張潔瑩，胡潁昕，劉曉曦

（廣東海洋大學濱海農業(yè)學院動物醫(yī)學系 524000）

在2016 年2 月國務院正式頒布實施《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要》，把中醫(yī)藥發(fā)展上升作為國家戰(zhàn)略的具體體現(xiàn)，是中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的又一個重要里程碑。并隨著2020 年1 月起農業(yè)農村部第194 號公告的發(fā)布，我國停止生產除中藥外的所有促生長類藥物飼料添加劑的產品。人們越發(fā)重視中醫(yī)藥的發(fā)展，也對中獸藥行業(yè)的關注日益加強。中藥以其種類豐富，藥效廣泛，藥物殘留少等特點，在中獸醫(yī)領域得到了極大的追捧。從許多學者關于中獸藥的研發(fā)探索中可以發(fā)現(xiàn)，無論是對單獨一種中醫(yī)藥材的研究還是復方藥物的組合試探，是生物生理活動通路的探索還是病理分析與相關疾病的治療，中藥與人類乃至動物生理調節(jié)等方面的研究，在國內外已經(jīng)取得了一定的前景成果，中藥在學術研究領域獲得更多的經(jīng)費和制度保障，中醫(yī)藥技術在國內也開始設立有知識產權，對藥物的使用和管理上有了更高的要求。但在科研者的學術研究中獸藥行業(yè)的技術應用之間仍存在著滯后的關系，許多問題的出現(xiàn)限制了中獸藥。

1 中獸藥行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀

1.1 研發(fā)新獸藥

中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所鞏忠福處長表示：如今中獸藥的研發(fā)越來越受到重視，產學研一體化的機制已經(jīng)形成，聯(lián)合申報成為主要方式比例超過70%。各種渠道經(jīng)費投入增加，強度加大。企業(yè)對新產品、新技術的需求愿望增強，新產品注冊明顯增加，2015 年受理量近100 件。獸藥的申報是對于所生產的中藥制劑產品安全質量、說明書和標簽的一個審核標準。需要按照《獸藥管理條例》和《獸藥注冊辦法》規(guī)定申報[1]，通過網(wǎng)上提交申請資料、部審受理申報類型分類，再對審核產品進行抽樣檢驗、復核到最終的審核等系列步驟。獸藥的申報標準是對企業(yè)生產的規(guī)范，也是藥物的精制標準的體現(xiàn)，對于新型獸藥的申報，除了安全方面的問題，對產品的藥效和利用率的檢驗審核將會成為趨勢。

近年來農業(yè)農村部新批準了多種三類新獸藥物，如“人參莖葉總皂苷顆?！保撍幬锸褂玫氖侨藚⒌母碑a物，用人參莖葉替代昂貴的人參，讓資源得到有效利用，避開與人藥競爭資源，還能有效地保護環(huán)境。“金芩藍口服液”以金銀花、連翹共為君藥，有加強清熱解毒、疏散風熱之功效；黃芩、板藍根二者共為臣藥，諸藥共奏清熱解毒、涼血利咽之功效，具有抗病毒、促采食、消腫利咽、止咳平喘和提高免力的功能[2]。 玉屏風顆粒益氣固表、健脾補腎，促進免疫器官的生長發(fā)育[3]。此外，還有“芪楂口服液”、“銀黃二陳合劑”、“柴黃口服液”、“紫錐菊根”和“紫錐菊根末”等國家新獸藥。

1.2 中藥提取工藝

1.2.1 中藥提取方法

中藥提取就是利用一些技術最大限度提取其中有效成分，使得中藥制劑的內在質量和臨床治療效果提高，使中藥的效果得以最大限度地發(fā)揮。傳統(tǒng)的提取技術如離心法、水煎煮法、溶劑提取法、板框過濾法、澄清劑法、醇沉法等，但傳統(tǒng)的處在許多不足之處，如對中藥提取過程中不能很好地保存藥物的藥性使其達到優(yōu)秀的效果[4]。對雜質、有害成分、無關成分無法清除的是否到位，藥物提取率較低、對藥物易產生浪費，而且提取過程中耗能大、排出的廢水多易對環(huán)境造成破壞。

隨著人們對中藥制劑的重視和關注，在不斷的技術創(chuàng)新發(fā)展下，中藥制劑的研發(fā)、制備運用了許多先進的提取技術例如：超臨界流體萃取法、膜分離技術、超微粉碎技術、酶提取技術、中藥絮凝分離技術、超濾法、分子蒸餾法等。鄭厚平等人表示[5]這些提取分離新技術具有提取效率高、環(huán)保節(jié)能、易操作等特點，能有效提高中藥中有效成分的回收率，同時對一些熱敏性成分及一些特殊提取藥物或需特殊提取的有效成分具有較高的選擇性，得出的產品質量也具有相對較高的優(yōu)點，并且較易發(fā)現(xiàn)天然藥物中新的活性成分。

1.2.2 中藥揮發(fā)油工藝

揮發(fā)油又稱精油，是一類在常溫下能揮發(fā)的、可隨水蒸氣蒸餾的、與水不相混的油狀液體的總稱。含揮發(fā)油的常用中藥有薄荷、藿香、莪術、桉葉、艾葉和肉桂等，大多的中藥揮發(fā)油具有理氣止痛、發(fā)散解表、芳香開竅、祛風除濕、活血化瘀、祛寒溫里、殺蟲抗菌、清熱解毒、解暑祛穢等作用[6]。

根據(jù)揮發(fā)油的特性和化學性質，通常運用蒸餾法、溶劑提取法、微波法、超聲法、超臨界流體萃取法、微膠囊-雙水相提取法等從生藥中提取揮發(fā)油。蒸餾法是提取中藥揮發(fā)油最常用的方法，可分為水蒸氣蒸餾法、共水蒸餾法和同時蒸餾萃取法。曲艷國等人[7]選擇水蒸氣蒸餾-薄荷腦萃取法提取當歸揮發(fā)油，采用L9（34）正交試驗設計，以揮發(fā)油得率為考察指標。研究發(fā)現(xiàn)最佳條件是對藥材加8 倍量的水，浸泡12h，水蒸氣蒸餾-薄荷腦萃取法提取16h，揮發(fā)油平均收得量可得355mL，其中當歸揮發(fā)油的主要成分是藁本內酯，其得率為5%。張翼等人[8]通過對4 種不同方法提取蒼術揮發(fā)油的進行研究比較，并對其成分進行氣相-質譜法（GC-MS）分析，發(fā)現(xiàn)蒼術揮發(fā)油的GC-MS 圖譜上共有46 個峰，鑒定出30 種化合物，所鑒定成分的峰面積占總流出峰面積的81%以上，其中烯烴類化合物居多。超聲輔助離子液體法比水蒸氣蒸餾法和直接蒸餾法更適于提取蒼術揮發(fā)油，亞臨界水提取法不適于提取蒼術揮發(fā)油。

1.2.3 中藥超微粉工藝

中藥超微粉是細胞級的微粉中藥，相比于一般的顆粒藥片，其顆粒徑極小，一般為1～75μm，其最大的優(yōu)勢在于能提高藥物的吸收程度和動物的利用率，減少中藥的用量同時縮短藥效時間[9]。常見的中藥制劑劑型有顆粒和飲片等，在市場上由于其顆粒感較大需要沖泡的使用特點，在中（獸）藥發(fā)展一直處于動態(tài)平衡狀態(tài)[10]。在動物疾病治療上運用中藥超微粉的替代，在適口方面上不因中藥的異物感而產生應激，其次是在短時間內其治病療效更顯著。

1.2.4 發(fā)酵工藝

中藥有效成分的提取是實現(xiàn)其利用價值的關鍵。而發(fā)酵工藝正是這樣前仆后繼的中藥炮制技術。中藥發(fā)酵指的是利用特定的額微生物及其酶的催化分解作用下，改變原有的藥性和藥效，增強或產生新的功效的方法。發(fā)酵后的物質微生物的次生代謝產物增加，能于中藥的成分發(fā)生作用，發(fā)掘更多新的活性物質，進而提高了其利用率[11]。植物中有特異性的內生菌存在，大多數(shù)和宿主具有相似的活性物質[12]。Lu H 等[13]在研究藥用植物內生菌中，發(fā)現(xiàn)了黃花蒿內的真菌炭疽菌有抗菌活性的甾體化合物。崔晉龍[14]在探究植物和內生菌的作用理論和機制中，延伸到探討內生菌和中藥材的作用關系為中藥的發(fā)酵處理提供理論參考。

1.3 飼料添加工業(yè)

我國農業(yè)農村部在2019 年頒布了第194 號公告，自2020年1 月1 日起，退出除中藥外的所有促生長類藥物飼料添加劑品種。飼料生產當中需要科學有序地管理，政府需明確中藥飼料添加劑在管理法規(guī)上的地位，設立詳細的法律，科學審批、合理標識、規(guī)范生產，安全試驗以營造良好的市場氛圍，促進中藥飼料添加劑在養(yǎng)殖中的積極作用[15]。此外，飼料添加劑的說明書也需符合規(guī)定，內容信息完整準確，除了標明性狀、規(guī)格、作用和用途、注意事項等常規(guī)信息外還需增加藥理作用、藥物相互作用、毒副作用；文字說明嚴謹，專有名詞書寫正確；劑量數(shù)據(jù)真實；杜絕廣告傾向，明確的書寫規(guī)范有助于提高產品使用情況的完整性和透明性[16]。飼料的添加產品也需設立管理制度不僅是安全健康的問題更是中（獸）藥市場秩序的問題。

中藥材中藥食同源的天然植物種類較多，2020 年，國家衛(wèi)健委公布了我國藥食同源的資源有222 種，其中有應用普通食品和保健食品的[17]。同時2014 年到2019 年，我國批準的保健食品中發(fā)現(xiàn)含有中藥成分的接近50%，在應用上，藥食同源的產品產業(yè)從健康食品到功能食品等都有覆蓋，所具有的抗氧化，抗衰老等單純藥物無法媲美的作用成為了人們綠色食品的代名詞。除此之外，在動物養(yǎng)殖和生產中，天然植物原料也成為替抗的優(yōu)勢選擇。2020 年農業(yè)農村部194 號發(fā)布將《飼料原料目錄》中藥食同源中藥作為天然植物用于飼料生產的政策。一些天然的植物如蒲公英、甘草、陳皮、金銀花等廣泛應用于的飼料添加。李振等[18]人用葛根粉金銀花出提取物制成的混合天然植物飼料喂養(yǎng)蛋雞發(fā)現(xiàn)葛根和金銀花對于促進雞群生產性能的提高具有協(xié)同作用。同時通過對豬（6 個月）和家兔(2 個月)的日料中添加了植物成分發(fā)現(xiàn)能顯著提高產品的質量[19]，如購機的感受特性和氧化的穩(wěn)定性等。

目前農業(yè)農村部批準的中藥添加劑有：博落回散、山花黃芩提取物、裸花紫珠提取物等。其中裸花紫珠具有散瘀消腫、收斂止血功效，可用于細菌感染性炎癥、跌打腫痛、胃腸出血等。莊汝柏[20]通過裸花紫珠末部分藥效學、毒理學及臨床效果的觀察，發(fā)現(xiàn)裸花紫珠末能抑制金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、沙門氏菌、銅綠假單胞菌的生長作用。在一定程度上還有促進動物生長、增加飼料回報率、副作用較小的優(yōu)點。在動物的天然植物飼料選擇上除了原料的選擇需考慮營養(yǎng)成分和藥用功效，還需要關注天然植物的原料生產和采取加工是否具有科學、嚴謹和規(guī)范的指標和以及原料的搭配和藥物之間的拮抗作用等。

2 中獸藥行業(yè)發(fā)展存在的問題

2.1 中藥成本高

我國中醫(yī)藥資源總量仍然不足，而且中藥材具有其生長規(guī)律和習性，容易受氣候、地區(qū)和人類活動的影響，藥用植物資源的緊張是中藥成本高的原因之一。景永帥[21]等人總結了目前藥用植物資源面臨的問題，他們表示中草藥生長環(huán)境惡劣，植物生長困難；人們保護意識不強，長期過度采挖，野生中藥材資源受到破壞嚴重。在工農業(yè)生產時破壞植被，中藥材種植混亂，采收不規(guī)范導致部分中藥材品質下降。中藥在種植、采摘、炮制、貿易等環(huán)節(jié)中均需要大量的勞動力，同時在中藥配方原料、輔料眾多、制造工藝的復雜和有效提取率仍處于較低水平，在企業(yè)的成本核算和管控上給予了挑戰(zhàn)。我近年來的中獸藥藥制劑生產中，動物產品的盈利與中藥添加的成本之間的關系成為了行業(yè)發(fā)展關鍵。譚伯森、譚大剛[22]兩人對中藥配方顆粒成本分析上發(fā)現(xiàn)顆粒狀藥物由于其制作工藝和藥物效果等的優(yōu)勢相比于飲片價格高出30%，由此可見藥物成本管理具有多變性。成本的提高極大影響了動物養(yǎng)殖產業(yè)的經(jīng)濟效益，沒有良好的飼料市場以供選擇，社會沒有有序的生產氛圍以供轉型，中藥的應用也就止步于局部，無法做到推廣。

2.2 制備工藝落伍

中藥制劑的制備過程一般包括提取、濃縮、萃取、干燥、成型。而濃縮則是制藥過程中最為耗能的一個步驟。由于濃縮工藝耗能大、污染大，嚴重制約著中藥產業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。然而中國制藥設備的自動化與智能化水平較低，大部分中藥企業(yè)的生產過程完全是依靠人工的觀察與經(jīng)驗進行控制的，因此各項參數(shù)的誤差大，易導致藥品質量不穩(wěn)定，而且產率低[23]。同時萃取揮發(fā)油工序上，一些常見的方法，如水蒸氣蒸餾法、溶劑法、壓榨法等在生產中都存在設備于適應性差，技術脫節(jié)等問題[24]。與此同時，在萃取工藝當中不可避免會產生萃余液，而這些液體將會成為生產當中的主要廢棄物，造成的環(huán)境破壞和資源浪費。中國制藥裝備工業(yè)整體技術水平不高，特別是中藥前處理相關制藥裝備，由于國際前沿技術力量關注度的相對缺失，導致裝備整體研制過程關鍵技術包括設計理念、先進材料應用、綠色節(jié)能技術、信息化及智能化技術應用水平低，成了制約中藥制藥裝備技術提升的瓶頸，進而限制了中藥制藥裝備高標準的制訂和修訂[25]。

中藥飼料添加工藝也處于不成熟階段。許多企業(yè)的添加工藝上較為粗糙，不利于應用動物的消化吸收，導致中藥成分的作用效應降低。由于中藥原料多為纖維含量較高的的植物，木質感較強[26]，不僅影響了飼料的適口性還有影響了動物的攝食量。我國新階段的飼料生產，落后的生產方式，不合理的人才配置，和較低的科技技術的含量，逐漸制約著行業(yè)的提升。原材料的利用效率降低，飼料中的中藥需以提高其含量來彌補生產流線中的成分缺失。中國在制藥裝備標準化方面已經(jīng)取得一定進展，現(xiàn)行標準基本上涵蓋了用于制藥過程各單元操作的制藥裝備，且有部分裝備執(zhí)行國家標準，然而，我國制藥裝備標準整體水平仍然不高，標準化專業(yè)人員及專項經(jīng)費欠缺，執(zhí)行國家標準的比例較低，而且標準的實施和執(zhí)行力度嚴重不足，直接導致了制藥裝備制造水平參差不齊，裝備與制藥工藝的適宜性較差。

2.3 中藥毒性成分研究欠缺

“毒”與“藥”是雙生的，眾所周知“是藥三分毒”，吃少是藥，吃多是毒。一直以來中藥都被貼上了“毒副作用少，使用安全”的標簽，其相對于化學藥物具有“多成分，多靶點”得優(yōu)勢。但是，隨著中藥在市場應用的越加廣泛，其尚未深探的安全問題亦逐漸顯著[27]。國家食品藥品監(jiān)督管理評審中心研究發(fā)現(xiàn)的金屬元素類中藥[28]，如朱砂、輕粉、雄黃等會對機體地神經(jīng)、造血、消化和心血管系統(tǒng)造成損害，此外還有生物堿類、苷類、內酯類中藥都有發(fā)現(xiàn)較多的毒素成分，使用超過限制劑量將會引發(fā)休克、呼吸困難，痙攣甚至死亡。同時中國中藥材雜志社也曾發(fā)表過用氣相色譜-質譜法測定中藥中殘留的農藥含量[29]，數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)含量不低。四川省藥理毒理研究所[30]提出了藥毒網(wǎng)絡調控網(wǎng)絡，其表明毒作用是中藥中不可避免地成分，可通過合理地控制其含量，極大限度發(fā)揮藥用方面的效果。并指出了可能存在中藥本身（基源、產地、加工、炮制等）、機體使用（體制、證候等）、使用方式、環(huán)境等多方面毒效因素。

3 中獸藥發(fā)展的新技術與展望

3.1 中獸藥發(fā)展新技術

隨著制藥技術的大力發(fā)展，藥物制劑的研發(fā)推動著中獸藥行業(yè)的向現(xiàn)代化方向進步，新型的藥物制劑的技術，分子包含技術、脂質體技術、固體分散技術、多糖修飾技術等解決了中藥制劑的制備過程中整體的生產質量的問題[31]，通過更加專業(yè)科學的干預標準，加入分子生物學和生物化學等領域技術研究，為中獸藥行業(yè)現(xiàn)代化建設提供了強大的推動力。同時發(fā)現(xiàn)有新的技術探究中藥可綠色合成熒光碳點，探究者用溶劑萃取法從黨參中提取高熒光CDS，其具有優(yōu)異的熒光性能，量子產率較高，這種中藥應用技術結合工業(yè)生產也是中藥制劑應用發(fā)展的潛力股。

中藥渣為中藥及其制劑中生產加工炮制后產生的，對中藥渣的綜合利用能提高中藥本身的利用率，也是降低中藥成本的一個手段。吳純潔、王一濤等[32]人發(fā)現(xiàn)可將藥渣做分離處理，制成可使用的高蛋白飼料，也可利用微生物技術，通過發(fā)酵程序將藥渣轉化為菌體蛋白飼料[33]。同時楊冰等[34]人將藥渣運用于生態(tài)化綜合利用模式當中，通過對藥渣的粉碎，經(jīng)微生物的堆肥處理，應用于農肥成品。將中藥渣制備成培養(yǎng)基，為大量的食用菌提供營養(yǎng)[35]。在實際應用中，對中藥渣的利用有利于改善養(yǎng)殖生態(tài)環(huán)境中營養(yǎng)物質的微循，擴大中獸藥制劑的產業(yè)鏈?，F(xiàn)代的發(fā)酵工藝為中獸藥發(fā)展提供了方向，運用新型的開發(fā)技術將中藥的有效成分含量大大提高。其路線中加入了微生態(tài)學、發(fā)酵工程、生物工程等技術，讓發(fā)酵工藝不再只受自然的限制，而是人工參與中間環(huán)節(jié)的調控。魏麗娟等[36]人在發(fā)酵技術中提出了中藥液體發(fā)酵、中藥固體發(fā)酵和中藥雙向發(fā)酵。對比于以往常用的發(fā)酵技術，其在時間、生產成本、工藝規(guī)模和生產條件上有很大的優(yōu)勢。

3.2 建立天然植物提取物的標準

許多天然植物提取物兼有營養(yǎng)性和藥物性的雙重作用，如山蒼子、板藍根、甘草、蒼術等。隨著國家對飼料添加劑禁用抗生素進行一系列嚴格要求，人們逐漸選擇天然植物提取物作為飼料添加劑。楊再[37]等人表示天然植物原料成分復雜，且成分變化范圍較大， 因此現(xiàn)代分析檢測技術及裝備對產品質量控制尤為重要。但我國對天然植物提取物并沒有明確的標準，產品的檢測方法也較為混亂，缺乏共同認可的技術標準和產品質量標準。對提取物企業(yè)沒有設置行業(yè)準入制度，技術門檻較低，提取物的生產缺乏有效管理，在中獸藥生產過程中，會出現(xiàn)有的廠家為了追求利益最大化，而改變藥物劑量、更改提取流程。人為的影響提取物的質量和功效。彭新宇等人[38]表示以植物提取物作材料是控制飼料添加劑質量的一種有效手段也是我國中草藥飼料添加劑走向國際市場的一種有效的方式。我們必須制定準確的藥效評定標準和嚴格的質量監(jiān)控，還需要建立完善的產品知識體系，做到規(guī)范化、標準化、專業(yè)化，向國際市場標準學習和靠攏。

3.3 開展現(xiàn)代中藥的基礎研究

中藥具有多成分、多靶點、多通路的特點，在中獸藥制備中篩選和提取有效部位，可以確定中藥最大藥效物質、提高藥物療效并有助于提高提取的效率。張志軒等人發(fā)現(xiàn)其可通過體內的生理功能，基于成分敲除技術、譜-效關系、體外模型細胞膜親和色譜和網(wǎng)絡藥理學等方法檢測和篩選中藥部位[39]。運用遺傳學，分子信息學，蛋白組學等新型技術，將多靶向的中藥成分進行了特異性的選擇。網(wǎng)絡藥理學是基于系統(tǒng)生物學的理論，對生物系統(tǒng)的網(wǎng)絡分析，選取特定信號節(jié)點（Nodes）進行多靶點藥物分子設計的新學科。姜平等人[40]通關網(wǎng)絡藥理分析表明獨活-防風藥對中的β-谷甾醇、漢黃芩素等有效成分可能通過IL6、TNF、NOS3、PTGS2、CXCL8 等靶點作用于TNF 信號通路、Toll 樣受體信號通路、NF-κB 信號通路等多條通路，從而發(fā)揮治療強直性脊柱炎的作用。為后續(xù)實驗提供理論基礎，也為新藥物研發(fā)提供了方法和思路。目前中藥研究常用的數(shù)據(jù)庫和網(wǎng)站:TCMGeneDIT、BATMAN-TCM、TCMID（Traditional Chinese Medicines Integrated Database）。人們可以運用數(shù)據(jù)庫中的靶點預測功能收集中藥化學成分靶點和獲取疾病靶標，對這些基因藥物靶點信息與疾病靶標進行比對分析，總結出二者之間相交集的靶點基因，構建靶蛋白之間的相互作用網(wǎng)絡從而建立了中藥——基因——疾病的聯(lián)系。

4 結語

當前，中獸藥行業(yè)正處于逐步穩(wěn)定發(fā)展的狀態(tài)，中藥以其多層面、多方向、多靶向的優(yōu)勢特點，毒性作用少，不產生耐藥性成為了當今抗生素時代的，得到了許多學者的關注和探索。但是在現(xiàn)實的應用中仍存在許多的限制問題，如中藥產品成本太高，中藥制劑的制備工藝落后，復方藥物的配比不合理，毒性作用不明確的問題。在未來行業(yè)的發(fā)展中，探討新的方向成為了必須。首先在廣泛應用的中獸藥飼料添加中，科學的管理為首要，其次中藥渣的在利用、超微粉工藝以及藥食同源的天然植物的添加都可以提高添加飼料的質量，同時萃余液的應用等對探討中藥物精制問題提供了思路，還有一些新技術的研發(fā)，如發(fā)酵工藝，有效部位追蹤篩選和藥物制劑技術，以上的列舉的多項的新型中藥綜合技術都對中獸藥行業(yè)現(xiàn)代化建設和可持續(xù)發(fā)展指明了方向和提供了巨大的潛力。