王 璇

《2018年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)》指出2018年全球新增癌癥患者1810萬例，死亡970萬例，且癌癥是目前每個國家主要死亡原因[1]。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與免疫功能息息相關(guān)，惡性腫瘤患者常存在免疫功能的低下，且在抗腫瘤治療的過程中容易造成患者免疫功能進一步下降，因此，如何改善腫瘤患者的免疫功能，提高腫瘤患者的臨床療效是臨床上值得關(guān)注的課題之一。隨著腫瘤免疫學的發(fā)展，免疫治療已經(jīng)成為惡性腫瘤綜合治療中重要組成部分。其中以PD-1單抗及PD-L1單抗為主的免疫檢查點抑制劑在多種惡性腫瘤中均取得良好的臨床療效，但在治療過程中常可出現(xiàn)皮疹、肝炎、胃腸炎、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等免疫相關(guān)不良反應(Immune-Related Adverse Events, ir AEs)[2,3]。雖然大多數(shù)ir AEs尚可耐受，但也有少數(shù)可并發(fā)嚴重不良反應甚至導致患者死亡[4]。

中醫(yī)學關(guān)于免疫的論述，最早見于《免疫類方》。其認為疾病的發(fā)生發(fā)展與機體陰陽平衡、正邪相爭有著密切的關(guān)系。當陰陽平衡，機體免疫功能正常，則能與邪氣抗爭、祛除邪氣，避免疾病的發(fā)生，若陰陽失衡、正氣虛衰，或邪氣亢盛、機體抵抗力下降、免疫功能紊亂、正氣不足以衛(wèi)外，則導致疾病的發(fā)生發(fā)展，這與現(xiàn)代醫(yī)學對免疫的認識相同[5]。另外，腫瘤免疫功能不僅與機體陰陽失衡有關(guān)，還與脾腎功能減退及氣血津液輸布失常等密切相關(guān)。脾腎功能的強弱是正氣(元氣)盛衰的關(guān)鍵，脾腎功能健運是機體免疫功能正常運行的基礎(chǔ)。因此重視調(diào)理脾胃、調(diào)整陰陽平衡成為中醫(yī)免疫治療的重要指導理論，也是其重要組成部分。近年來多項研究表明中醫(yī)藥在腫瘤免疫治療中起著重要作用，其不僅可以通過調(diào)節(jié)免疫細胞因子及腫瘤免疫微環(huán)境而發(fā)揮抗腫瘤效應，而且與腫瘤免疫治療聯(lián)用還可以起到減毒增效的功能?，F(xiàn)就近10年中醫(yī)藥在腫瘤免疫治療中的應用作一綜述。

1 中藥成分在腫瘤免疫中的應用

現(xiàn)代研究證實中藥中多糖類、黃酮類、皂苷類等多種有效成分均可提高機體免疫水平，防止腫瘤增殖并擴散。

1.1 多糖類黃芪是常用補益正氣的中藥之一，黃芪的主要化學成分黃芪多糖能夠抑制腫瘤生長，增強機體免疫應答，抑制癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，與黨參多糖聯(lián)用可增加荷瘤小鼠外周血中T淋巴細胞亞群表達，提高腫瘤免疫應答[6]。茯苓多糖是茯苓的主要化學成分，現(xiàn)代藥理研究表明茯苓多糖具有抗腫瘤、提高免疫力等作用，其能促進T淋巴細胞及 IgA、IgG、IgM的合成，降低IL-10水平，進而調(diào)控機體免疫平衡[7]。

1.2 黃酮類水飛薊賓常用于抗炎、減輕化療毒副反應等，其主要是從水飛薊種子中提取的黃酮類成分。研究發(fā)現(xiàn)水飛薊賓可以通過抑制免疫功能低下或合并嚴重免疫缺陷的小鼠中髓源性抑制性細胞數(shù)量的表達，進而調(diào)節(jié)腫瘤免疫[8]。白花蛇舌草中總黃酮成分可以通過調(diào)節(jié)機體免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)減輕免疫抑制小鼠的免疫抑制狀態(tài)，進而發(fā)揮抗腫瘤作用[9]。

1.3 皂苷類人參大補元氣，人參皂苷為人參的主要成分，其可以促進抗原提呈細胞對腫瘤細胞的識別，提高TNF-α、IL-6的表達，進而增強抗腫瘤免疫功能[10]。盤龍參具抗腫瘤效用，其主要成分洛羅蘭糖苷可以通過下調(diào)Bcl-2信號，抑制髓樣細胞系的活性并促進其凋亡，從而達到抗腫瘤的效果[11]。

1.4 其他紫蘇醇為二環(huán)雙萜內(nèi)脂類成分，其可調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)環(huán)境，抑制腫瘤的生長，減少腫瘤的發(fā)生[12]。白術(shù)揮發(fā)油等多種成分能增強抗腫瘤的免疫作用，抑制多種腫瘤的增殖[13]。雷公藤內(nèi)脂多種細胞因子的表達，調(diào)控腫瘤免疫應答[14]。半枝蓮是常用的抗腫瘤治療藥物之一，其可通過下調(diào)Treg細胞和Th17細胞改善荷瘤小鼠的免疫功能，抑制腫瘤細胞的生長[15]。

2 中藥復方在腫瘤免疫調(diào)節(jié)中的應用

中醫(yī)認為癌癥患者多為虛實夾雜之證。正所謂無虛不生癌，正氣不足是癌腫發(fā)生的基礎(chǔ)，痰、毒、瘀等多種致病因素相互錯雜而致瘤，故治以扶正祛邪為主。張森等[16]采用扶正消瘤方聯(lián)合放射治療治療食管癌患者，可提高T淋巴細胞亞群及免疫球蛋白水平，降低放射性食管炎等放療相關(guān)不良反應的發(fā)生。馮曉飛[17]認為中晚期食管癌患者多為陰陽雙虛之證，故 在化療的基礎(chǔ)上予以具有補氣、扶正、養(yǎng)陰、治癌作用的補益制癌飲，發(fā)現(xiàn)補益制癌飲可通過增加CD3+、CD4+的表達等提高患者免疫功能，改善患者免疫抑制狀態(tài)，調(diào)控腫瘤的進展，并降低骨髓抑制等化療不良反應。

惡性腫瘤多以五臟陰陽氣血虛損為主，腎、脾分別為人體先、后天之本，與免疫細胞的發(fā)育成熟及免疫功能的正常發(fā)揮等息息相關(guān)，脾虛可以導致患者細胞免疫及體液免疫降低，腎精腎氣虛損?？芍抡龤獠蛔?，故健脾補腎法是臨床上常用于治療腫瘤的另一指導原則。邵扣鳳[18]采用參苓白術(shù)散聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者，并檢測患者外周血炎性因子及免疫細胞水平，發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散可通過提高CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平，降低CD8+水平，提高患者免疫功能，并可降低TNF-α及 IL-6 等炎性因子水平，改善患者炎性反應，提高化療效果。周歡[19]通過對比溫脾益腎方聯(lián)合化療與單純化療治療脾腎陽虛型中晚期肺腺癌時發(fā)現(xiàn)，溫脾益腎方能促進Th2細胞向Th1細胞分化，改善患者免疫功能及中醫(yī)臨床癥狀。

3 中醫(yī)藥在常見ir AEs中的應用

PD-1單抗、PD-L1單抗是目前常用的免疫檢查點抑制劑[20]，其主要通過抑制PD-1與PD-L1的結(jié)合，促進T細胞活化增殖，增強免疫應答能力，減輕免疫抑制作用，從而達到抗腫瘤目的[21]。研究發(fā)現(xiàn)蟲草素[22]、人參皂苷[23]及黃芪甲苷[24]等多種中藥成分可通過增強CD4+等T淋巴細胞的增殖及殺傷作用，調(diào)控淋巴細胞PD-1/PD-L1的表達，調(diào)節(jié)腫瘤免疫，改善腫瘤免疫逃逸，增強抗腫瘤作用。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫治療雖能有效改善惡性腫瘤患者的臨床癥狀，提高臨床療效，但在治療過程中仍可出現(xiàn)皮疹、肝炎、胃腸炎、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等ir AEs。雖然大多數(shù)ir AEs的嚴重程度較低，多集中在1、2級，但也有少數(shù)可并發(fā)嚴重不良反應甚至導致患者死亡[25,26]。中醫(yī)藥可參與抗腫瘤的全過程，不僅可以增強患者免疫功能，而且在緩解常見ir AEs方面亦發(fā)揮著重要作用。

3.1 皮膚不良反應約有44%的患者在使用免疫檢查點抑制劑時可伴發(fā)斑丘疹、瘙癢、苔蘚樣皮炎、白癜風等皮膚不良反應[25]。免疫相關(guān)性皮膚不良反應發(fā)病機制尚未完全明確，Phillips等[27]通過檢測接受免疫治療并出現(xiàn)免疫相關(guān)性皮膚損傷的患者外周血中炎性因子及免疫因子發(fā)現(xiàn)其發(fā)病機制可能與嗜酸性粒細胞、IL-6、IL-10及IgE的增高有關(guān)。中醫(yī)學尚無免疫相關(guān)皮膚不良反應的病名，根據(jù)臨床癥狀將其歸屬于“藥毒疹”范疇。認為其發(fā)病主要與患者素體不足，風、熱、毒、濕蘊結(jié)于皮膚有關(guān)，故治療上多采用野菊花、白鮮皮、苦參、金銀花、黃芩等清熱解毒、燥濕止癢為主的藥物[28]。彭艷梅等[29]采用止癢平膚液治療靶向藥物治療后出現(xiàn)藥物性皮疹的患者，發(fā)現(xiàn)止癢平膚液可以有效緩解皮疹、皮膚瘙癢及干燥等藥物性皮膚不良反應的發(fā)生情況，并無不良反應。李穎賢[30]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)口服止癢劑或金銀花水外敷能提高治療效果，有效緩解PD-1抑制劑引起的皮膚瘙癢等皮損狀況，且多服用溫脾養(yǎng)胃的食物能減輕因使用免疫抑制劑所致的惡性嘔吐、腹瀉等消化道不良反應。

3.2 胃腸道毒性胃腸道毒性是常見的ir AEs之一，多表現(xiàn)為腹瀉或腸道炎癥，可伴有腹痛、惡心嘔吐等。腸道菌群是人體腸道的正常微生物，與人體健康息息相關(guān)。正常情況下，其可促進胃腸道蠕動并參與調(diào)節(jié)腸道黏膜屏障的防御功能及免疫功能。當動態(tài)平衡被打破，腸道菌群失衡，則可導致腹瀉等疾病的發(fā)生。劉甜[31]通過探討腸道菌群與使用免疫抑制劑治療的肺癌患者腹瀉的發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)腸道菌群的改變與腹瀉發(fā)生密切相關(guān)，可作為篩查免疫相關(guān)性腹瀉的新標志物。中醫(yī)認為腹瀉的基本病機為脾虛濕盛，脾虛無以運化水液，致濕盛致瀉，且脾虛可導致消化吸收功能紊亂，腸道菌群失調(diào)。白術(shù)味甘，微苦，具有補脾健胃、燥濕利水等功效，現(xiàn)代藥理研究表明白術(shù)能改善胃腸道免疫功能，調(diào)節(jié)腸道菌群，在改善各種類型的腹瀉、腸炎等方面均有一定療效[32]。張帆等[33]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)具有清熱燥濕作用的黃芩湯與索拉菲尼聯(lián)用時可提高患者臨床療效，且可調(diào)節(jié)腸道菌群，緩解索拉菲尼所致腹瀉的持續(xù)時間及發(fā)生程度。

4 結(jié)語

隨著腫瘤免疫學的發(fā)展，免疫治療成為繼手術(shù)、放化療及靶向治療后的又一治療手段。腫瘤免疫治療主要通過增強機體免疫功能，抑制腫瘤免疫逃逸等方式抑制和殺傷腫瘤細胞。相比于傳統(tǒng)治療方式，腫瘤免疫治療能顯著延長患者的生存期，但在治療過程中仍可出現(xiàn)皮膚、胃腸道毒性等免疫相關(guān)不良反應。中醫(yī)藥能提高惡性腫瘤患者免疫功能，且與免疫抑制劑聯(lián)用可以改善患者免疫紊亂狀態(tài)，增強抗腫瘤作用，還可以在一定程度上緩解ir AEs。但現(xiàn)階段的研究多集中在中醫(yī)藥影響免疫因子水平的表達上，對中醫(yī)藥抗腫瘤治療的免疫靶點及機制的研究不夠深入。因此，在后續(xù)的研究中，應加強中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腫瘤免疫的機制及免疫靶點的研究，更好地揭示中醫(yī)藥與腫瘤免疫調(diào)節(jié)的關(guān)系，為中醫(yī)藥抗腫瘤免疫治療提供依據(jù)。