張晟，胡方琪，王成，張良嘉，周輝

創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）被定義為由外力引起的大腦功能的改變，在世界各地每年發(fā)生超過5 000萬次［1］，因高致死率和致殘率的特點(diǎn)，成為嚴(yán)重的公共健康問題。預(yù)測模型是創(chuàng)傷性腦損傷治療和長期管理的基礎(chǔ)［2］，利用預(yù)后模型早期預(yù)測病人預(yù)后意義重大。據(jù)綜述報道，TBI急性期容易出現(xiàn)三碘甲狀腺原氨酸（T3）水平降低，且與預(yù)后不良有一定相關(guān)性，但還未有研究將其納入TBI預(yù)后模型［3］。因此，本研究驗證了T3水平與預(yù)后的關(guān)系，并將其納入預(yù)后模型中，觀測預(yù)后模型的性能。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2018年6月至2021年5月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院收治的中、重度TBI病人臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確腦外傷病史；（2）年齡≥18歲；（3）GCS評分≤12分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有甲狀腺疾病史或近期有激素服用史；（2）入院時離發(fā)病時間≤6 h；（3）開放性腦損傷、嚴(yán)重多發(fā)傷；（4）既往腦外傷手術(shù)史或入院前已在外院行手術(shù)治療；（5）入院24 h內(nèi)死亡；（6）合并嚴(yán)重感染者；（7）臨床資料不全及失訪病人。病人或其近親屬知情同意。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 研究因素及預(yù)后判斷收集病人的以下資料：一般情況，包括年齡，入院時格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分，瞳孔對光反射情況，致傷原因，既往情況（包括高血壓，糖尿病，以及近1周內(nèi)抗凝、抗血小板藥物服用史）；影像學(xué)表現(xiàn)，包括出血類型（硬膜下出血，硬膜外出血，腦內(nèi)出血），出血量，腦室出血，鞍上池受壓情況，蛛網(wǎng)膜下腔出血，計算赫爾辛基CT（HCT）評分，具體算法為硬膜下出血記2分，腦內(nèi)出血計2分，硬膜外出血計-3分，出血體積大于25 cm3記2分，腦室出血計3分，鞍上池正常計0分，鞍上池受壓計1分，鞍上池消失計5分，總分-3～14分。。實驗室指標(biāo)，包括D2-聚體，纖維蛋白原（FIB），血小板，血紅蛋白，白細(xì)胞，血糖，T3，游離總甲狀腺素（FT4）。影像學(xué)檢查以入院時頭顱CT為準(zhǔn)，實驗室檢查以第2日清晨8點(diǎn)采血檢驗結(jié)果為準(zhǔn)。

預(yù)后判斷：以出院后6個月格拉斯哥預(yù)后評分（GOS）為判斷預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)，GOS評分1～3分被認(rèn)為預(yù)后不良，GOS評分4～5分被認(rèn)為預(yù)后良好。6個月GOS評分由門診隨訪，電話隨訪獲得。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 25.0和R語言4.1.1進(jìn)行統(tǒng)計分析，按4∶1比例隨機(jī)將研究對象分為模型組與驗證組。連續(xù)性變量正態(tài)分布以±s表示，非正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗。分類變量采用百分率表示，兩組間采用±s檢驗。單因素分析比較各個預(yù)測因素在兩組間的差異。將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行共線性篩選及逐步回歸確定最終納入預(yù)后模型的因素，建立logistic回歸模型，生列線圖。采用自舉法和重復(fù)采樣法進(jìn)行模型的內(nèi)部驗證。模型的性能以敏感性、特異性、準(zhǔn)確性、受試者工作特征曲線（ROC曲線）曲線下面積等指標(biāo)評價。P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析結(jié)果共計319名病人納入模型組，以GOS評分為預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)，187名病人預(yù)后良好，132名病人預(yù)后不良。單因素分析結(jié)果示年齡，GCS評分，HCT評分，D2-聚體，F(xiàn)IB，血紅蛋白，白細(xì)胞，血糖，T3，瞳孔對光反射，抗凝藥服用史，創(chuàng)傷性蛛血在預(yù)后良好組與預(yù)后不良組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。而血小板，F(xiàn)T4，受傷方式，性別，高血壓，糖尿病在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。模型組預(yù)后不良單因素分析結(jié)果見表1。

表1 模型組創(chuàng)傷性腦損傷預(yù)后不良單因素分析結(jié)果

2.2 模型建立與多因素分析結(jié)果將單因素分析有意義的指標(biāo)進(jìn)行共線性篩選及逐步回歸后，年齡，GCS評分，瞳孔對光反射雙側(cè)陰性，HCT評分，抗凝、抗血小板藥服用史，白細(xì)胞，T3納入模型分析。模型建立：（1）模型A，由年齡+GCS評分+瞳孔對光反射組成；（2）模型B，在模型A的基礎(chǔ)上增加HCT評分及抗凝，抗血小板藥物服用史；（3）模型C，在模型B的基礎(chǔ)上增加白細(xì)胞，T3指標(biāo)。多因素分析結(jié)果及模型建立見表2。

表2 創(chuàng)傷性腦損傷預(yù)后模型多因素分析OR 95%CI結(jié)果

2.3 模型的性能評估以對瞳孔對光反射（雙側(cè)陽性=0分，一側(cè)陰性=1分，雙側(cè)陰性=2分）抗凝、抗血小板藥物（否=0分，是=1分）進(jìn)行賦值，分別計算模型A，模型B，模型C的ROC曲線下面積，特異度，靈敏度，準(zhǔn)確度，見表3。隨著納入因素的增多，從模型A到模型C，ROC曲線下面積逐漸增大，提示模型的性能逐漸增強(qiáng)。模型C是最佳預(yù)測模型，根據(jù)賦值，顱腦創(chuàng)傷病人6個月預(yù)后不良的計算公式：-1.1+0.044×年齡-0.294×GCS評分+1.381×瞳孔對光反 射 雙 側(cè) 陰 性+0.163×HCT評 分+1.496×抗 凝+0.079×白細(xì)胞-1.694×T3。模型的相關(guān)數(shù)據(jù)見表4。根據(jù)模型C的相關(guān)數(shù)據(jù)，建立列線圖，見圖1。

圖1 基于創(chuàng)傷性腦損傷預(yù)后模型C的遠(yuǎn)期預(yù)后列線圖

表3 創(chuàng)傷性腦損傷病人6個月預(yù)后不良預(yù)測模型的性能評估

表4 創(chuàng)傷性腦損傷預(yù)后預(yù)測模型相關(guān)數(shù)據(jù)

3 討論

我們的結(jié)論得出，T3水平與中、重度顱腦損傷病人預(yù)后不良相關(guān)，T3水平可以作為一個預(yù)后的參考指標(biāo)。我們首次將T3水平納入預(yù)后模型，發(fā)現(xiàn)可以提高模型的性能。列線圖已被公認(rèn)為一種用于疾病預(yù)防性干預(yù)的科學(xué)實用工具，可精準(zhǔn)預(yù)測疾病發(fā)生風(fēng)險的個體化概率［4］，本研究也繪制了基于模型C數(shù)據(jù)的列線圖。

迄今為止，很多研究者致力于顱腦損傷病人預(yù)后的早期預(yù)測，評估中重型顱腦損傷病人的預(yù)后［5］。目前國際上有兩個較有影響力的顱腦損傷預(yù)后預(yù)測模型，分別是國際顱腦損傷預(yù)后臨床測試研究協(xié)作組（IMPACT）和顱腦損傷后糖皮質(zhì)激素隨機(jī)研究協(xié)作組（CRASH）。經(jīng)過多中心驗證，IMPACT模型更適用于中、高等收入國家，因此更適用于我國。IMPACT模型分為基本模型，CT模型及實驗室模型，我們根據(jù)此思路創(chuàng)建模型。我們的模型從A到C，隨著納入因素的增多模型的判別能隨之增強(qiáng)（ROC由0.90升至0.92），內(nèi)部驗證不存在過度樂觀，外部驗證提示外部適用性強(qiáng)。

我們的模型A和IMPCT基本模型一致，包含年齡，CGS評分和瞳孔對光反射。一項來自361個中心的大樣本量針對年齡與腦外傷研究提示，高齡病人有更高的死亡率，即使他們?nèi)朐簳r意識較清楚［6］。與年輕病人相比，老年病人創(chuàng)傷后相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生概率也顯著增加，呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，創(chuàng)傷性腦積水，壓性潰瘍的形成與高齡相關(guān)［7-9］。GCS評分量表評估病人反應(yīng)的3個方面（眼睛、語言和運(yùn)動反應(yīng)），被廣泛用作“整體”腦損傷的指標(biāo)，是區(qū)分不同嚴(yán)重程度的頭部損傷、監(jiān)測病人進(jìn)展和估計預(yù)后的最重要特征［10］。一篇前瞻性隊列的系統(tǒng)評價指出GCS評分，特別是GCS評分中的運(yùn)動評分，是預(yù)測TBI病人6個月預(yù)后的強(qiáng)有力證據(jù)［11］。隨著入院時的GCS評分從14降至4，早期死亡率平穩(wěn)上升；幸存者傷后6個月時無殘疾恢復(fù)的可能性與較高的早期GCS評分相關(guān)［12］。此外，早期GCS評分還與TBI幸存者的《創(chuàng)傷后成長評分量表》相關(guān)，提示GCS評分可以作為判斷TBI幸存者創(chuàng)傷后成長狀況的指標(biāo)［13］。瞳孔檢查對評估顱內(nèi)病變危重病人的神經(jīng)功能至關(guān)重要［14］，尤其是在急性腦損傷病人的情況下，瞳孔異常與預(yù)后不良有關(guān)［15］。因為瞳孔異常常提示腦干受壓［16］，腦干的功能主要是維持個體生命，包括心跳、呼吸、消化在內(nèi)的一系列重要生理功能。然而，瞳孔反應(yīng)有時局限于主觀判斷，神經(jīng)瞳孔指數(shù)，自動瞳孔測量法等客觀指標(biāo)目前仍在開發(fā)應(yīng)用于神經(jīng)疾病病人［17-18］。

經(jīng)逐步回歸篩選，模型B在模型A的基礎(chǔ)上增強(qiáng)了HCT評分和抗凝、抗血小板藥物服用史。不同于IMPACT模型中的馬歇爾CT評分，我們納入HCT評分評估影像學(xué)特征。Raj等［19］根據(jù)2014年869名病人的數(shù)據(jù)重新設(shè)計并提出HCT評分系統(tǒng)。在此系統(tǒng)中首次強(qiáng)調(diào)腦室內(nèi)出血（占3分）并將鞍上池細(xì)分為正常（0分），受壓（1分），消失（5分）。Yao等［20］對HCT評分進(jìn)行外部驗證，發(fā)現(xiàn)其可以作為一個預(yù)測TBI預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。Thelin等［21］進(jìn)行的多中心研究表明，HCT預(yù)后評估的準(zhǔn)確性優(yōu)于馬歇爾CT分級和鹿特丹CT評分。美國國際創(chuàng)傷數(shù)據(jù)庫（National Trauma Data Bank）進(jìn)行的一項大型研究發(fā)現(xiàn)，傷前使用華法林是老年人死亡風(fēng)險的一個強(qiáng)有力的標(biāo)志，即使在調(diào)整了混雜的合并癥之后，它也與死亡的顯著增加有關(guān)［22］。一項加州的大樣本研究也提示使用抗凝劑或抗血小板藥物的病人在頭部外傷后有較高的概率出現(xiàn)TBI，但未提示與死亡率及預(yù)后的關(guān)聯(lián)［23］。同樣地，另一項文獻(xiàn)綜述中提及，創(chuàng)傷病人院前抗血小板治療與創(chuàng)傷前未接受治療的病人相比，增加了發(fā)病率和可能增加的死亡風(fēng)險，傷前抗血小板治療將輕微的腦外傷轉(zhuǎn)變?yōu)檫M(jìn)展性腦出血是可能的［24］。Wong等［25］認(rèn)為與對照組的病人相比，使用氯吡格雷的TBI病人可能增加了長期殘疾和致命后果。我們認(rèn)為，抗凝、抗血小板藥物服用史的病人，血流動力學(xué)及凝血功能改變，一旦發(fā)生TBI，血液凝固及血腫壓迫出血點(diǎn)效應(yīng)減弱，輕微的出血量也可能發(fā)展成重度腦損傷。因此，抗凝，抗血小板藥物服用史可能是TBI預(yù)后不良的一個相關(guān)因素。

我們的模型C參考但不同于IMPACT模型中的實驗室模型，有白細(xì)胞計數(shù)和T3水平兩個指標(biāo)。白細(xì)胞是一種重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，參與TBI的炎癥反應(yīng)過程［26］。白細(xì)胞計數(shù)與腦外傷病人預(yù)后不良相關(guān)的可能解釋為：外周血白細(xì)胞通過破壞的血腦屏障浸潤腦組織，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腦水腫加劇，神經(jīng)細(xì)胞凋亡或壞死，最終造成神經(jīng)功能障礙［27-28］。本研究重點(diǎn)在于T3水平與腦外傷病人預(yù)后不良的關(guān)系及納入預(yù)后模型的可行性。我們多因素分析得出，T3水平與預(yù)后不良呈負(fù)相關(guān)，T3水平越低，預(yù)后不良的可能性越大。在一系列疾病中，會出現(xiàn)甲狀腺激素濃度的實質(zhì)性變化，其特征是血漿T3明顯降低，促甲狀腺激素（TSH）處于正?；蚪档?，被稱為低T3綜合征［29］。Plikat等［30］研究指出，在重癥疾病狀態(tài)下，約有44%的病人伴有甲狀腺激素水平異常，其中以低T3綜合征最為常見，且其與病人的預(yù)后及遠(yuǎn)期生存率密切相關(guān)。在腦外傷中，較低的血清T3濃度與更嚴(yán)重的疾病嚴(yán)重程度和更復(fù)雜的臨床過程相關(guān)［3］。甲狀腺激素的降低與活性物質(zhì)的減少和低代謝狀態(tài)有關(guān)，是保護(hù)組織免受氧化損傷的一種方式［31］。關(guān)于低T3水平與預(yù)后不良相關(guān)，除了與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，我們推測可能還與腦外傷并發(fā)癥相關(guān)并做出以下解釋：（1）文獻(xiàn)報道T3水平與免疫功能相關(guān)：甲狀腺激素紊亂會影響免疫功能，擾亂血液凝血-抗凝平衡，導(dǎo)致心臟功能障礙和呼吸功能紊亂［32］，發(fā)生或加重肺部感染及心功能不全。另外，一項韓國的新型冠狀病毒肺炎回顧性研究發(fā)現(xiàn)低T3水平可能是預(yù)后不良的危險因素［33］，這支持我們的推測。（2）T3可能參與腦外傷后癲癇的發(fā)生［34］：T3下降會導(dǎo)致線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激；L-氨基丁酸（Gaba）神經(jīng)元的發(fā)育和功能依賴于正常的T3功能；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子是受T3影響的最重要的營養(yǎng)因子之一。這些因素都是癲癇可能的發(fā)生機(jī)制，T3水平低可能更容易發(fā)生癲癇。（3）有研究報道腦積水與垂體激素內(nèi)分泌異常相關(guān)［35］，我們推測長期低T3狀態(tài)整體代謝降低，腦脊液回流速度減慢，結(jié)合其他腦積水的危險因素（如腦室出血，蛛網(wǎng)膜下腔出血，高齡等）更容易形成腦積水。

預(yù)后模型可以根據(jù)病人的早期臨床資料對預(yù)后進(jìn)行預(yù)測，在臨床工作中有重要意義。我們認(rèn)為，腦外傷病人預(yù)后的最主要因素為年齡，GCS評分，瞳孔對光反射情況。T3水平與預(yù)后不良呈負(fù)相關(guān)，將其與白細(xì)胞計數(shù)作為實驗室指標(biāo)共同納入腦外傷預(yù)后模型可以提高模型的性能。利用預(yù)后模型及列線圖可以早期判斷病人預(yù)后。但我們的預(yù)后模型仍需經(jīng)過多中心的驗證。未來我們將探索腦外傷并發(fā)癥與T3水平的關(guān)系，驗證我們的解釋。