邵長秀,周鵬,李小磊,岳濤,徐婧,莊大勇
1 錦州醫(yī)科大學(xué)研究生院,遼寧錦州121001;2 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院甲狀腺乳腺外科
乳腺癌發(fā)病率位于女性惡性腫瘤首位。內(nèi)乳淋巴結(jié)是乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移的重要途徑之一。利用小顆粒核素示蹤劑進(jìn)行動態(tài)淋巴顯像,可觀察到由注射點(diǎn)向各級內(nèi)乳淋巴結(jié)逐級引流的現(xiàn)象,證實(shí)其是乳腺癌內(nèi)乳區(qū)淋巴引流的“第一站”[1]。內(nèi)乳淋巴結(jié)和腋窩淋巴結(jié)病理狀態(tài)是乳腺癌分期的重要依據(jù)。由于內(nèi)乳淋巴結(jié)解剖位置較深,體積較小,手術(shù)難度較大,目前國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院不常規(guī)進(jìn)行內(nèi)乳淋巴結(jié)清掃,臨床實(shí)踐中往往忽略對內(nèi)乳淋巴結(jié)狀態(tài)的評估,低估內(nèi)乳淋巴結(jié)狀態(tài)對疾病預(yù)后的價(jià)值。內(nèi)乳淋巴結(jié)活檢可進(jìn)一步完善乳腺癌淋巴結(jié)病理分期和TNM 病理分期,從而指導(dǎo)和規(guī)范乳腺癌患者的個(gè)體化治療。現(xiàn)就內(nèi)乳淋巴結(jié)狀態(tài)評估及處理在乳腺癌治療和預(yù)后評估中的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
目前,超聲和CT是最常用來評估內(nèi)乳淋巴結(jié)狀態(tài)的影像學(xué)手段。超聲憑借無創(chuàng)、操作簡便、價(jià)格低廉等優(yōu)勢被廣泛應(yīng)用于臨床工作。JI 等[2]根據(jù)內(nèi)乳淋巴結(jié)狀態(tài)分組,回顧性分析278 例乳腺癌患者的超聲影像特點(diǎn),發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性的內(nèi)乳淋巴結(jié)超聲表現(xiàn)為皮質(zhì)增厚(≥1.9 mm),無結(jié)門,多發(fā)(≥2個(gè))。以長徑10.5 mm、短徑4.5 mm 和皮質(zhì)層厚度1.9 mm 作為鑒別內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和良性淋巴結(jié)的最佳臨界值,其敏感性分別為62.9%、71.4%和91.4%,特異性分別為90.7%、77.8%和86.7%。長徑、短徑結(jié)合內(nèi)乳淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)類型的敏感性和特異性分別為74.1%和83.3%。然而,超聲顯像內(nèi)乳淋巴結(jié)也有不足之處,因受胸骨及肋骨的影響,超聲檢查僅顯示肋間隙的內(nèi)乳淋巴結(jié)狀態(tài),而胸骨及肋骨后的內(nèi)乳淋巴結(jié)無法評估。超聲引導(dǎo)下的內(nèi)乳淋巴結(jié)穿刺已應(yīng)用于臨床[3]。CT 可以較清晰地顯示內(nèi)乳淋巴結(jié)的大小、形態(tài)、位置及與周圍組織的關(guān)系,但是內(nèi)乳淋巴的顯像也易受胸骨、肋骨及胸肌等因素的干擾。MRI 可以進(jìn)一步評價(jià)內(nèi)乳淋巴結(jié)的內(nèi)部情況。LU 等[4]對乳腺癌患者行增強(qiáng)MRI 檢查,根據(jù)淋巴結(jié)強(qiáng)化顯影缺損和淋巴結(jié)擴(kuò)張(直徑>1.5 mm 或超過對側(cè)淋巴管直徑的50%)等形態(tài)改變判定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,其敏感度和特異度分別為86.2%和95.3%。由于MRI 檢查價(jià)格昂貴,且在評估內(nèi)乳淋巴結(jié)狀態(tài)方面不具有特異性,因而MRI 評估內(nèi)乳淋巴結(jié)的價(jià)值仍待研究。另外,顯像最具有價(jià)值的是PET-CT,其獨(dú)有的融合圖像功能,將PET 圖像與CT 圖像融合,可以同時(shí)反映病灶的病理生理變化及形態(tài)結(jié)構(gòu),提高診斷的準(zhǔn)確性。PET-CT可以發(fā)現(xiàn)縱隔、中軸和內(nèi)乳淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移,且在檢測溶骨性骨轉(zhuǎn)移方面可能比核素掃描有更高的準(zhǔn)確性。PAYDARY 等[5]肯定了PET-CT在預(yù)測新輔助化療療效方面的作用,其對預(yù)后危險(xiǎn)分層的診斷價(jià)值更高。PET-CT 對檢測局部復(fù)發(fā)有很高的敏感度和特異度,因此推薦用于腫瘤標(biāo)志物升高的無癥狀患者。隨著對乳腺癌認(rèn)識的深入,PET-CT 的效用可以進(jìn)一步擴(kuò)大,但因價(jià)格昂貴,不宜單純用來評估內(nèi)乳淋巴結(jié)狀態(tài)。
2.1 示蹤劑的選擇 目前,核素聯(lián)合染料雙示蹤的方法是國內(nèi)外指南推薦的首選示蹤法[6-7]。亞甲藍(lán)、專利藍(lán)是目前國內(nèi)外最常用的藍(lán)染料示蹤劑,其價(jià)格低廉、操作簡便且無明顯不良反應(yīng)。利用核素作為示蹤劑檢測內(nèi)乳淋巴結(jié)有較高的檢出率[8]。QIU等[9]將0.4 ~1.5 mL 的99mTc-硫膠體(0.5 ~1.2 mCi)注射在乳腺6:00 和12:00位置,距乳頭2 ~4 cm處的腺體實(shí)質(zhì)內(nèi),通過增加注射部位和注射劑量,增加局部張力,使內(nèi)乳淋巴結(jié)的檢出率提高至70.9%[10-11]。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷提高,不斷有新的示蹤方法問世,如吲哚菁綠、超聲造影、超順磁性氧化鐵等,各種示蹤劑各有利弊,并沒有廣泛應(yīng)用于臨床。關(guān)于示蹤劑的選擇,應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況、醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)及當(dāng)?shù)蒯t(yī)療水平綜合考慮。
2.2 清掃方法 20 世紀(jì)90 年代,有學(xué)者追蹤隨訪了行Halsted 乳房切除術(shù)和擴(kuò)大乳房切除術(shù)加內(nèi)乳淋巴結(jié)清掃術(shù)的乳腺癌患者的生存率,發(fā)現(xiàn)兩組患者的生存曲線無明顯差異,由此認(rèn)為內(nèi)乳淋巴結(jié)清掃手術(shù)創(chuàng)傷大,有損傷內(nèi)乳血管、淋巴管及胸膜的風(fēng)險(xiǎn),并發(fā)癥多且無明顯生存獲益[12]。國內(nèi)賀青卿等[13]分析了113 例接受經(jīng)肋間隙內(nèi)乳淋巴結(jié)活檢的乳腺癌患者的病例資料,認(rèn)為此法具有操作簡便、創(chuàng)傷小、安全性高的特點(diǎn),為準(zhǔn)確評估乳腺內(nèi)乳淋巴結(jié)狀態(tài)提供了可行的方法。OGAWA 等[14]首次報(bào)道腔鏡內(nèi)乳淋巴結(jié)切除術(shù),此法利用胸腔入路,解決了傳統(tǒng)手術(shù)切除內(nèi)乳淋巴結(jié)術(shù)野不清晰、手術(shù)范圍受限制等弊端。QI 等[15]收集了2005 年—2009 年共337例乳腺癌患者的資料,驗(yàn)證了經(jīng)肋間隙內(nèi)乳淋巴結(jié)活檢和內(nèi)鏡淋巴鏈切除是評估內(nèi)乳淋巴結(jié)狀態(tài)的有效方法,有助于更準(zhǔn)確地評估腫瘤分期、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和選擇放化療方案,以提高患者的生存率。隨著達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)在多學(xué)科的應(yīng)用,賀青卿等[16]率先使用達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)進(jìn)行內(nèi)乳淋巴鏈切除術(shù)。達(dá)芬奇機(jī)器人使術(shù)者獲得更加清晰、立體、放大的視野,彌補(bǔ)了傳統(tǒng)手術(shù)的弊端。由于使用達(dá)芬奇機(jī)器人清掃內(nèi)乳淋巴鏈并非常規(guī)手術(shù),仍處于摸索階段,收集手術(shù)例數(shù)較少,因此,并沒有對機(jī)器人清掃內(nèi)乳淋巴鏈術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較腔鏡手術(shù)明顯降低的結(jié)論進(jìn)行統(tǒng)計(jì)驗(yàn)證。而且,由于達(dá)芬奇機(jī)器人設(shè)備費(fèi)用較高,且術(shù)者需經(jīng)過專業(yè)的技術(shù)培訓(xùn)并具備熟練的操作機(jī)器能力,該術(shù)式尚未能廣泛運(yùn)用于臨床實(shí)踐。
3.1 內(nèi)乳淋巴區(qū)放療 關(guān)于內(nèi)乳淋巴區(qū)放療的指征,2021版NCCN指南指出,乳腺癌根治術(shù)后腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)≥4 個(gè)的患者為1 類推薦,即強(qiáng)烈建議行內(nèi)乳淋巴結(jié)放療;1 ~3個(gè)腋窩淋巴結(jié)陽性的患者為2A類推薦,即建議行內(nèi)乳淋巴結(jié)放療。BUDACH 等[17]對三項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析顯示,針對高危乳腺癌患者[腋窩淋巴結(jié)陽性和(或)中央、內(nèi)側(cè)腫瘤]進(jìn)行內(nèi)乳和內(nèi)側(cè)鎖骨上區(qū)放療可以顯著延長患者總生存時(shí)間(HR=0.85,95%CI0.75 ~0.96)、無病生存時(shí)間(HR=0.85,95%CI0.77 ~0.94)和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存時(shí)間(HR=0.82,95%CI0.73 ~0.92)。根據(jù)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況實(shí)行個(gè)體化的治療,將會降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),延長壽命。對于內(nèi)乳區(qū)的靶區(qū)選擇,各指南存在爭議,但是內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多位于第1、2、3 肋間[18],需綜合考慮放療對心肺的毒性作用。過度的放療會抵消綜合治療帶來的最大獲益,放療可導(dǎo)致患者發(fā)生心臟意外的可能性增加,尤其是增加了左側(cè)乳腺癌術(shù)后放療患者的心因死亡率[19]。國外學(xué)者研究指出,把預(yù)測性更高的胸導(dǎo)聯(lián)第五導(dǎo)聯(lián)作為預(yù)測心臟事件發(fā)生的評價(jià)指標(biāo),心臟平均照射劑量每增加1 倍,缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)將增加7%[20]。需要接受乳腺癌術(shù)后放療且HER-2 陽性的患者若應(yīng)用曲妥珠單抗,因藥物本身可增加心臟毒性,放療前對心功能的評估及放療劑量的選擇應(yīng)更加嚴(yán)格,以確保綜合治療的最大獲益[21]。區(qū)域淋巴結(jié)(包括內(nèi)乳淋巴結(jié))照射組較未行區(qū)域淋巴結(jié)照射組發(fā)生Ⅱ級以上急性肺炎的概率增加(分別為1.2%、0.2%,P=0.01)[22]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),接受胸壁放射治療的乳腺癌患者1年后再次行放射治療后定量/再灌注掃描,幾乎所有患者均出現(xiàn)了左肺灌注降低[23]。
傳統(tǒng)的放療體位為仰臥位,有學(xué)者根據(jù)俯臥位心臟因重力原因向胸壁貼近,從而更好地避開心臟選擇放射野,降低心血管疾病發(fā)生率,從而提出了“俯臥位放療”。此法使乳腺腺體較大患者更受益,但是對于左側(cè)乳腺癌放療患者不利,因俯臥位使靶區(qū)心臟照射范圍增大,增加了心臟及心血管損傷的風(fēng)險(xiǎn)[24]。因此綜合考慮,對于乳腺癌患者的放療,應(yīng)該根據(jù)患者自身情況進(jìn)行個(gè)體化治療。有研究表明,質(zhì)子放射治療和深呼吸屏氣技術(shù)可降低放療對心肺的影響[25-26]。深呼吸可增大靶區(qū)與心肺的距離,深呼吸屏氣技術(shù)在左乳腺癌放療中的應(yīng)用有效地降低了放療對心臟和肺的輻射劑量。質(zhì)子放射技術(shù)是根據(jù)質(zhì)子的物理特性,使正常組織能夠受到最小的輻射,這項(xiàng)新技術(shù)能夠在根本上解決放療對心肺損傷的問題,減少放療遠(yuǎn)期并發(fā)癥,有著很好的發(fā)展前景。由于放療對心肺造成損傷,為了最大獲益,關(guān)于內(nèi)乳區(qū)放療的范圍也存在爭議。LI 等[27]發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)移性的內(nèi)乳淋巴結(jié)主要集中在第1、2 肋間,并且在第1 肋骨上緣上方也可以觀察到轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié),因此建議乳房內(nèi)淋巴鏈的上界與鎖骨下靜脈相距5 mm,這樣才能與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的乳腺癌患者鎖骨上臨床靶區(qū)的尾緣相連。目前,多數(shù)乳腺癌根治術(shù)患者需要接受術(shù)后放療,可在患者放療期間預(yù)防性應(yīng)用藥物以對抗放療對心肺造成的影響。
3.2 新輔助化療患者內(nèi)乳淋巴結(jié)狀態(tài)評估 對中晚期乳腺癌患者實(shí)行新輔助化療已廣泛應(yīng)用于臨床。新輔助化療可使部分患者達(dá)到乳腺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的病理完全緩解。內(nèi)乳淋巴結(jié)是乳腺癌引流的重要途徑,新輔助化療可能會影響內(nèi)乳淋巴結(jié)的狀態(tài),也影響新輔助化療后對內(nèi)乳區(qū)的診療計(jì)劃。賀青卿等[28]根據(jù)是否行新輔助化療,回顧性分析了305 例行乳腺癌各式改良根治術(shù)與經(jīng)肋間隙內(nèi)乳淋巴結(jié)切除活檢術(shù)患者的臨床資料,發(fā)現(xiàn)新輔助化療組的內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和TNM 病理分期改變率明顯高于無新輔助化療組,表明新輔助化療不能使所有患者內(nèi)乳淋巴結(jié)達(dá)到完全病理緩解,患者仍可能有轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。新輔助化療后對內(nèi)乳區(qū)的處理也尤為重要。新輔助化療前對內(nèi)乳淋巴結(jié)狀態(tài)進(jìn)行準(zhǔn)確評估,可確定新輔助化療前乳腺癌病理分期,決定是否行內(nèi)乳淋巴結(jié)活檢術(shù)或切除術(shù),指導(dǎo)包括放療在內(nèi)的術(shù)后個(gè)體化治療,避免治療不足或過度治療。如何準(zhǔn)確評估新輔助化療前內(nèi)乳淋巴結(jié)的狀態(tài),是一個(gè)亟待解決的問題。
4.1 內(nèi)乳淋巴結(jié)活檢的適應(yīng)證 目前,各指南并未明確指出內(nèi)乳淋巴結(jié)活檢的適應(yīng)證。乳腺癌擴(kuò)大根治術(shù)相關(guān)研究顯示,28% ~52%的腋窩淋巴結(jié)陽性患者存在內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,5%~17%的腋窩淋巴結(jié)陰性患者存在內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[29-30]。根據(jù)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況推斷內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況并不符合臨床實(shí)踐。數(shù)據(jù)顯示,腋窩淋巴結(jié)陽性患者,內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更大。GONG 等[31]納入18 項(xiàng)研究(2 427例),分析結(jié)果顯示,內(nèi)乳淋巴區(qū)轉(zhuǎn)移率的合并估計(jì)值為15%,腋窩淋巴結(jié)陽性是內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的強(qiáng)預(yù)測指標(biāo)(OR=6.01,95%CI3.49~10.34),并認(rèn)為內(nèi)乳淋巴結(jié)活檢應(yīng)常規(guī)在腋窩淋巴結(jié)陽性患者中實(shí)施。BUDACH 等[17]對三項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析,綜合考慮認(rèn)為,腫塊位于患側(cè)乳腺中央及內(nèi)側(cè)象限的情況也應(yīng)歸入內(nèi)乳淋巴結(jié)活檢適應(yīng)證。有學(xué)者[32]收集了2014 年—2017 年收治的腋窩淋巴結(jié)陽性的126例乳腺癌患者的臨床資料,分析發(fā)現(xiàn),94例(74.6%)成功顯像內(nèi)乳淋巴結(jié)并接受內(nèi)乳淋巴結(jié)活檢,內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為38.3%(36/94),內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與腋窩淋巴結(jié)陽性數(shù)目和腫瘤大小均有關(guān);94 例行內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)活檢的患者均可獲得更準(zhǔn)確的淋巴結(jié)分期,其中36例內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)活檢陽性患者行內(nèi)乳區(qū)放療,58 例內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)活檢陰性患者避免了內(nèi)乳區(qū)放療??傊?,內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)活檢應(yīng)該常規(guī)在臨床腋窩淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者中實(shí)施,并有選擇地在臨床腋窩淋巴結(jié)陰性(內(nèi)乳淋巴結(jié)高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),中央、內(nèi)側(cè)腫瘤)的乳腺癌患者中實(shí)施。
4.2 內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及患者預(yù)后 據(jù)報(bào)道,內(nèi)乳淋巴結(jié)的總轉(zhuǎn)移率為18%~33%,多伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,然而還有2%~11%的僅存在內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而不存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者[33]。有學(xué)者對2 269例行乳腺癌擴(kuò)大根治術(shù)患者的病例資料分析研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能與患者的年齡、原發(fā)腫瘤的大小及位置和腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀態(tài)有關(guān)。當(dāng)腋窩淋巴結(jié)數(shù)目為0、1 ~3、4 ~6、≥7枚時(shí),內(nèi)乳淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率分別為4.4%、18.8%、28.1%和41.5%,認(rèn)為腋窩淋巴結(jié)陽性數(shù)目越多,內(nèi)乳淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率越高[34]。目前,關(guān)于評估內(nèi)乳淋巴結(jié)復(fù)發(fā)頻率的文獻(xiàn)尚不全面。CHEN等[35]等對2003年—2008年行胸部CT檢查的8 867例乳腺癌患者資料進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)乳腺癌內(nèi)乳淋巴結(jié)復(fù)發(fā)者133例,復(fù)發(fā)率為1.5%,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低。術(shù)后乳腺癌復(fù)發(fā)患者的典型胸部CT表現(xiàn)為同側(cè)內(nèi)乳淋巴結(jié)腫脹,局部腫塊和胸骨侵蝕多位于第2、3肋間;分析數(shù)據(jù)得出,腫瘤大小(HR=0.5,95%CI0.4 ~0.8,P=0.002)和ER/PR陽性(HR=0.6,95%CI0.4 ~0.9,P=0.006)是延緩內(nèi)乳淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素。ER/PR 既是內(nèi)乳淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的影響因素,也是內(nèi)乳淋巴結(jié)復(fù)發(fā)后總生存期的影響因素。僅有內(nèi)乳淋巴結(jié)復(fù)發(fā)和(或)局部病變的患者預(yù)后良好。早在20 世紀(jì)70 年代,VERONESI 等[36]認(rèn)為內(nèi)乳淋巴結(jié)和腋窩淋巴結(jié)均無轉(zhuǎn)移時(shí)比單一轉(zhuǎn)移時(shí)預(yù)后好,內(nèi)乳淋巴結(jié)或腋窩淋巴結(jié)單一轉(zhuǎn)移者預(yù)后相似,內(nèi)乳淋巴結(jié)和腋窩淋巴結(jié)同時(shí)有轉(zhuǎn)移時(shí)預(yù)后最差,且無論腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)如何,內(nèi)乳淋巴結(jié)的狀態(tài)對患者預(yù)后都有重要意義。內(nèi)乳淋巴結(jié)的狀態(tài)決定內(nèi)乳淋巴結(jié)是否需要處理,有助于指導(dǎo)乳腺癌的手術(shù)范圍。應(yīng)對高度懷疑內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者行內(nèi)乳淋巴結(jié)清掃,可避免治療不足或過度治療。
綜上所述,內(nèi)乳淋巴結(jié)是乳腺癌轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要途徑,內(nèi)乳淋巴結(jié)的狀態(tài)對患者預(yù)后有重要意義。在進(jìn)行充分影像學(xué)評估后,內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)活檢應(yīng)常規(guī)在腋窩淋巴結(jié)陽性和腋窩淋巴結(jié)陰性并伴有內(nèi)乳淋巴結(jié)高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的乳腺癌患者中實(shí)施,以評估內(nèi)乳淋巴結(jié)的狀態(tài),明確乳腺癌的病理分期,避免治療不足或過度治療的問題,指導(dǎo)更精確的治療。