李登科 劉培民 王玉萍

（1.河南中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，河南鄭州 450053；2.河南省中醫(yī)院，河南鄭州 450002）

惡性腫瘤是機體在各種致瘤因素作用下，局部組織細胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導致細胞異常增生而形成的新生物，其生長迅速，具有侵襲性和轉(zhuǎn)移性等特點，嚴重威脅患者的健康和生命。據(jù)最新癌癥統(tǒng)計報告，2020年全球新發(fā)癌癥病例1930萬例，全球癌癥死亡病例近1000萬例，造成了嚴重的經(jīng)濟和社會負擔[1]。相關(guān)數(shù)據(jù)表明，中國2020年癌癥新發(fā)病例和死亡病例占該年全球癌癥發(fā)病和死亡總數(shù)的23.7%和30.2%，正面臨癌癥高發(fā)病率和高死亡率的嚴峻問題[2]。目前惡性腫瘤的主要治療方式有手術(shù)、放化療、靶向治療以及日益火熱的免疫治療，這些治療手段在惡性腫瘤治療中占據(jù)著主導地位，且證實有顯著的療效，但其帶來的諸多不良反應和毒副作用導致部分患者難以耐受，嚴重影響患者生活質(zhì)量。

甘露消毒丹，又名普濟解毒丹，最早記載于清代魏之琇《續(xù)名醫(yī)類案·卷五·疫證》[3]：“雍正癸丑，疫氣流行，撫吳使者囑葉天士制方救之。葉曰：時毒厲氣，必應司天，癸丑濕土氣化營運，后天太陽寒水，濕寒合德，挾中運之火，流行氣交，陽光不治，疫氣大行。故凡人之脾胃虛者，乃應其癘氣，邪從口鼻皮毛而入。病從濕化者，發(fā)熱目黃，胸滿，丹疹泄瀉，當察其舌色，或淡白，或舌心干焦者，濕猶在氣分，甘露消毒丹治之?！事断镜し剑猴w滑石十五兩，淡黃芩十兩，茵陳十一兩，藿香四兩，連翹四兩，石菖蒲六兩，白蔻仁四兩，薄荷四兩，木通五兩，射干四兩，川貝母五兩，生曬研末，每服三錢，開水調(diào)下?；蛏袂枞鐝椬哟?，開水化服亦可。”甘露消毒丹功善利濕化濁、清熱解毒，主治濕溫時疫，邪在氣分，濕熱并重之證，病變多涉及濕阻、熱郁、氣滯、水停等因素，病邪內(nèi)熏肝膽，外漬肌膚，上至咽喉，下至二便，涉及上、中、下三焦。后世醫(yī)家將甘露消毒丹靈活運用于臨床，廣泛治療內(nèi)、外、婦、兒、五官、傳染病等各科疾病[4]。經(jīng)藥理學機制及臨床研究表明，甘露消毒丹方藥能夠通過多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，臨床可用于治療各種惡性腫瘤相關(guān)疾病，現(xiàn)將近年來甘露消毒丹方藥在惡性腫瘤治療中的相關(guān)作用機制概述如下。

1 藥理機制研究

1.1 抑制腫瘤細胞增殖細胞異常增殖是導致腫瘤發(fā)病的途徑之一，細胞周期失調(diào)后導致細胞無限增殖與分化失常。藥理學研究表明，黃芩、茵陳可通過阻滯細胞周期或調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白表達抑制腫瘤細胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用[5-6]。黃芩的主要活性成分之一黃芩素，通過上調(diào)抑癌基因p53間接上調(diào)p21從而抑制細胞周期依賴性激酶2（CDK2）的表達使得鼻咽癌CNE2細胞阻滯于S期，最終抑制鼻咽癌細胞增殖[7]。茵陳的主要抗腫瘤成分茵陳色原酮，通過阻滯細胞周期抑制前列腺癌細胞增殖[8]。從石菖蒲中分離出的揮發(fā)油類物質(zhì)β-細辛醚可通過激活凋亡蛋白caspase-3、caspase-9和抑制抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL、suvivin活性，抑制不同胃癌細胞株的增殖[9]。廣藿香的活性組成成分廣藿香酮，可通過下調(diào)細胞周期相關(guān)蛋白cyclin D1、cyclin A和cyclin B1的表達，使細胞周期阻滯于S期，從而抑制人膽囊癌SGC-996細胞的增殖[10]。連翹根醇化物能夠顯著抑制食管癌TE-13細胞的體外增殖，且具有時間和濃度依賴性，還能夠誘導體內(nèi)腫瘤細胞的凋亡，可能與降低Bcl-2蛋白的表達水平，提高Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）的表達水平相關(guān)[11]。劉樊等[12]觀察了四種不同基源的川貝母對非小細胞肺癌A549細胞的抑制作用，通過體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)四種川貝母均能對其產(chǎn)生增殖抑制作用。

1.2 誘導腫瘤細胞凋亡細胞凋亡，即細胞的程序性死亡，是一種多因素參與的復雜生理過程。藥理研究表明，黃芩素能夠通過上調(diào)Bax蛋白表達并下調(diào)Bcl-2蛋白表達誘導人卵巢癌HO-8910細胞凋亡，并能使卵巢癌細胞周期阻滯在G0/G1期從而抑制細胞增殖[13]。黃芩的另一活性成分黃芩苷，通過調(diào)控micro RNA-217/dickkopf抑制Wnt信號通路，降低其下游c-Myc原癌基因及β-連環(huán)蛋白的表達誘導結(jié)腸癌細胞凋亡[14]。豆蔻提取物抗癌活性廣泛，其主要作用機制為下調(diào)Bc1-2的蛋白表達來誘導細胞凋亡，還可通過抑制增加抗氧化物活性和抗氧化來抑制癌細胞的生長和增殖[15]。廣藿香醇能通過抑制M2型丙酮酸激酶（PKM2）磷酸化和核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NFκB）的表達，使caspase-3活化并誘導人白血病細胞MV4-11細胞發(fā)生凋亡[16]。袁滿等[17]發(fā)現(xiàn)鮮茵陳提取物能誘導人肝癌HepG2細胞的凋亡，還可抑制細胞增殖，且具有時間和濃度依賴性。陳璐[18]通過實驗研究得出石菖蒲揮發(fā)油在p53野生型與突變型細胞株上均能誘導凋亡與自噬，在p53野生型細胞中，經(jīng)caspase依賴型途徑誘導凋亡；在p53突變型細胞中，以非依賴型途徑誘導凋亡。

1.3 調(diào)節(jié)腫瘤細胞信號傳導細胞信號通路某個環(huán)節(jié)異常，會引起細胞生長失控，導致腫瘤的發(fā)生。系統(tǒng)藥理學研究發(fā)現(xiàn)，茵陳中所含的化合物槲皮素、β-谷甾醇、異鼠李素等可能通過調(diào)控在腫瘤壞死因子-α（TNF-α）信號通路、磷脂酰肌醇-3-激酶蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號通路、缺氧誘導因子-1（HIF-1）信號通路等作用于轉(zhuǎn)錄因子AP-1（JUN）、熱休克蛋白90（HSP90）、二肽基肽酶Ⅳ等靶標蛋白發(fā)揮抗惡性腫瘤作用[19]。川貝母水提物具有體內(nèi)外抗腫瘤活性，通過參與調(diào)控信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）信號通路促進STAT1與STAT4的活化來發(fā)揮抗腫瘤作用，還可進一步誘導細胞凋亡抑制肺癌A549細胞增殖[20]。聶承冬等[21]基于網(wǎng)絡藥理學和分子對接構(gòu)建連翹成分-蛋白靶點-通路相互關(guān)系網(wǎng)絡，闡釋連翹多途徑、多靶點抗腫瘤作用，發(fā)現(xiàn)其有效成分可抑制PI3K/Akt/NF-κB信號通路，抑制腫瘤血管生成，產(chǎn)生抗腫瘤作用，還可通過減少p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路的產(chǎn)生發(fā)揮抗腫瘤增殖作用。王琮等[22]基于網(wǎng)絡藥理學研究發(fā)現(xiàn)黃芩的某些關(guān)鍵化合物可通過AKt1、JUN、caspase-3、血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）等關(guān)鍵蛋白介導晚期糖基化產(chǎn)物（AGE）-晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）、p53、PI3K-Akt、白細胞介素17等信號通路發(fā)揮治療鼻咽癌的作用。

1.4 抑制腫瘤血管生成腫瘤新生血管的生成與腫瘤生長、轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，中藥及其有效成分可通過多種途徑抑制腫瘤血管生成，提高抗腫瘤療效。黃芩苷可降低血管內(nèi)皮因子VEGF的表達和活性，下調(diào)多種血管生成相關(guān)基因和生長因子，抑制血管生成，并對癌細胞活力和增殖產(chǎn)生影響，還能使肝癌小鼠腫瘤中內(nèi)皮細胞標志物血小板-內(nèi)皮細胞黏附分子的表達顯著降低，證實其可通過破壞腫瘤血管發(fā)育從而抑制肝癌小鼠新生血管的生成[23]。川貝母的總生物堿能夠顯著抑制腫瘤血管生成，研究表明其在體內(nèi)抗腫瘤活性強，還可激活caspase-3誘導腫瘤細胞凋亡[24]。豆蔻提取物可通過下調(diào)胃癌移植瘤瘤灶中VEGF的表達及減少瘤灶內(nèi)微血管密度來發(fā)揮抑制人胃癌裸鼠皮下移植瘤生長的作用，同時發(fā)現(xiàn)與5-Fu聯(lián)合應用具有協(xié)同作用[25]。木通藤莖含有的三萜類化合物的主要成分齊墩果酸具有抑制腫瘤新生血管生成的作用，通過下調(diào)缺氧誘導因子HIF-1α與內(nèi)皮因子VEGF的表達抑制腫瘤新生血管的生成、侵襲和轉(zhuǎn)移[26]。

1.5 其他抗腫瘤作用甘露消毒丹方中部分中藥還可通過抑制腫瘤細胞侵襲、轉(zhuǎn)移和逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞多藥耐藥等方式治療惡性腫瘤。茵陳有效抗癌成分茵陳原酮可抑制人乳腺癌MCF-7細胞中p38 MAPK和應激活化蛋白激酶（JNK）信號通路，下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達，抑制丙二醇甲醚醋酸酯（PMA）刺激的癌細胞侵襲[27]。黃芩苷可通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）信號通路介導的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）來抑制乳腺癌細胞的浸潤與轉(zhuǎn)移[28]，還可下調(diào)微管親和性調(diào)控激酶2（MARK2）和蛋白激酶B（p-Akt），增加肺癌細胞對順鉑的敏感度并降低其耐藥性[29]。廣藿香提取物能夠有效下調(diào)細胞色素P450家族成員1B1（CYP1B1）、多藥耐藥基因1（MDR-1）以及多重耐藥蛋白1（MRP-1）mRNA及其蛋白的表達，從而抑制子宮內(nèi)膜癌細胞對紫杉醇的耐藥性，提高子宮內(nèi)膜癌細胞的生長抑制率[30]。甘露消毒丹能夠誘導多種細胞因子如干擾素、腫瘤壞死因子以及激活巨噬細胞和T、B淋巴細胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[31]，還能促進腸道益生菌的生長，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡，提升機體免疫力[32]。免疫調(diào)節(jié)作用和腸道菌群可通過參與惡性腫瘤的治療，提高惡性腫瘤治療效果[33-34]。

2 臨床作用研究

2.1 降低癌性發(fā)熱患者體溫方明治[35]運用甘露消毒飲治療濕熱留戀型癌性發(fā)熱病人，中藥組退熱療效確切，停藥7 d后體溫回升率明顯低于對照組，作用時間持久。李晶等[36]觀察了甘露消毒丹化裁治療宮頸癌術(shù)后發(fā)熱患者，治療3 d后體溫降至37.0 ℃，明顯低于對照組的37.6 ℃，總有效率、臨床癥狀積分及退熱時間等方面均顯著優(yōu)于對照組。吝歡歡[37]通過對50例宮頸癌根治術(shù)后發(fā)熱患者進行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)甘露消毒丹化裁在治療宮頸癌術(shù)后發(fā)熱方面療效確切，聯(lián)合亞胺培南治療有效率達92%，且起效迅速，療效穩(wěn)定，較少反復。何若蘋運用甘露消毒丹加減治療1例難治性肝癌發(fā)熱病人，服用5劑后熱退，且未再發(fā)熱[38]?；艚楦竦萚39]指出，臨床治療濕熱內(nèi)蘊證癌癥發(fā)熱病人，可辨證選用甘露消毒丹加減以清熱利濕、疏利三焦。

2.2 減輕西醫(yī)治療引發(fā)的不良反應甘露消毒丹可減輕肝癌介入術(shù)后引發(fā)的不良反應以及減輕腫瘤放射治療后引起的不良反應。肝癌介入術(shù)后患者可出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱、腹痛、惡心、嘔吐、口干口苦等不良反應，伴隨便秘、尿少、舌紅苔黃膩、脈弦滑等癥狀，辨證多為濕熱聚毒證。李柳寧等[40]運用加味甘露消毒丹治療肝癌介入術(shù)后患者產(chǎn)生的不良反應，取得良好的臨床效果。陳衛(wèi)軍等[41]研究亦證實，甘露消毒丹治療后可明顯減輕肝癌介入治療后患者的惡心嘔吐反應。鐘毅等[42]運用加味甘露消毒丹水煎劑治療50例肝癌介入術(shù)后綜合征患者，發(fā)現(xiàn)可明顯縮短患者發(fā)熱、腹痛、惡心嘔吐、便秘等癥狀的持續(xù)時間，減輕栓塞后綜合征的程度。鄭璇[43]研究報道，運用甘露消毒丹加減治療2例惡性腫瘤放射治療引起的不良反應患者，具有明顯療效。

3 結(jié)語

目前，甘露消毒丹通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、影響腸道微生態(tài)平衡等作用機制來治療惡性腫瘤的研究較少，未來可從這兩個方面設計免疫細胞因子和腸道微生物影響腫瘤微環(huán)境的實驗和臨床研究。另外，甘露消毒丹的臨床報道多集中在治療惡性腫瘤并發(fā)癥和減輕惡性腫瘤治療毒副反應方面，而在抑制腫瘤生長、預防腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移等對腫瘤本身的治療研究較少，可擴大其應用與研究范圍?，F(xiàn)尚缺乏以中醫(yī)辨證論治為基礎開展甘露消毒丹治療惡性腫瘤的臨床研究，需進一步劃分中醫(yī)證型以明確治療范圍。總的來說，甘露消毒丹治療惡性腫瘤的更多機制仍亟需探索，也是未來主要的研究方向。