周倩鈺，王菁 ，王波

1 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科，武漢 430030；2 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院體檢中心

急性胰腺炎（AP）是由多種病因激活胰酶作用在胰腺組織后產(chǎn)生的局部炎癥反應(yīng)，可伴或不伴有其他器官功能改變［1］。膽道疾病和酗酒是AP 最常見的致病病因，其他病因包括創(chuàng)傷、手術(shù)、妊娠、感染、藥物、遺傳代謝性疾病及自身免疫性疾病等。臨床中有15%～20%的AP患者病因不明，稱為特發(fā)性胰腺炎。隨著檢測(cè)技術(shù)的不斷進(jìn)步，既往部分特發(fā)性胰腺炎現(xiàn)在已經(jīng)能夠明確病因。本文就近年來文獻(xiàn)報(bào)道的少見病因所致AP的臨床特點(diǎn)進(jìn)行綜述，以期為臨床擬診特發(fā)性AP患者尋找病因開拓思路，為制定相應(yīng)的治療方案提供理論依據(jù)。

1 病毒、寄生蟲感染所致AP

IMAM等［2］對(duì)截至2019年9月PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的所有感染相關(guān)AP 的病例報(bào)道進(jìn)行了系統(tǒng)性回顧，發(fā)現(xiàn)在納入研究的320例患者中，病毒（65.3%）和寄生蟲（19.1%）感染是最主要的二大致病病因。其發(fā)病機(jī)制可能包括：①局部免疫炎癥反應(yīng)損傷胰腺腺泡細(xì)胞，主要依據(jù)為尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)受影響的腺泡細(xì)胞胞漿中存在乙型肝炎病毒抗原，而且其數(shù)量與疾病的嚴(yán)重程度之間存在著相關(guān)性；②病毒對(duì)腺泡細(xì)胞的破壞導(dǎo)致胰酶泄漏，并進(jìn)一步引起細(xì)胞死亡，其機(jī)制類似于急性病毒性肝炎時(shí)肝細(xì)胞的死亡過程；③Vater壺腹水腫阻礙了胰液的流出［3］。

1.1 病毒感染 乙型肝炎病毒是病毒感染所致AP最為常見的病因，其他如腮腺炎病毒、柯薩奇病毒、巨細(xì)胞病毒、水痘帶狀皰疹病毒、Epstein-Barr 病毒（EBV）等也可見文獻(xiàn)報(bào)道［4］。盡管有散發(fā)病例報(bào)道風(fēng)疹和麻疹病毒感染患者合并AP的臨床表現(xiàn)，但目前尚無明確依據(jù)證實(shí)兩者能夠直接引起AP。一般而言，因病毒感染而誘發(fā)AP的患者往往因?yàn)楦鞣N原因合并基礎(chǔ)免疫功能紊亂，比如在器官移植術(shù)后或患有肝功能衰竭等。大多數(shù)患者在給予積極抗病毒治療后，隨著原發(fā)病好轉(zhuǎn)或身體機(jī)能恢復(fù)穩(wěn)定，AP病情會(huì)有明顯的緩解。但也有例外情況發(fā)生，SINGH 等［5］報(bào)道過 1例健康的年輕人因?yàn)?EBV 感染導(dǎo)致重癥AP合并致命性溶血性貧血的病例。

除了上文提到的病毒外，近年來當(dāng)一些病毒性感染疫情爆發(fā)時(shí)，往往有患者發(fā)生AP 的報(bào)道。SáNCHEZ 等［6］報(bào) 道 過 1例 12歲 上 呼 吸 道 感 染（H1N1 感染）患兒發(fā)生 AP，VERNET 等［7］回顧性研究發(fā)現(xiàn)胰腺損傷可能是埃博拉病毒感染嚴(yán)重程度的評(píng)判指標(biāo)之一。此外，有熱帶或亞熱帶旅居史的登革病毒感染患者也有可能發(fā)生AP［8］。近兩年也時(shí)有關(guān)于，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染引發(fā)AP的相關(guān)報(bào)道，VATANSEV 等［9］統(tǒng)計(jì)了 150例確診SARS-CoV-2感染的住院患者，其中有29例（19%）發(fā)生AP，10例為中度AP。

1.2 寄生蟲感染 寄生蟲感染是引起AP的少見病因之一。手術(shù)、內(nèi)窺鏡檢查以及尸檢結(jié)果顯示，寄生蟲感染所致AP 的主要發(fā)病機(jī)制可能與成蟲阻塞胰管或膽總管有關(guān)；另外，某些寄生蟲感染可以導(dǎo)致局部膿腫形成并侵及胰腺組織；在一些特殊病例如包蟲病中，胰腺內(nèi)棘球蚴的形成壓迫胰管，或者肝臟內(nèi)的棘球蚴侵蝕膽道樹均有可能引起AP［3］。

蛔蟲病是最常見引發(fā)AP的寄生蟲感染病因，其他消化系統(tǒng)寄生蟲如絳蟲、華支睪吸蟲、肝片吸蟲、鉤蟲、包蟲以及瘧原蟲也曾有過病例報(bào)道。JAVID等［10］的前瞻性研究納入了156例12歲以下確診AP患者，有93例（60%）由蛔蟲感染引起，其中重癥AP患兒有43例（28%）。經(jīng)過驅(qū)蟲藥物保守治療后有79%的患兒能夠緩解，但仍有26 名患兒需要通過經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)清除膽胰管內(nèi)的寄生蟲。另有3名患兒死亡、16名患兒發(fā)生復(fù)發(fā)性胰腺炎，其主要原因與體內(nèi)仍有未完全清除的寄生蟲感染有關(guān)。綜合文獻(xiàn)資料可以發(fā)現(xiàn)，寄生蟲感染引發(fā)AP多發(fā)生于兒童，如果AP患兒超聲影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有異常的膽胰管擴(kuò)張，需要警惕寄生蟲感染的可能并對(duì)患兒及時(shí)進(jìn)行特異性驅(qū)蟲治療。

總體而言，感染所致的AP 患者病情以輕、中度居多。IMAM 等［2］分析了 299例感染所致 AP 患者病情的嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)病毒感染組中49.7%的患者、非病毒感染組中65.8%的患者為輕度AP；重癥AP患者在病毒感染組中占36.8%，非病毒感染組中占21.6%；病死率方面，病毒感染組為21.8%，多見于并發(fā)急性肝衰竭的患者，而非病毒感染組僅為7%。

2 藥物所致AP（DIP）

DIP 較為少見，占所有AP 致病病因的0.1%～2.0%。WEISSMAN 等［11］將導(dǎo)致AP 的藥物根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)量及再次使用時(shí)是否出現(xiàn)相同癥狀分為3類；WOLFE 等［12］對(duì) 213 種藥物引起 AP 的個(gè)案報(bào)道進(jìn)行系統(tǒng)性回顧，將引發(fā)AP 的藥物細(xì)分為6 類。上述研究中總結(jié)出的引起DIP 的藥物包括他汀類降脂藥、5-氨基水楊酸類、抗生素類、激素類、免疫制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、降糖藥物、利尿劑、抗抑郁和癲癇類藥物等。在臨床新藥不斷研發(fā)的背景下，與DIP 相關(guān)的藥物列表越來越多樣化。這種多樣化不僅僅體現(xiàn)在藥物種類的增加，同時(shí)還伴有新舊藥物的更替。例如既往用來治療消化性潰瘍的雷尼替丁目前已經(jīng)較少用于臨床，但新研發(fā)的腫瘤生物制劑如納武利尤單抗、曲妥珠單抗、本妥昔單抗、侖伐替尼等，降糖藥物如胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑（利拉魯肽、阿必魯泰），廣譜抗生素（替加環(huán)素、厄他培南）以及免疫制劑如白介素2等，均已有文獻(xiàn)報(bào)道其存在誘發(fā)DIP 的可能。此外，部分DIP 相關(guān)藥物在獲得新的治療適應(yīng)證后，其導(dǎo)致AP的不良反應(yīng)重新得到重視，比如用于治療幽門螺旋桿菌的四環(huán)素和大環(huán)內(nèi)酯類藥物。理論上，確診DIP 需要滿足在藥物治療期間或可預(yù)見的藥物治療后引起AP，停藥后AP癥狀緩解，再次給藥后AP復(fù)發(fā)，同時(shí)排除其他常見可能的病因。但臨床上DIP 是一種容易被誤診的疾病，因其發(fā)病率較低，且明確某種藥物與AP之間的因果聯(lián)系存在一定的困難。因此，對(duì)于擬診特發(fā)性AP 的患者，應(yīng)該仔細(xì)詢問其是否服用與DIP 有關(guān)的藥物。除了前述藥物以外，對(duì)于非處方藥和草藥制劑也應(yīng)保持足夠警惕。當(dāng)診斷有困難時(shí)，可以借助Naranjo評(píng)分系統(tǒng)幫助明確可疑藥物和癥狀之間是否存在相關(guān)性。該量表共有10個(gè)問題，評(píng)分大于9分可判定為有明確DIP。

目前，文獻(xiàn)中報(bào)道的DIP 患者臨床癥狀一般較輕，停藥后給予對(duì)癥治療大多能夠康復(fù)，很少伴發(fā)后遺癥。然而由于沒有標(biāo)準(zhǔn)化方法對(duì)DIP 患者進(jìn)行分層，有限的病例報(bào)告無法提供足夠的預(yù)防數(shù)據(jù)支撐，不知道先前藥物不良反應(yīng)的患者可能繼續(xù)服用該藥物導(dǎo)致再次住院，以上因素造成DIP 患者往往難以確診，客觀上增加了住院時(shí)間和費(fèi)用，所以對(duì)于DIP應(yīng)該予以足夠的重視。有鑒于此，建議臨床中應(yīng)強(qiáng)化藥物不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)，鼓勵(lì)所有可疑的藥物不良反應(yīng)都能及時(shí)報(bào)告；其次，臨床醫(yī)生主觀上應(yīng)將可疑的藥物與罕見的不良事件聯(lián)系起來；第三，對(duì)于疑似DIP 的患者，建議使用連續(xù)影像和酶學(xué)監(jiān)測(cè)方案幫助檢查；最后，建立DIP 數(shù)據(jù)庫(kù)，為將來提供一級(jí)或二級(jí)預(yù)防提供理論證據(jù)。

3 壺腹部周圍結(jié)構(gòu)異常所致AP

壺腹部周圍巨大憩室是較為常見的消化道病變，患者容易合并膽管結(jié)石或者十二指腸乳頭炎，偶有巨大憩室內(nèi)形成的食糜團(tuán)塊移位并堵塞十二指腸降部誘發(fā)AP 的報(bào)道［13］。由于這類患者往往有腸梗阻的癥狀，故容易造成臨床漏診。筆者曾經(jīng)遇到1例以上腹痛為主訴的患者，腹部CT 檢查有提示AP的影像學(xué)表現(xiàn)，在排除其他常見病因后，該患者在胃鏡檢查過程中發(fā)現(xiàn)極罕見的十二指腸憩室外翻，后經(jīng)內(nèi)鏡復(fù)位后癥狀較前緩解。推測(cè)其發(fā)病機(jī)制可能與與乳頭附近的憩室外翻，牽拉導(dǎo)致乳頭水腫有關(guān)。

腔內(nèi)十二指腸憩室（IDD）是一種罕見的先天性十二指腸異常，與胚胎發(fā)育時(shí)期十二指腸再管化不完全有關(guān)。IDD 通常發(fā)生在十二指腸降部或水平部，往往同時(shí)合并膽總管和環(huán)狀胰腺等解剖異常。IDD 常見于30～50歲人群，有腹痛、梗阻或消化道出血癥狀。目前已有的50例壺腹部周圍結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致AP 的文獻(xiàn)中，有10例為IDD 所致的AP。其發(fā)病機(jī)制推測(cè)與憩室本身引起十二指腸梗阻，導(dǎo)致十二指腸內(nèi)容物反流入胰管有關(guān)。典型的內(nèi)窺鏡表現(xiàn)為十二指腸降部Vater乳頭水平以下出現(xiàn)一個(gè)雙腔，憩室可能塌陷呈長(zhǎng)袋狀從而被誤認(rèn)為十二指腸腔，有時(shí)候外翻的憩室可表現(xiàn)為十二指腸腫瘤或息肉。IDD 需與壺腹周圍囊性腫塊或十二指腸重復(fù)囊腫相鑒別，其特征性影像學(xué)表現(xiàn)為壺腹周圍腫塊，具有氣液面的囊狀結(jié)構(gòu)與十二指腸腔相通。但由于病變坍縮或擴(kuò)張改變其外觀，不同影像學(xué)方法可能會(huì)顯示出相互矛盾的結(jié)果。治療上，IDD 患者推薦采用內(nèi)鏡下憩室切開術(shù)或者外科憩室切除術(shù)［14］。

腸重復(fù)畸形是較少見的先天性畸形，可發(fā)生在消化道的任何部位。十二指腸重復(fù)畸形囊腫（DDC）是一種罕見的先天性異常，約有60%的病例確診于嬰兒期和兒童期。DDC 好發(fā)于腸系膜側(cè)十二指腸第二段或第三段，表現(xiàn)為囊性或非交通性病變，主要的臨床癥狀包括腹痛、惡心、嘔吐，最常見的并發(fā)癥是AP［15］。DDC往往在內(nèi)鏡檢查中偶然被發(fā)現(xiàn)，需要與十二指腸憩室和胰腺假性囊腫相鑒別［16］。近年來超聲內(nèi)鏡成為診斷DDC 的首選檢查，重復(fù)囊腫的鏡下表現(xiàn)為無回聲、邊界清楚、來自黏膜下層或外部的均勻病變，同時(shí)超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺有助于鑒別外觀不典型的DDC 和胰腺囊性占位性病變［17］。治療方面，DCC 患者可考慮行內(nèi)鏡下囊腫造袋術(shù)或部分切除的外科手術(shù)。

胃十二指腸腸套疊又稱ball-valve 綜合征，常由帶蒂的胃竇壁隆起病變脫垂到十二指腸引起。十二指腸壁被套疊的內(nèi)容物向下牽引可能導(dǎo)致Vater 壺腹受壓并引起AP，病變被回納到胃之后，患者的癥狀可出現(xiàn)明顯的緩解。治療上，患者需擇期行內(nèi)鏡下病變的切除術(shù)以切除隆起病變。

4 其他少見病因所致AP

約1%的消化道異物可能穿透胃腸道到達(dá)腹腔內(nèi)，胰腺屬于腹膜后位器官，故胰腺異物可能引起AP，但較為罕見。胰腺異物患者由于腹痛癥狀不典型往往容易誤診，常見胰腺異物為手術(shù)后留置體內(nèi)的支架或PEG 管的移位，偶有報(bào)道由魚骨或縫針穿透十二指腸壁引起。MIMA 等［18］報(bào)道 1例魚骨穿透胃壁損傷胰腺的病例；ISMAIL 等［19］報(bào)道 1例十二指腸憩室合并硬幣殘留引發(fā)AP的病例；DAL等［20］報(bào)道1例23歲女性患者因間歇性腹痛伴胸骨后燒灼感七年就診，經(jīng)CT 檢查發(fā)現(xiàn)縫針從胃小彎后部插入胰腺。一般而言，胰腺異物經(jīng)腹部影像學(xué)檢查不難發(fā)現(xiàn)，一旦異物取出，患者癥狀可以得到明顯緩解。

大麻是全球最常見的非法藥物之一，已有文獻(xiàn)報(bào)道其與AP之間存在關(guān)聯(lián)，甚至可能存在劑量依賴現(xiàn)象。有研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺中大麻素受體CB1 表達(dá)呈陽性［21］，但大麻誘導(dǎo)胰腺炎的確切病理生理學(xué)目前還不清楚。另外，可卡因誘發(fā)的胰腺炎也時(shí)有報(bào)道，其機(jī)制可能與內(nèi)臟血管收縮導(dǎo)致胰腺灌注減少，血栓性微血管病變導(dǎo)致的導(dǎo)管阻塞，以及Oddi 括約肌功能障礙有關(guān)［22］。停用并給予積極對(duì)癥支持治療后，這類患者的AP 癥狀往往能夠迅速緩解并康復(fù)出院。

綜上所述，當(dāng)臨床擬診特發(fā)性胰腺炎時(shí)，應(yīng)反復(fù)并詳細(xì)詢問患者病史以獲得診斷線索，尤其要注意患者近期旅居史及長(zhǎng)期口服藥物史。除完善常規(guī)的臨床生化及影像學(xué)檢查外，必要時(shí)在病情允許的情況下進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查以獲得更多診斷線索，盡可能迅速明確病因并予以對(duì)癥治療，避免漏診和誤診，盡最大努力減輕患者痛苦。