(guī)定，該規(guī)定要求新的權利要求不得包含未得到原始提交的說明書支持的技術要素或者限定特征。然而，美國專利法第112 條對書面描述要求的規(guī)定是，發(fā)明人在說明書中描述的專利信息要能夠充分證明其在申請日時擁有本發(fā)明。具體來說，說明書必須提供足夠的描述發(fā)明的細節(jié)，以使得本領域技術人員可以合理得出結論——發(fā)明人在申請日時已完成并擁有本發(fā)明。只有滿足書面描述要求的專利申請才能獲得授權，這一規(guī)定與專利制度的公開性原則一致，即通過發(fā)明創(chuàng)造的公開來換取合法壟斷權。

實際上，美國專利法的書面描述要求是一個事實問題，要根據(jù)發(fā)明專利的技術特點進行判斷。在大多數(shù)成熟技術領域，技術發(fā)展較平穩(wěn)、可預測性較高，書面描述的要求就相應降低了。但是，在新興技術領域，尤其是前沿的生物醫(yī)藥領域，技術本身的預測性低甚至不可合理預測，技術研發(fā)的試錯成本又較高，這就需要申請人提供更多的證據(jù)來證明其已完成并擁有發(fā)明的事實，而非“基本完成”或“基本擁有”的模糊狀態(tài)，因此書面描述的要求就相應提高了。這也解釋了為什么對于生物醫(yī)藥領域專利侵權的案件，美國法院的判決傾向于提高涉案專利滿足書面描述要求的判定標準。

爭議焦點分析

在本案中，爭議的焦點主要在于涉案專利是否滿足授予專利權的實質要件之一的書面描述要求。法院認為，涉案專利的獨立權利要求“一個特異性地與特定靶點相互作用的結合域”，這是一個上位概念（屬概念）。對涉及一個上位概念的權利要求來說，書面描述要求一般可以通過兩種方式滿足：一是通過舉例若干下位概念來說明；二是通過界定上位概念的具體內涵來說明。至于舉出下位概念的代表性實例的數(shù)目，則取決于下位概念之間是否存在必要共性。對于預測性低的技術領域，少量的下位概念的披露可能難以滿足書面描述要求。

法院認為，本案所涉專利的權利要求范圍非常廣，“一個特異性地與特定靶點相互作用的結合域”覆蓋了大量潛在的能夠識別腫瘤靶點抗原的單鏈抗體ScFV 片段類型。但是，涉案專利在說明書中既沒有提供足夠數(shù)量的代表性實例來說明單鏈抗體，也沒有充分披露相關的單鏈抗體ScFV 片段的結構共性。涉案專利在說明書中僅僅舉出來2 個單鏈抗體ScFV 片段的具體實例，一個與B 細胞淋巴瘤細胞上的特定抗原結合，一個與前列腺腫瘤細胞上的特定抗原結合。在這些實例中，涉案專利的說明書也沒有公開披露單鏈抗體ScFV 片段的氨基酸序列，這與已經(jīng)公開披露的CD28 共刺激結構域的氨基酸序列形成鮮明對比。

申請人為什么沒有在說明書中充分描述“一個特異性地與特定靶點相互作用的結合域”這一發(fā)明要素的細節(jié)？原因可能有很多。一種比較合理的推測是申請人故意將權利要求表述得比較模糊，希望可以覆蓋盡可能多的情況，以起到專利保護的作用。另一種推測是當時CAR-T 療法尚處于技術發(fā)展的初期階段，又是一種高度個性化的治療方法，發(fā)明人在提交專利申請時很可能并不完全清楚哪些單鏈抗體ScFV 片段可以發(fā)揮識別腫瘤靶點抗原的作用。CAR-T 療法可以有效治療血液腫瘤和實體瘤，也是在近幾年的臨床應用中才得到證實的。但是，無論是哪種原因都佐證了申請人沒有滿足書面描述要求這一事實。

啟示與展望

從該案可知，書面描述的本質要求在于考察說明書在申請日時是否向本領域技術人員充分、清楚地傳達了申請人已完成并擁有其所要求保護的發(fā)明這一信息。簡單來說，申請人提交的專利申請文件必須證明發(fā)明在申請日已經(jīng)完成了。這與美國原來的先發(fā)明制度有關，專利申請人必須證明要求保護的東西已經(jīng)發(fā)明創(chuàng)造出來了。美國曾是世界上唯一堅持實行先發(fā)明制度（First to Invent）的國家，自2013年《美國發(fā)明法案》出臺后，才與世界接軌將先發(fā)明制度修改為先申請制度（First to File），但是仍保留了濃重的歷史痕跡，即強調對真正發(fā)明人的權利保護。一個明顯的趨勢是，對權利要求超出發(fā)明范圍的專利申請，近幾年美國法院愈發(fā)傾向于援引“書面描述”和“能夠實現(xiàn)”這兩個要求來審查專利有效性，以保護先發(fā)明人的利益。

這個案例對我們的啟示是，與CAR-T 療法相關的單鏈抗體類專利，或者其他包含抗原結合蛋白或者共刺激結構域的專利，在今后的專利審查和專利訴訟中可能都面臨比較高的書面描述要求的門檻。CAR-T 細胞免疫療法是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的新興技術，全球目前在該領域的專利申請主要集中在美國和中國，我們正處于一個可以實現(xiàn)彎道超車的歷史性機遇期。準備全球專利布局的中國企業(yè)應注意在CAR-T 療法專利申請的說明書中盡可能充分披露付諸實施的證據(jù)，如腫瘤靶點的詳細信息或者構成蛋白質或化合物的序列。同時，鑒于通用型CAR-T 療法和高水平的工業(yè)制備正逐漸成為CAR-T 未來發(fā)展的技術熱點，中國企業(yè)應盡快實現(xiàn)CAR-T 專利布局，從早期的靶點探索向上下游制備技術轉變。