張杰 李小悅 黃家華 韓靜

1遵義醫(yī)科大學(xué)第五附屬（珠海）醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，急診科（廣東珠海 519100）；2遵義醫(yī)科大學(xué)珠海校區(qū)（廣東珠海 519041）

膿毒癥是宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的多器官功能障礙，是急危重癥患者常見(jiàn)死亡原因之一［1］。膿毒癥相關(guān)肝損傷是膿毒癥常見(jiàn)的并發(fā)癥，并且膿毒癥患者并發(fā)肝功能障礙是預(yù)后不良的重要指標(biāo)［2］。據(jù)報(bào)道，在膿毒癥患者中膿毒癥相關(guān)肝功能不全的發(fā)生率為34%～46%，肝功能衰竭的發(fā)生率為1.3% ～22.0%［3］。膿毒癥相關(guān)肝損傷發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚不清楚，主要包括微循環(huán)功能障礙、氧自由基損傷、腸道菌群和內(nèi)毒素移位、炎癥因子過(guò)度產(chǎn)生等機(jī)制。近年來(lái)，隨著對(duì)腸-肝軸和腸道菌群研究的不斷深入，腸道菌群在膿毒癥相關(guān)肝損傷發(fā)生發(fā)展中的作用備受關(guān)注［4］。如何通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群提高膿毒癥相關(guān)肝損傷患者的搶救成功率受到廣大急危重癥醫(yī)生的重視。本文通過(guò)對(duì)膿毒癥相關(guān)肝損傷與腸-肝軸的新近相關(guān)研究作一綜述。

1 腸-肝軸

腸-肝軸是指腸道及腸道菌群與肝臟之間的雙向關(guān)系［5］。西方“醫(yī)學(xué)之父”希波克拉底就曾提出“萬(wàn)病之源，始于腸道”之說(shuō)。對(duì)于膿毒癥及其并發(fā)癥而言，更是與腸道微生物菌群息息相關(guān)［6］。自1998年Marshall 首次提出腸-肝軸假說(shuō)，關(guān)于膿毒癥相關(guān)肝損傷與腸-肝軸的研究一直深受廣大學(xué)者關(guān)注。腸-肝軸是指機(jī)體在遭受創(chuàng)傷、感染等打擊后，一方面由于胃腸道供血不足、腸黏膜屏障功能受損，腸道內(nèi)微生物菌群及其代謝產(chǎn)物經(jīng)肝門(mén)靜脈移位至肝臟，激活肝內(nèi)庫(kù)普弗細(xì)胞釋放一系列炎癥因子形成炎癥風(fēng)暴，進(jìn)而造成肝臟及遠(yuǎn)隔器官功能受損；另一方面，肝臟功能受損后肝臟合成急性時(shí)相蛋白的能力、免疫細(xì)胞吞噬細(xì)菌的能力下降，導(dǎo)致腸黏膜屏障功能進(jìn)一步被破壞、細(xì)菌移位增多［7-8］。

2 膿毒癥相關(guān)肝損傷與腸-肝軸

腸道和肝臟“相互交流”對(duì)于維持正常人營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的新陳代謝、細(xì)菌產(chǎn)物的清除是必不可少的。多項(xiàng)臨床研究表明，肝臟疾病的發(fā)生往往都伴隨著腸道微生物菌群的失調(diào)［9］，腸道微生物菌群的改變與肝功能障礙的關(guān)系也在多種肝臟疾病中得以證實(shí)［10-12］。許多專家和學(xué)者認(rèn)為，膿毒癥和膿毒性休克的患者感染源起源于腸道，一系列腸道微生態(tài)的改變被認(rèn)為是觸發(fā)膿毒癥以及多器官功能衰竭的關(guān)鍵因素之一［13］。對(duì)于膿毒癥相關(guān)肝損傷而言，由于腸道與肝臟特殊的解剖關(guān)系，其發(fā)生發(fā)展更是與腸道菌群移位緊密相關(guān)。

2.1 腸道菌群移位與肝臟免疫防御 腸道是防止細(xì)菌、內(nèi)毒素移位的重要屏障，也是人體內(nèi)最大的細(xì)菌儲(chǔ)存場(chǎng)所。健康人的腸道存在400 余種菌群，包括大腸桿菌、變形桿菌、雙歧桿菌等，這些菌群構(gòu)成的比例不同對(duì)人體健康狀態(tài)的影響也有很大區(qū)別。腸道菌群不僅參與人體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收、合成維生素，其分泌的內(nèi)毒素也可以導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。膿毒癥相關(guān)肝損傷時(shí)患者體循環(huán)中內(nèi)毒素的主要來(lái)源是繼發(fā)于革蘭氏陰性細(xì)菌感染，這與腸道屏障功能受損與內(nèi)毒素移位有關(guān)［14］。腸道屏障的破壞導(dǎo)致內(nèi)毒素的通透性增加，腸源性內(nèi)毒素移位到淋巴系統(tǒng)，或通過(guò)門(mén)靜脈轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，引起肝細(xì)胞發(fā)生免疫反應(yīng)［15］。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)與腸道上皮細(xì)胞的細(xì)胞-細(xì)胞粘附特性改變有關(guān)。膿毒癥相關(guān)肝損傷時(shí)，腸道菌群、內(nèi)毒素移位導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)的感染加重，患者體內(nèi)免疫反應(yīng)失衡，在這種炎癥狀態(tài)下導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞的緊密連接被破壞，腸道通透性增加［16］。因此，許多學(xué)者認(rèn)為腸道菌群移位可能是觸發(fā)膿毒癥及其肝損傷的關(guān)鍵因素。

肝臟不僅是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝、凝血因子產(chǎn)生、蛋白質(zhì)合成和解毒的重要場(chǎng)所，也是抵御病原體與毒素傳播的重要防線。肝臟通過(guò)門(mén)靜脈、膽道系統(tǒng)與腸道“交流”，其特殊的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)揭示了這兩種器官在保護(hù)腸道菌群及內(nèi)毒素移位方面有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。已有研究發(fā)現(xiàn)［17］，門(mén)靜脈中內(nèi)毒素的濃度顯著高于外周靜脈血，這表明內(nèi)毒素經(jīng)門(mén)靜脈系統(tǒng)移位可能是全身性感染的一種重要方式。膿毒癥相關(guān)肝損傷時(shí)，移位至肝臟的腸道菌群及內(nèi)毒素可以引發(fā)肝內(nèi)庫(kù)普弗細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞等發(fā)揮免疫防御反應(yīng)。在膿毒癥患者中，已經(jīng)證實(shí)了肝臟的細(xì)菌清除對(duì)降低血漿內(nèi)毒素水平的重要性，同時(shí)降低了機(jī)體的炎癥反應(yīng)程度，改善了患者的預(yù)后［18］。

2.2 腸道菌群與膽汁酸 膽汁酸不僅參與脂類物質(zhì)的消化吸收，也是機(jī)體內(nèi)重要的信號(hào)傳導(dǎo)分子，與腸道菌群相互調(diào)節(jié)［19-20］。在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中膽汁酸以膽固醇為原料合成，經(jīng)膽道系統(tǒng)排入腸道，并經(jīng)腸道菌群化學(xué)修飾后發(fā)揮生物學(xué)作用。其中95%的膽汁酸可在回腸遠(yuǎn)端被重吸收，通過(guò)肝門(mén)靜脈返回肝臟，這一過(guò)程稱為膽汁酸的腸肝循環(huán)。研究發(fā)現(xiàn)，farnesoid X 受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）可介導(dǎo)膽汁酸合成。據(jù)VERBEKE 等［21］報(bào)道，膽汁酸可通過(guò)FXR 信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制抑制某些腸道微生物的生長(zhǎng)，其作用機(jī)制主要是破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜。據(jù)KOELFAT 等［22］研究，當(dāng)FXR 介導(dǎo)的膽汁酸分泌代謝紊亂時(shí)可引起腸道屏障失調(diào)，細(xì)菌移位增多。FXR 的激動(dòng)劑能降低腸道菌群移位，并改善了肝硬化小鼠腸屏障相關(guān)蛋白o(hù)ccludin 及ZO-1 的表達(dá)水平，減少腸道免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)程度［23］。將來(lái)或許通過(guò)調(diào)節(jié)膽汁酸的分泌調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，為膿毒癥相關(guān)肝損傷的治療提供新篇章。

3 糾正腸道菌群失調(diào)的措施

臨床中糾正患者腸道菌群紊亂最常用的方法是抗生素的應(yīng)用。然而，由于抗生素的不合理使用導(dǎo)致臨床中多重耐藥菌的產(chǎn)生等一系列問(wèn)題。因此需要嚴(yán)格掌控抗生素使用的適應(yīng)證，并根據(jù)藥敏試驗(yàn)更換敏感抗生素調(diào)節(jié)腸道菌群平衡。除此之外，近些年糞便微生物群移植、微生態(tài)制劑等治療手段在膿毒癥及其并發(fā)癥中展現(xiàn)出了長(zhǎng)足的發(fā)展。在GRASPEUNTNER 等［24］一項(xiàng)200 多例早產(chǎn)兒的前瞻性隊(duì)列研究中，通過(guò)增加新生兒腸道微生物的細(xì)菌多樣性和厭氧菌定植可以防止膿毒癥的發(fā)生。在GONG 等［25］一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，特定的腸道微生物組成可以減少膿毒癥相關(guān)肝損傷的損傷程度。以上研究提示，通過(guò)增加腸道菌群的多樣性、改變腸道菌群的組成可能會(huì)降低膿毒癥相關(guān)肝損傷的病損程度，甚至減少膿毒癥相關(guān)肝損傷的發(fā)生。

3.1 糞便微生物群移植 糞便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）是指將健康捐贈(zèng)者糞便中的功能性細(xì)菌移植到患者的消化道中，以恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡，用于治療與腸道微生物失衡有關(guān)的疾?。?6］。早在東晉時(shí)期，我國(guó)就有記載用糞清治療食物中毒和嚴(yán)重腹瀉，“絞糞汁，飲數(shù)合至一二升，謂之黃龍湯，陳久者佳”。隨著美國(guó)使用FMT 治療耐抗生素梭狀芽孢桿菌感染所致的頑固性腹瀉取得較好的療效，該項(xiàng)治療已被納入梭狀芽孢桿菌感染治療指南。目前，研究人員越來(lái)越多地將FMT 作為一種潛在的治療方式治療腸道性疾病，如炎癥性腸病、腸易激綜合征等［27］。腸道細(xì)菌作為膿毒癥相關(guān)肝損傷感染的重要來(lái)源，由此引發(fā)思考是否可通過(guò)FMT 重建腸道微生態(tài)平衡，從而降低全身性感染與多器官功能衰竭的發(fā)生。2015年，LI 等［28］描述了一位患者在迷走神經(jīng)切斷術(shù)后持續(xù)性膿毒癥伴有水樣腹瀉長(zhǎng)達(dá)30 d，盡管有抗生素和支持性治療，但膿毒癥狀態(tài)仍持續(xù)存在。進(jìn)一步分析顯示該患者的腸道菌群構(gòu)成已經(jīng)嚴(yán)重紊亂。他們通過(guò)捐贈(zèng)者的FMT 后，病人的膿毒癥和腹瀉癥狀很快消失了。WEI 等［29］報(bào)道了2 例因中風(fēng)住院治療的患者發(fā)生了膿毒癥休克伴水樣腹瀉，用FMT成功的改善了患者癥狀。以上研究表明，膿毒癥期間通過(guò)FMT 重建腸道菌群，可以平衡腸道菌群失調(diào)，誘導(dǎo)腸道微生物屏障恢復(fù)，從而可能改善膿毒癥患者預(yù)后［30］。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)MT 已被證明可以增加腸道菌群的豐富性，減少致病性腸道菌群的數(shù)量，通過(guò)抗炎效應(yīng)可以減輕膿毒癥相關(guān)腦?。?1］。由此可見(jiàn)，F(xiàn)MT 在膿毒癥相關(guān)肝損傷的臨床治療中應(yīng)用前景很大。然而，臨床中由于供體糞便的復(fù)雜性和變異性，細(xì)菌菌株以及代謝產(chǎn)物對(duì)膿毒癥患者獲益的具體作用機(jī)制仍不清楚，有些報(bào)道FMT 并沒(méi)有改善膿毒癥患者預(yù)后，反而增加了患者腸道菌群移位的可能?？偟膩?lái)說(shuō)，在膿毒癥相關(guān)肝損傷治療中FMT 的目標(biāo)是重建一個(gè)正常的腸道微生態(tài)，以促進(jìn)膿毒癥相關(guān)肝損傷患者提高對(duì)病原體的免疫力，但FMT 的療效仍需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2 微生態(tài)制劑 微生態(tài)制劑是利用正常微生物或促進(jìn)微生物生長(zhǎng)的物質(zhì)制成的活的微生物制劑。微生物制劑包括益生菌、益生元與合生元。補(bǔ)充益生菌已被證明可以調(diào)節(jié)腸道微生物組成，并對(duì)宿主產(chǎn)生有益的效果［32-33］。其作用機(jī)制是促進(jìn)有益菌生長(zhǎng)發(fā)育，抑制有害菌，從而維持腸道菌群的平衡。20 世紀(jì)50年代，微生物制劑就開(kāi)始應(yīng)用于臨床治療腸道性疾病并獲得成功。目前臨床中，微生物制劑主要應(yīng)用于治療各種胃腸道、肝臟等疾病。益生菌是通過(guò)提供健康的細(xì)菌菌落，改變患者腸道菌群構(gòu)成，維持腸道菌群平衡。在一項(xiàng)印度農(nóng)村地區(qū)健康新生兒的研究中，患有膿毒癥的新生兒通過(guò)服用含有植物乳桿菌的益生菌后死亡率顯著下降［34］。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，添加益生菌可以增加早期膿毒癥患者的糞便細(xì)菌多樣性［35］。合生元也被證明可以降低膿毒癥患者的腸炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)病率［36］。KVAKOVA等［37］認(rèn)為益生菌和合生菌治療是一種很有前途的維持和修復(fù)腸道菌群和腸道微生態(tài)的療法。臨床中也有報(bào)道，服用益生菌對(duì)患者并無(wú)益處，反而會(huì)增加通過(guò)益生菌傳播到血液中造成菌血癥的風(fēng)險(xiǎn)［38］。總之，這些微生物制劑療法旨在平衡患者的腸道菌群紊亂，以幫助患者改善對(duì)感染的反應(yīng)，但具體的作用機(jī)制以及療效仍需臨床研究證實(shí)。

4 小結(jié)

越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為在膿毒癥相關(guān)肝損傷的發(fā)病過(guò)程中，腸道屏障失調(diào)伴腸道菌群移位發(fā)揮著重要作用。腸道、腸道菌群、肝臟三者之間的相互“對(duì)話”是維持機(jī)體腸道菌群穩(wěn)態(tài)、肝臟正常代謝的關(guān)鍵，若此平衡被破壞后將會(huì)引起機(jī)體炎癥反應(yīng)失控、免疫紊亂，甚至走向死亡。未來(lái)，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物菌群可能在膿毒癥相關(guān)肝損傷的治療中具有很大的應(yīng)用潛力。然而，目前臨床上對(duì)于膿毒癥相關(guān)肝損傷腸-肝軸、FMT 治療等研究甚少，進(jìn)一步了解其作用機(jī)制可能為膿毒癥相關(guān)肝損傷腸道微環(huán)境調(diào)節(jié)提供思路，從而提高膿毒癥患者的搶救成功率。