楊向紅

0 引 言

嚴重創(chuàng)傷是全球關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問題，約占全球死亡的9%，每年超過500萬人死于各種創(chuàng)傷，更已成為青壯年的頭號殺手[1]。創(chuàng)傷性急性腎損傷(trauma induced acute kidney injury, TIAKI)指創(chuàng)傷后引起的腎功能在短時間內(nèi)急劇下降而出現(xiàn)的一組臨床綜合征，其發(fā)生率高，并與創(chuàng)傷患者的不良預后息息相關(guān)，是創(chuàng)傷患者死亡的第三大原因[2]。隨著創(chuàng)傷急救技術(shù)的進步，創(chuàng)傷患者的即時生存率不斷提高，因創(chuàng)傷導致的包括急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)在內(nèi)的器官功能的維護逐漸成為創(chuàng)傷治療的挑戰(zhàn)。TIAKI規(guī)范化的診療有助于改善預后，故臨床實踐中應提高對TIAKI的認識，重視TIAKI的規(guī)范化診療。

1 TIAKI的流行病學

據(jù)統(tǒng)計，75%～95%的TIAKI發(fā)生在創(chuàng)傷發(fā)生5 d內(nèi)，其中收住ICU的患者和所有創(chuàng)傷患者從創(chuàng)傷到AKI診斷的中位數(shù)時間分別為3 d和2 d[3-4]。不同研究報道的TIAKI的發(fā)生率差異很大，原因在于不同研究的創(chuàng)傷人群不同，診斷標準不一及診斷AKI的時間差異。一項針對收住ICU的嚴重創(chuàng)傷患者的薈萃分析顯示TIAKI發(fā)生率為24%，其中13%為輕度AKI, 5%為中度AKI, 4%為重度AKI，約10%的AKI患者使用腎替代治療，相當于總創(chuàng)傷人數(shù)的2%，AKI患者的絕對死亡率為27%，AKI患者的死亡風險是非AKI患者的 3.4倍，并延長收住ICU時間6 d[3]。一項針對創(chuàng)傷人群的多中心研究納入了3111例創(chuàng)傷患者，采用RIFLE標準計算出AKI發(fā)生率13%，其中7%為AKI風險期，3.7% 為損傷期，12.3% 為衰竭期，行腎替代治療患者占1.6%；而一旦患者合并失血性休克，AKI發(fā)生率上升至42.5%。同樣，AKI的發(fā)生是其死亡的獨立危險因素(OR=2.321)[4]。包含988 988例患者的美國創(chuàng)傷數(shù)據(jù)庫資料顯示，0.68%患者診斷為AKI3級[5]。國內(nèi)一項包含4221例創(chuàng)傷患者的回顧性研究顯示，按改善全球腎病預后組織(The Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDGIO)AKI診斷標準：AKI發(fā)生率為11.6%，57.1%為AKI I級，19.8%為2級，23.1%為3級,院內(nèi)病死率高達46.0%，病死率與AKI的嚴重程度顯著相關(guān),AKI I級、2級、3級患者院內(nèi)病死率分別為30.1%、54.6%和77.9%[6]。美國一項納入982例既往無腎病史的嚴重鈍性傷患者的多中心研究顯示，采用RIFLE標準計算AKI發(fā)生率為26%，AKI風險期、損傷期及衰竭期患者院內(nèi)病死率分別為19%、32%和51%[7]?？梢奣IAKI具有發(fā)病率高，預后不良的特點，故我們在臨床實踐中應多加關(guān)注。

2 TIAKI的病理生理機制

TIAKI是一種由多種原因引起、異質(zhì)性很大的臨床綜合征，其病理生理機制相對錯綜復雜[8]。傳統(tǒng)觀點認為TIAKI發(fā)生最主要機制為創(chuàng)傷后出現(xiàn)失血性休克導致的全身及腎局部的血流動力學變化，主要表現(xiàn)為腎低灌注的缺血缺氧性腎損傷及復蘇后引起的缺血再灌注導致的腎氧化應激損傷[9]。其次是創(chuàng)傷常累及到肌肉豐富的部位易引起橫紋肌溶解，釋放的肌紅蛋白既對近端腎小管細胞具有直接毒性，又通過生成管型阻塞遠端腎小管，同時也因壞死物質(zhì)刺激腎血管痙攣而加重腎缺血[10]。腎被堅固的纖維和厚的腎周脂肪囊包圍，且為腹膜后器官，因此直接腎損傷并非TIAKI的主要原因；但研究顯示嚴重的腎臟直接損傷也可使 AKI 風險增加4～8倍。超過25%腎血流中斷還是導致慢性腎病發(fā)生的獨立危險因素[11]。創(chuàng)傷過程中合并膿毒癥及創(chuàng)傷救治的一些措施也是引起TIAKI不可忽視的原因。如休克時大量液體復蘇引起液體過負荷或出現(xiàn)腹腔間隙綜合征亦會通過加重腎間質(zhì)水腫，導致腎小球囊內(nèi)壓增高，腎小球有效濾過率下降；失血性休克需大量輸血時也會出現(xiàn)含血紅素蛋白介導的直接近端小管細胞毒性。休克復蘇時羥乙基淀粉的使用與晶體液復蘇相比，腎損傷發(fā)生風險明顯增加[12]。

近年來隨著對TIAKI病理生理機制研究的深入，逐漸發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后全身和腎局部的免疫反應在TIAKI的發(fā)生發(fā)展過程中起了舉足輕重的作用[13-14]。創(chuàng)傷發(fā)生后數(shù)分鐘內(nèi)即可觸發(fā)全身先天免疫反應，釋放各種損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular patterns，DAMPs)和病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)，被免疫細胞表面的模式識別受體(pattern recognition receptor，PRR)識別，啟動全身炎癥反應，凝血級聯(lián)反應，這又加重免疫屏障紊亂，導致更多的DAMPs和PAMPs釋放，從而產(chǎn)生先天免疫反應的惡性循環(huán)，最終導致多器官功能障礙。腎小球的先天免疫反應也同樣被激活，主要表現(xiàn)為高遷移率族蛋白-1和組蛋白等DAMPs的釋放，血管內(nèi)皮損傷引起糖萼結(jié)構(gòu)的脫落，內(nèi)皮下組織因子的暴露，血小板活化，凝血級聯(lián)反應被激活，導致腎周圍血管系統(tǒng)的血栓形成，進一步造成腎血流減少。腎小管周圍氧張力低，使其比腎小球更容易受到創(chuàng)傷引起的缺血缺氧性損傷，表現(xiàn)為腎小管上皮細胞腫脹、絨毛退化、極化喪失、空泡化、腎小管擴張、局灶性細胞凋亡和壞死周圍血管系統(tǒng)的血栓形成；同時腎小管上皮細胞本身也會通過產(chǎn)生DAMPs、PAMPs和釋放各種細胞因子促進炎癥反應，樹突狀細胞感知DAMPs和PAMPs，通過腎淋巴管遷移以激活適應性免疫系統(tǒng)，進一步加重腎損傷。

更值得關(guān)注的是，TIAKI發(fā)生時腎幾乎與其他所有遠隔器官之間均存在交互作用[13]。一方面遠隔器官功能障礙會影響腎的大循環(huán)和微循環(huán)的灌注導致腎損傷的發(fā)生；另一方面TIAKI時又可以通過水-電解質(zhì)失衡導致各器官水腫，器官-血屏障功能破壞等引起氧輸送障礙，同時TIAKI的免疫炎癥反應促進炎癥介質(zhì)的釋放和浸潤到遠隔器官，加重遠隔器官的損傷，并引起多器官功能障礙的發(fā)生、發(fā)展。如創(chuàng)傷性顱腦損傷時，通過交感神經(jīng)刺激、下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活和神經(jīng)炎癥引起腎損傷；TIAKI時又通過水通道調(diào)節(jié)異常、血腦屏障破壞、腎腦反射等導致腦功能障礙[15]。一項對創(chuàng)傷患者的研究表明，需要機械通氣的急性肺損傷是AKI的危險因素[16]。機械通氣本身也與早期AKI的進展獨立相關(guān)。TIAKI導致肺離子通道和轉(zhuǎn)運蛋白的下調(diào)，增加肺泡液滲漏，出現(xiàn)肺水腫。腸道損傷通過腸屏障破壞，促進菌群移位而引起腎損傷；腎損傷又通過炎癥反應、腸道水腫、腸上皮細胞和內(nèi)皮細胞的凋亡壞死、腸道屏障進一步破壞而引起腸功能障礙[17]。

3 TIAKI的規(guī)范化診療

規(guī)范化的AKI診療有助于改善AKI患者預后。盡管TIAKI異質(zhì)性大，但TIAKI的臨床實踐過程中我們還是應該遵循AKI規(guī)范化診療的5R原則，即風險篩查(Risk)、早期識別(Recognition)、及時處理(Response)、腎替代治療(Renal replacement therapy，RRT)及腎臟康復(Renal rehabilitation)。

3.1風險評估TIAKI風險包含非特異性的AKI風險，如患者年齡、男性、非裔美國人血統(tǒng)、肥胖、慢性腎病、糖尿病、慢性高血壓等，以及創(chuàng)傷相關(guān)的特異性AKI風險，如創(chuàng)傷嚴重程度、創(chuàng)傷性質(zhì)、創(chuàng)傷部位、是否發(fā)生橫紋肌溶解癥、是否休克、輸注紅細胞的量等[3]。針對ICU嚴重創(chuàng)傷患者AKI發(fā)生風險的Meta分析顯示腹部創(chuàng)傷和膿毒癥使發(fā)生AKI的OR值增加至3以上；糖尿病、高APACHE II評分、低GCS評分、休克、高創(chuàng)傷嚴重度評分以及高齡患者發(fā)生AKI的OR值大于2；慢性高血壓和非洲裔美國人也與風險增加有關(guān)[3]。但與其他AKI不同，靜脈注射造影劑的患者較少發(fā)生AKI，分析其原因可能與創(chuàng)傷患者通常更年輕、很少合并腎基礎疾病有關(guān)[3]。故建議針對創(chuàng)傷患者并不限制采用增強造影等檢查來明確診斷。Haines等[18]基于入ICU時的資料對830名創(chuàng)傷患者利用回歸分析構(gòu)建了AKI預測模型，并用564位進行了模型驗證顯示第1個血清肌酐、血磷、24 h內(nèi)輸血量、年齡是主要風險因素。臨床實踐中應第一時間進行上述TIAKI風險篩查。

3.2早期識別早期識別、早期干預是TIAKI管理的關(guān)鍵。既往研究構(gòu)建了中重度顱腦損傷預測繼發(fā)性AKI發(fā)生風險的列線圖模型[19]。年齡≤30歲為0分，每增加5歲列線圖評分增加14分，基礎Scr水平每增加10 μmol/L列線圖評分增加2.7分，APACHEIⅡ評分每增加5分列線圖評分增加7.5分，甘露醇使用量每增加0.2 g/kg列線圖評分增加4分，急性呼吸衰竭19分，各項預測指標積分之和對應的預測概率值即為預測的發(fā)生風險值。采用ROC曲線評估列線圖模型區(qū)分度，得到曲線下面積為0.799。國外研究發(fā)現(xiàn)，利用人工智能機器學習法構(gòu)建的包含生物標志物中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白和N末端B型利鈉肽的TIAKI預測模型較基于肌酐、尿量的KDIGO的AKI診斷標準提早61.8 h[20]。針對任何創(chuàng)傷患者均建議使用KDGIO診斷標準，至少每6小時監(jiān)測尿量、每天監(jiān)測肌酐以早期臨床診斷。有條件，可以借助早期電子預警系統(tǒng)、預測模型來早期識別TIAKI。

3.3早期處理創(chuàng)傷管理首先穩(wěn)定重要的生理功能，應積極糾正可逆性病因，優(yōu)化容量、優(yōu)化血流動力學。出現(xiàn)失血性休克的嚴重創(chuàng)傷患者應該采用損傷限制性液體復蘇。Meta分析顯示損傷限制性液體復蘇較正常液體復蘇組相比病死率降低、多器官功能障礙發(fā)生率降低，但AKI發(fā)生率無顯著性差異[21]。文獻報道48 h內(nèi)液體正平衡>2 L使得AKI發(fā)生風險增加1.98倍；且每增加1L液體正平衡，AKI風險增加1.22倍[22]。臨床實踐時，盡可能根據(jù)血流動力學監(jiān)測優(yōu)化容量，避免液體正平衡，并選擇合適的復蘇液體，以平衡鹽為主，避免羥乙基淀粉以減輕腎損傷和凝血障礙的風險。當存在橫紋肌溶解時，應積極堿化尿液，盡可能保證尿量>2 mL/(kg·h)。當肌酸激酶水平>5000 U/L時可盡早行腎替代治療。需強調(diào)的是，用于穩(wěn)定患者的治療干預措施，如機械通氣、大量輸血或使用某些有一定腎毒性藥物等，會不同程度加重腎損傷[13]。因此應關(guān)注并動態(tài)監(jiān)測盡可能避免造成醫(yī)源性AKI加重。

3.4腎替代治療目前針對TIAKI患者進行RRT治療時機、方式等尚未明確的標準。有學者建議參照急性透析質(zhì)量倡議組織(Acute Dialysis Quality Initiative)的推薦意見：根據(jù)腎的需求和能力，針對每位患者進行個體化的RRT治療[23]。當TIAKI患者出現(xiàn)難以糾正的水、電解質(zhì)酸堿平衡紊亂和明顯的容量過負荷時，是行腎替代治療的緊急指征。為減少大量輸紅細胞帶來的AKI，可考慮盡早，甚至在術(shù)中就可以實施RRT治療。針對血流動力學不穩(wěn)的患者，連續(xù)性腎替代治療首選。由于創(chuàng)傷患者本身存在出血風險，無禁忌首選使用枸櫞酸局部抗凝。當水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂得以糾正；尿量>1000～1500 mL/d，可考慮停止行腎替代治療。

3.5腎臟恢復TIAKI不僅影響患者的短期生存率，也會引起慢性腎病的發(fā)生；但具體的發(fā)生率目前缺乏數(shù)據(jù)，建議對TIAKI患者出院后應定期3～6個月復查腎功能，必要時腎內(nèi)科門診隨訪以幫助判斷其遠期腎臟康復情況。

4 展 望

TIAKI對嚴重創(chuàng)傷患者而言是常見的綜合征，更與其不良預后息息相關(guān)。臨床上需提高對TIAKI的認識，挖掘其潛在且特有的損傷標記物，借助人工智能來構(gòu)建預測模型等來幫助早期識別、早期診斷，積極糾正休克、聚焦解決創(chuàng)傷誘導的DAMPs和PAMPs生成、腎代謝和氧自由基應激損傷、微循環(huán)及線粒體功能障礙等新的治療靶點[13]。更深入地了解創(chuàng)傷時腎與遠隔器官的交互作用以尋求新的治療策略，從而改善患者的預后將是進一步研究的方向。