田雨，譚興，王振振，王琰，徐瑞榮

原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）是臨床常見的獲得性自身免疫性出血性疾病，約占所有出血性疾病的33%［1］。臨床上我們觀察到，ITP與靜脈血栓形成有著緊密的聯(lián)系。分析血栓的臨床特點(diǎn)，并探討血小板減少與靜脈血栓之間的危險(xiǎn)因素，有利于預(yù)防或減少靜脈血栓的發(fā)生率。本研究選取了174例ITP病人發(fā)生靜脈血栓情況進(jìn)行了回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2016年3月至2021年6月山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院收治的174例ITP病人的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有的ITP病人的診斷參考《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(shí)（2020年版）》［1］，靜脈血栓栓塞病人的診斷參考《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第三版）》［2］。排除標(biāo)準(zhǔn)：抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病和易栓癥。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。收集病人的一般資料、既往史、實(shí)驗(yàn)室檢查、ITP的治療情況、靜脈血栓栓塞情況（確診時(shí)間、部位、治療及轉(zhuǎn)歸）。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用ˉ±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)（當(dāng)理論頻數(shù)＜5時(shí)，使用連續(xù)校正的χ2檢驗(yàn)）。對各項(xiàng)單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的指標(biāo)，納入邏輯回歸進(jìn)行多因素分析，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ITP病人的一般資料共收集174例ITP病人，其中男62例（35.6%），女112例（64.4%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血栓組病人的年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血小板、D-二聚體顯著高于非血栓的病人；血栓組病人的紅細(xì)胞顯著低于非血栓的病人。血栓病人中有吸煙史、血栓史、手術(shù)史、血脂異常的比例明顯高于非血栓病人；血栓組病人使用血小板生成素受體激動(dòng)劑（TPO-RA）與脾切除治療的比例與非血栓病人比較也更高（表1）。

表1 原發(fā)免疫性血小板減少癥174例基線數(shù)據(jù)分析

2.2 血栓病人的臨床特征

2.2.1 一般資料比較共15例（8.57%）發(fā)生靜脈血栓事件，男10例，女5例。靜脈血栓發(fā)生的時(shí)間范圍為確診ITP后2～62個(gè)月，中位時(shí)間為確診ITP后的13個(gè)月。病人的年齡（53.9±17.1）歲，病人中大于40歲（80%）的靜脈血栓發(fā)生率明顯高于40歲以下（20%）人群。確診靜脈血栓時(shí)的血小板中位計(jì)數(shù)（56×109∕L）顯著高于確診ITP時(shí)的血小板中位數(shù)（37×109∕L）。15例病人中，慢性和持續(xù)性ITP均7例，新診斷1例。11病人檢測抗心磷脂抗體（ACA），4例陽性；9例病人檢測狼瘡抗凝物（LAC），5例陽性；2例蛋白C∕S檢測，均正常（表2）。15例病人診斷靜脈血栓時(shí)血小板均小于100×109∕L，其中血小板＜30×109∕L的病人有2例（13.3%），血 小 板（30～49）×109∕L的 病 人 有4例（26.7%），血 小 板（50～79）×109∕L的 病 人 有7例（46.7%），血小板（80～100）×109∕L的有2例（13.3%）。

2.2.2 出血及血栓事件統(tǒng)計(jì)15例血栓病人中，7例（46.7%）發(fā)生出血情況，其中腦出血1例，消化道出血2例，牙齦出血1例，皮膚出血點(diǎn)3例。7例病人出血時(shí)中位血小板為21×109∕L。15例病人共發(fā)生了20次血栓事件，其中門靜脈栓塞1例，腸系膜上靜脈伴脾靜脈栓塞1例，深靜脈栓塞15例，淺表靜脈栓塞3例。

2.2.3 治療情況統(tǒng)計(jì)在ITP的治療中，8例使用了激素，12例使用了TPO-RA，4例了使用丙種球蛋白，2例使用了免疫抑制劑，此外還有1例病人進(jìn)行了脾切除。在靜脈血栓的治療中，7例使用利伐沙班，8例使用低分子肝素。見表2。

表2 原發(fā)免疫性血小板減少癥發(fā)生靜脈血栓15例的基本資料

2.2.4 預(yù)后及歸轉(zhuǎn)本組病人隨訪時(shí)間范圍5～64個(gè)月，中位隨訪時(shí)間35個(gè)月，無失訪病人，隨訪率100%，15例病人均無死亡情況。

2.3 ITP病人并發(fā)血栓的多因素邏輯回歸分析將單因素分析有意義的指標(biāo)（P＜0.05）納入邏輯回歸后分析結(jié)果顯示，血小板，D-二聚體，TPO-RA及癌癥是ITP病人靜脈血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

表3 原發(fā)免疫性血小板減少癥靜脈血栓形成危險(xiǎn)因素的logistic回歸結(jié)果

3 討論

ITP是一種自身免疫性疾病，其主要特征是血小板計(jì)數(shù)減少與不同程度的出血。根據(jù)一項(xiàng)NIS研究顯示，ITP病人不僅有發(fā)生靜脈血栓的潛在風(fēng)險(xiǎn)，概率也要遠(yuǎn)高于普通人群［3］。這可能與疾病的自身機(jī)制（如補(bǔ)體系統(tǒng)的激活、不成熟血小板微粒的促凝作用、促炎細(xì)胞因子、血管內(nèi)皮生長因子的作用等），病人自身情況以及ITP治療方法有關(guān)［4-6］。我們查閱文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)對于ITP病人并發(fā)靜脈血栓的研究較少，故本研究選取了2016—2021年確診的174例住院ITP病人及其并發(fā)靜脈血栓情況進(jìn)行分析。

本研究顯示，174名ITP病人有15例并發(fā)靜脈血栓，發(fā)病率為約為8.57%，高于國外的數(shù)據(jù)報(bào)道［7］，這可能是由于本研究收入的均為住院ITP病人，持續(xù)性與慢性占比高達(dá)79.9%，病情較重，住院時(shí)間較長，導(dǎo)致了靜脈血栓的高發(fā)生率。我們的數(shù)據(jù)顯示，靜脈血栓形成性別有關(guān)，男性ITP病人的靜脈血栓發(fā)生率高于女性，但由于我們的樣本量較小，結(jié)果可能存在偏差，還需要更多數(shù)據(jù)來證明男性與靜脈血栓的形成有關(guān)。血栓組的BMI與年齡均顯著高于非血栓組，這提示我們要特別注意高齡肥胖的ITP人群［3］。此外，也要關(guān)注有血栓史、手術(shù)史、吸煙、血脂異常以及進(jìn)行了脾切除和TPO-RA（P=0.013）治療的ITP病人［4］。

邏輯回歸結(jié)果顯示，血小板是血栓形成的危險(xiǎn)因素，確診靜脈血栓時(shí)血小板計(jì)數(shù)高于確診ITP時(shí)的血小板計(jì)數(shù)，說明靜脈血栓可能發(fā)生在血小板增加過程中，這提示我們在升血小板同時(shí)要注意靜脈血栓的預(yù)防。TPO-RA廣泛應(yīng)用于ITP病人的治療之中，在產(chǎn)生可能更年輕、更活躍的血小板的同時(shí)，也增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)［8］。Justo等［9］認(rèn)為TPORA的促凝機(jī)制可能血小板凋亡與與纖溶酶原激活劑抑制劑-1（PAI-1）水平增加有關(guān)。本研究15例血栓病人中，12例使用了TPO-RA，是血栓形成的危險(xiǎn)因素之一，這與先前報(bào)道［10-12］一致。我們的結(jié)果顯示癌癥是靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素，流行病學(xué)的調(diào)查也顯示，癌癥病人極易發(fā)生靜脈血栓，并且能導(dǎo)致高復(fù)發(fā)與死亡風(fēng)險(xiǎn)［13-14］。原因可能是癌細(xì)胞不僅釋放促凝蛋白與纖維蛋白溶解蛋白，還能表達(dá)與宿主細(xì)胞受體結(jié)合的黏附分子，進(jìn)而刺激正常細(xì)胞形成血栓［15］。D2聚體的數(shù)值變化與靜脈血栓形成有關(guān)，它是一種可溶性纖維蛋白降解的產(chǎn)物，在纖維蛋白溶解系統(tǒng)分解血栓的過程中產(chǎn)生，是凝血和纖溶的主要標(biāo)志物，它不僅廣泛應(yīng)用于靜脈血栓形成的預(yù)測與診斷，還能評估抗凝治療的最佳持續(xù)時(shí)間［16-17］

我們的數(shù)據(jù)顯示，有11例血栓病人檢測ACA，4例陽性，9例檢測LAC，5例陽性。報(bào)道稱抗磷脂抗體陽性的ITP病人更容易發(fā)生血栓事件［18-19］。文獻(xiàn)也進(jìn)一步指出，抗磷脂抗體持續(xù)陽性的ITP病人更發(fā)展為抗磷脂綜合征（APS），而APS無論原發(fā)還是繼發(fā)，血栓形成與血小板減少都是它的臨床表現(xiàn)［20］。這就提示我們在診斷或治療ITP時(shí)，要關(guān)注病人抗磷脂抗體的情況，并注意鑒別是否存在APS等其他易栓性疾病。

在我們并發(fā)血栓的15例ITP病人中，有20%的病人發(fā)生嚴(yán)重出血事件（1例腦出血及2例消化道出血），這個(gè)數(shù)據(jù)遠(yuǎn)高于普通ITP病人［21］，這表明伴有靜脈血栓的ITP病人可能有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)。原因可能是這部分病人在治療中未能很好地兼顧升板與抗栓治療，過度抗凝抗栓，導(dǎo)致高出血率的發(fā)生。所以對ITP人群實(shí)施何種治療成為關(guān)鍵，我們既要升血小板防止出血，又要預(yù)防升血小板過程中形成血栓，以及血栓事件后如何治療。我們的數(shù)據(jù)顯示血小板＜30×109∕L的血栓病人占13.3%，血小板＜50×109∕L的病人占40%。國際上認(rèn)為，在血小板＜30×109∕L時(shí)，有較高出血的風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)應(yīng)將血小板快速升至較為安全水平（大于30～50×109∕L），但也應(yīng)盡量避免血小板數(shù)值超過250×109∕L［4，22］。無出血的血栓病人進(jìn)行抗凝治療時(shí)需血小板＞30×109∕L，而有輕度出血的病人需血小板＞50×109∕L；嚴(yán)重出血的病人進(jìn)行抗栓治療時(shí)需血小板＞100×109∕L，盡管血栓治療的最低血小板計(jì)數(shù)范圍存在較大差異，但血小板＞50×109∕L似乎是抗栓或抗凝治療的最佳值［23-24］。此外專家也建議，如果病人無嚴(yán)重出血情況，且血小板保持在（30～50）×109∕L的水平，可給予半計(jì)量抗凝，當(dāng)血小板達(dá)到并保持在≥50×109∕L時(shí)，可以安全地給予全劑量抗凝［4，23］。在實(shí)際臨床中，我們既要參考診療共識(shí)，也要根據(jù)病人自身情況，如病人伴隨多種嚴(yán)重合并癥時(shí)，可以暫緩抗凝治療；此外也應(yīng)盡量避免長期抗凝，定期檢測血液指標(biāo)或及時(shí)調(diào)整用藥方案，預(yù)防出血發(fā)生。

總之，本研究作為一個(gè)單中心的回顧性研究，樣本量較少，數(shù)據(jù)可能存在一定偏差，但對于ITP病人，我們應(yīng)密切關(guān)注其血小板變化，不僅要預(yù)防發(fā)生出血，也要時(shí)刻關(guān)注靜脈血栓事件，及時(shí)調(diào)整用藥劑量，在升高血小板與防治血栓之間找到一個(gè)平衡點(diǎn)。