王偉伊，馬慧珍，李曼

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，南京210008

2型糖尿病(T2DM)是以高血糖、胰島素抵抗及相對胰島素缺乏為特征性表現(xiàn)的慢性代謝疾病。肌少癥是一類隨年齡增長及活動減少而出現(xiàn)的肌肉減少癥候群，以骨骼肌數(shù)量、質(zhì)量及力量的減少為其特征表現(xiàn)。50歲以上人群肌肉質(zhì)量每年衰減1%～2%，肌力則以1.5%的速率減退，60歲后肌力減退速率增至3%[1]。而肌少癥患者肌肉減少及肌力減退速度則更為顯著，大大增加了老年人跌倒、臥床及死亡的風(fēng)險，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，加大了社會及醫(yī)療負(fù)擔(dān)。T2DM與肌少癥在個體上常合并存在，研究顯示，T2DM患者中符合肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)者占28%，58%伴有不同程度的肌少癥表現(xiàn)[2]?，F(xiàn)將近年來T2DM合并肌少癥的發(fā)生機(jī)制及治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 T2DM合并肌少癥的發(fā)病機(jī)制

1.1 骨骼肌的代謝平衡異常 T2DM合并肌少癥建立在肌少癥的基礎(chǔ)機(jī)制之上，而肌少癥的發(fā)病機(jī)制為骨骼肌的代謝平衡異常，表現(xiàn)為骨骼肌合成代謝弱于分解代謝。哺乳動物的肌纖維分為Ⅰ型、Ⅱa型、Ⅱb型、Ⅱx/d型四類，Ⅰ型為慢收縮纖維，其他均為快收縮纖維。肌纖維的形成需通過成肌細(xì)胞的融合，而成肌細(xì)胞來自肌衛(wèi)星細(xì)胞的分化。肌生長與再生的機(jī)制與肌衛(wèi)星細(xì)胞不同，Twist2表達(dá)的成肌祖細(xì)胞與Ⅱb、Ⅱx型肌纖維的形成存在特定關(guān)聯(lián)[3]。對跨膜蛋白的研究發(fā)現(xiàn)，一種跨膜微肽Myomixer對成肌細(xì)胞及非成肌細(xì)胞的融合具有重要作用，該微肽與Myomaker基因共同參與成肌細(xì)胞及非成肌細(xì)胞的融合過程[4-5]。

肌蛋白合成對飲食攝入蛋白質(zhì)的敏感性降低是肌肉質(zhì)量減少的主要潛在機(jī)制，該現(xiàn)象被稱為合成代謝抵抗。哺乳動物雷帕霉素復(fù)合物靶點(diǎn)1(mTORC1)及轉(zhuǎn)錄激活因子4(ATF4)均為特征性氨基酸敏感通路，已被證實(shí)在食物誘導(dǎo)的骨骼肌蛋白合成中起主要效應(yīng)。在肌細(xì)胞中，mTORC1通路因部分磷酸化程度增高而受到損害，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成對氨基酸的敏感性降低[6]。血管內(nèi)皮損傷及氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，也通過下調(diào)mTORC1活性及上調(diào)ATF4活性產(chǎn)生合成代謝抵抗，進(jìn)而造成肌肉的衰弱與萎縮[7]。

研究證實(shí)，骨骼肌的分解代謝在肌少癥中明顯上調(diào)。在衰老的骨骼肌中，存在內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)改變以及同步發(fā)生的蛋白質(zhì)平衡網(wǎng)絡(luò)崩塌，這一改變來自泛素—蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)和自噬—溶酶體系統(tǒng)(ALS)失調(diào)，而這兩個系統(tǒng)在錯誤折疊蛋白及損傷細(xì)胞器的清除中都有至關(guān)重要的作用。動物實(shí)驗(yàn)顯示，糖尿病肌萎縮大鼠體內(nèi)UPS成分呈高表達(dá)，經(jīng)蛋白酶體阻斷干預(yù)后，肌萎縮改變減輕[8]。肌萎縮F-box蛋白1(MAFbx/atrogin-1)和肌肉特異性環(huán)指蛋白1(MuRF1)是UPS中的兩種肌肉特異性泛素連接酶，在肌萎縮及其相關(guān)蛋白分解的機(jī)制中不容忽視，下調(diào)這兩種蛋白的表達(dá)可對肌萎縮產(chǎn)生抑制作用[9]。

自噬可分為宏自噬、分子伴侶介導(dǎo)自噬和微自噬三種類型，其中宏自噬介導(dǎo)了蛋白質(zhì)與胞質(zhì)細(xì)胞器的分解再利用。自噬機(jī)制在肌少癥中具有重要的保護(hù)作用，研究顯示，衰老的肌肉干細(xì)胞自噬功能出現(xiàn)損害，使肌衛(wèi)星細(xì)胞的再生能力降低。衰老的成肌祖細(xì)胞宏自噬水平下調(diào)，這可能導(dǎo)致了代謝障礙與肌少癥的發(fā)生[10]。SAKUMA等[11]從分子層面對肌少癥進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)肌少癥小鼠肌肉中p62/SQSTM1蛋白及Beclin-1蛋白呈高表達(dá)，而LC3Ⅰ蛋白無明顯變化，同時其活化產(chǎn)物L(fēng)C3Ⅱ未被檢出，這提示自噬通路在肌少癥中存在損害。此外有研究顯示，骨骼肌干細(xì)胞自噬的下調(diào)與AMPK通路的失活相關(guān)[12]。

由于T2DM的一些列病理變化，骨骼肌合成與分解的代謝失衡得到進(jìn)一步加劇。由高糖狀態(tài)帶來的血管內(nèi)皮損傷，可通過下調(diào)mTORC1活性及上調(diào)ATF4活性抑制骨骼肌合成。血糖增高自身對UPS系統(tǒng)的上調(diào)也同時加速了骨骼肌的分解代謝。由于T2DM患者自身存在AMPK通路的抑制，這也參與了對骨骼肌干細(xì)胞自噬能力的損傷，對肌少癥的進(jìn)展起到協(xié)同與促進(jìn)作用。

1.2 線粒體損傷及氧化應(yīng)激 與正常人體相比，T2DM患者體內(nèi)線粒體損傷水平提高，具有更高的氧化應(yīng)激水平。骨骼肌的功能需要強(qiáng)大的能量供給，因此線粒體在骨骼肌功能及其衰老進(jìn)程中具有核心調(diào)節(jié)作用。

研究發(fā)現(xiàn)，慢收縮肌纖維與快收縮肌纖維線粒體內(nèi)容物隨著年齡增長而減少，線粒體分裂及線粒體自噬則隨年齡增長而增多[13]。高糖環(huán)境可誘發(fā)氧化應(yīng)激狀態(tài)，活性氧(ROS)產(chǎn)生增加，進(jìn)而促進(jìn)蛋白質(zhì)降解并減少合成，DNA及其修復(fù)機(jī)制也因此受損[14]。ROS水平上調(diào)也可導(dǎo)致線粒體蛋白損傷，從而進(jìn)一步造成線粒體損傷，線粒體損傷及氧化應(yīng)激可激活UPS，誘導(dǎo)肌萎縮[15]。細(xì)胞凋亡與線粒體損傷及能量缺乏密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸蛋白酶3誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡可能是造成肌肉減少的重要起始因素[16]。

目前線粒體功能下降的原因尚未明確，主要研究熱點(diǎn)集中在線粒體數(shù)量減少、線粒體能效下降以及向線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)的能力下降等多個方面，T2DM合并肌少癥的后續(xù)研究有待從這些方面進(jìn)一步展開。

1.3 胰島素抵抗 胰島素抵抗是T2DM發(fā)生的主要原因，也是其合并肌少癥發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。研究證實(shí)，脂代謝異常和肥胖在胰島素抵抗的發(fā)生中具有重要作用，脂肪組織的堆積與功能異?？筛淖冎疽蜃蛹凹?xì)胞因子水平，引起慢性炎癥狀態(tài)，造成線粒體損傷以及骨骼肌胰島素信號通路損傷，產(chǎn)生肌萎縮。

胰島素樣生長因子1(IGF-1)可加速蛋白質(zhì)合成，減少蛋白質(zhì)分解，從而對抗肌萎縮，胰島素抵抗對IGF-1起抑制作用。HAMRICK等[17]研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1可對抗晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)對肌細(xì)胞的損傷。叉頭框蛋白(FoxOs)轉(zhuǎn)錄因子在胰島素抵抗與肌少癥之間發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，胰島素抵抗時FoxOs被激活，F(xiàn)oxO1與FoxO3的激活增加了MAFbx/atrogin-1表達(dá)，從而加速骨骼肌分解代謝致并使骨骼肌蛋白丟失[18]。

糖尿病引起的慢性炎癥可分泌包括TNF-α與IL-6在內(nèi)的多種炎癥因子，這些炎癥因子影響了胰島素通路的重要環(huán)節(jié)并調(diào)節(jié)了胰島素的敏感性，也參與了胰島素抵抗的產(chǎn)生，對肌少癥的進(jìn)展具有促進(jìn)作用。

2 T2DM合并肌少癥的藥物治療

與單純T2DM患者相比，T2DM合并肌少癥患者有著更高的血糖水平及胰島素分泌不足，糖化血紅蛋白(HbA1c)及平均血糖水平的升高增加了合并肌少癥的風(fēng)險。外源性胰島素可補(bǔ)充自身胰島素分泌的不足，有效降低血糖；且有研究顯示，胰島素具有刺激青年人體肌肉蛋白合成的作用。

二甲雙胍是治療T2DM的一線用藥，具有降低血糖、調(diào)節(jié)體質(zhì)量、保護(hù)心血管系統(tǒng)、改善脂質(zhì)分布等作用。WROBEL等[19]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物1而激活A(yù)MPK通路，并激活A(yù)TF4。LEE等[20]研究證實(shí)，在老年糖尿病患者中應(yīng)用二甲雙胍可減輕骨骼肌質(zhì)量的減少。

胰高血糖素樣肽1(GLP-1)由小腸L細(xì)胞分泌，負(fù)責(zé)攝食后刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，近年研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動劑可有效治療T2DM合并肌少癥。體外研究發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽通過GLP-1受體影響蛋白激酶A與蛋白激酶B信號通路，抑制肌生長抑素和MAFbx/atrogin-1、MuRF1等肌萎縮因子的表達(dá)而減少肌肉消耗，同時可通過GLP-1介導(dǎo)的信號通路加強(qiáng)肌生長因子MyoG和MyoD的表達(dá)而增加肌肉質(zhì)量[21]。

上述藥物之間也存在相互作用關(guān)系。二甲雙胍可刺激GLP-1分泌，并通過影響GLP-1受體表達(dá)而增敏胰島β細(xì)胞對GLP-1的活性。部分T2DM藥物則被發(fā)現(xiàn)對肌少癥存在負(fù)面作用，KATP通道阻斷劑如磺脲類與格列奈類可能誘導(dǎo)肌萎縮，格列苯脲可誘導(dǎo)大鼠及人體肌萎縮[22]。國內(nèi)一項(xiàng)研究提示，阿司匹林可降低T2DM患者肌少癥患病率[23]。睪酮、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMs)、胃饑餓素、肌生長抑素抑制劑及活化素Ⅱ受體抑制劑等均可通過影響T2DM合并肌少癥的相關(guān)通路發(fā)揮治療作用。

3 T2DM合并肌少癥的健康管理

T2DM合并肌少癥的健康管理上，良好的血糖控制應(yīng)當(dāng)作為首要目標(biāo)。美國糖尿病協(xié)會制定的最新指南指出，不伴有低血糖的非孕期成人HbA1c控制目標(biāo)應(yīng)低于7%；老年患者則應(yīng)根據(jù)健康狀況制定不同控制目標(biāo)，具有較長預(yù)期壽命的健康老年患者，HbA1c目標(biāo)應(yīng)<7.5%，空腹血糖控制在4.4～7.2 mmol/L；具有中等預(yù)期壽命、高治療負(fù)擔(dān)、低血糖及摔倒風(fēng)險的復(fù)雜患者，HbA1c目標(biāo)應(yīng)<8.0%，空腹血糖控制在5.0～8.3 mmol/L；具有較短預(yù)期壽命且益處不確定的極復(fù)雜患者，不應(yīng)依賴HbA1c指標(biāo)，其血糖控制的決策應(yīng)以避免低血糖及系統(tǒng)性高血糖為原則，空腹血糖可控制在5.6～10.0 mmol/L。

飲食控制在T2DM的管理中起著基礎(chǔ)作用，同時也是肌少癥最為直接有效的干預(yù)方法，因此在糖尿病飲食基礎(chǔ)上針對肌少癥進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整尤為必要。減少糖類及脂質(zhì)攝入可有效達(dá)到熱量限制的目的。研究顯示，中等強(qiáng)度的熱量限制除了對高血壓、糖尿病、肥胖及心血管疾病具有治療作用，還可使骨骼肌的轉(zhuǎn)錄譜恢復(fù)活力[24]。熱量限制可以激活mTOR通路，從而減少肌少癥的發(fā)生。蛋白質(zhì)攝入增加對防治肌少癥也有積極作用，存在肌少癥風(fēng)險或合并肌少癥的T2DM患者，可將蛋白攝入量增至1.0～1.2 g/(kg·d)。支鏈氨基酸的補(bǔ)充可對抗肌少癥。研究發(fā)現(xiàn)，支鏈氨基酸補(bǔ)充劑可逆轉(zhuǎn)mTOR通路的損害，并增加骨骼肌的自噬能力[25]；也可提升骨骼肌對葡萄糖的敏感性，并減少其中的脂肪堆積[26]。維生素D可刺激骨骼肌的增至與分化，具有加強(qiáng)與維持肌肉力量和形態(tài)的作用，因此增加飲食中維生素D的攝入對T2DM合并肌少癥具有潛在的益處。

日?；顒尤狈梢鹪S多慢性疾病狀態(tài)，如肌少癥、代謝綜合征、胰島素抵抗、肥胖、腫瘤等。運(yùn)動干預(yù)可改善T2DM患者的血糖水平，減輕胰島素抵抗，同時延緩肌少癥的疾病進(jìn)展；抗阻訓(xùn)練可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成代謝，可有效對抗肌肉萎縮；耐力訓(xùn)練可通過提升氧耗、增強(qiáng)線粒體密度及活性、改善胰島素抵抗、提升能耗的方式改善肌少癥。運(yùn)動干預(yù)對T2DM合并肌少癥的效應(yīng)機(jī)制主要與IGF-1/Akt/mTOR通路、MAPK通路、線粒體功能及凋亡通路相關(guān)[27]。

隨著T2DM合并肌少癥相關(guān)研究的開展與深入，其內(nèi)在機(jī)制與相關(guān)通路已逐漸得到揭示與明確，但仍有許多潛在機(jī)制與通路仍有待發(fā)掘。同一信號通路往往在多種生理過程及病理過程中同時發(fā)揮作用，通路與通路之間也存在著交叉與影響，這為通路干預(yù)治療T2DM合并肌少癥帶來了巨大挑戰(zhàn)。如mTOR通路的激活可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成與肌肉增長，同時也增加了胰島素抵抗與患腫瘤的風(fēng)險[11]。就目前的研究結(jié)論而言，合理的飲食及運(yùn)動是對T2DM合并肌少癥最為理想的健康管理方案，但明確的飲食計(jì)劃及運(yùn)動方案仍有待制定，必要時也應(yīng)對個體差異進(jìn)行調(diào)整。