易昱昊，陳 峰，趙貴鋒

熱射?。℉eat Stroke，HS）是最嚴(yán)重的中暑類型，以核心體溫高（40～47℃），中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，以及進(jìn)行性多器官功能損害為主要特征[1]。根據(jù)勞力因素的有無，可將熱射病分為勞力型熱射?。‥xertional Heatstroke，EHS）和經(jīng)典型熱射?。捶莿诹π蜔嵘洳?，Nonexertional/Classic Heatstroke，CHS）兩種類型[2]。熱射病臨床表現(xiàn)以循環(huán)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷為主，包括急性肺損傷（Acute Lung Injury，ALI）、譫妄、驚厥、癲癇發(fā)作、橫紋肌溶解等，嚴(yán)重者可發(fā)展為多器官功能障礙綜合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS）、彌漫性血管內(nèi)凝血（Disseminated Intravascular Coagulation，DIC）等，其病理生理類似于膿毒癥，診治難度大，死亡率極高[3-5]。

肺作為氣體交換和散熱的重要器官，是熱射病發(fā)展進(jìn)程中最早受到損害的器官之一，其損害在臨床上通常表現(xiàn)為ALI、急性呼吸窘迫綜合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）等[6]。在熱射病造成的器官損傷中，ALI/ARDS出現(xiàn)最早，且發(fā)生率最高，同時(shí)熱射病導(dǎo)致的肺損傷會(huì)進(jìn)一步加重機(jī)體缺氧，加劇其他組織及臟器損傷。如在熱射病的肺損傷階段沒有及時(shí)進(jìn)行救治，則極易導(dǎo)致病患的死亡[7]。Varghese等研究證實(shí)，85.7%的熱射病患者并發(fā)MODS前發(fā)生呼吸衰竭，其中超過3/4的患者需要機(jī)械通氣輔助呼吸[8]，同樣說明了肺損傷是熱射病發(fā)生發(fā)展中的重要環(huán)節(jié)。

由于肺損傷在熱射病發(fā)生發(fā)展中的重要意義，深入了解熱暴露后肺損傷的機(jī)制，有助于明確針對(duì)熱射病導(dǎo)致肺損傷的治療靶點(diǎn)，進(jìn)一步為熱射病的治療提供新策略和新方法，提高熱射病患者生存率。本文通過對(duì)近年來熱射病肺損傷相關(guān)的臨床及基礎(chǔ)研究進(jìn)行匯總整理，對(duì)其致病機(jī)制和治療予以綜述，為后續(xù)針對(duì)熱射病治療的深入研究提供參考與借鑒。

1 熱射病相關(guān)肺損傷機(jī)制

ALI/ARDS是熱射病相關(guān)肺損傷的主要表現(xiàn)，目前認(rèn)為其并非單純肺部的病變，而是全身炎癥反應(yīng)在肺部的表現(xiàn)，即全身炎癥反應(yīng)綜合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS）的一部分。其損傷的主要機(jī)制為：炎癥細(xì)胞活化產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致肺泡上皮和肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損；氣血屏障功能破壞，蛋白滲出、肺泡性和間質(zhì)性水腫形成、透明膜形成，導(dǎo)致氣體交換障礙、肺容積減少、順應(yīng)性下降、通氣/血流比例失調(diào)，最終導(dǎo)致呼吸衰竭[9-10]。與單純ALI/ARDS相比，熱射病相關(guān)肺損傷在病理表現(xiàn)上并無較大差異，但在病因及發(fā)病機(jī)制上存在顯著不同。目前研究認(rèn)為，熱射病相關(guān)肺損傷主要致病因素包括直接與間接兩個(gè)方面，即直接熱損傷，以及內(nèi)毒素血癥和全身炎癥反應(yīng)等因素導(dǎo)致的間接肺損傷[11]。熱射病誘發(fā)SIRS，導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞損傷、肺毛細(xì)血管通透性增高及微血栓形成[12]。有學(xué)者認(rèn)為，熱射病致ALI/ARDS是由熱暴露引發(fā)，但由內(nèi)毒素血癥驅(qū)動(dòng)[13]。本部分中，筆者將分別對(duì)熱射病相關(guān)肺損傷的直接和間接損傷因素進(jìn)行闡述。

1.1直接損傷因素肺是人體氣體交換和重要的散熱器官，在熱暴露下是聚集熱量最集中的器官，因此往往最易受到損傷。熱暴露可直接損傷肺泡上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步損傷肺泡內(nèi)皮細(xì)胞，引起氣血屏障功能破壞，導(dǎo)致滲出增加，誘發(fā)肺水腫、呼吸衰竭，最終進(jìn)展為ARDS。熱休克蛋白家族（Heat Shock Proteins，HSP）廣泛存在于生物體中，機(jī)體受到熱暴露等刺激后可產(chǎn)生HSP清除熱暴露中受損變性的蛋白質(zhì)，保護(hù)蛋白質(zhì)的正確合成，維持細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)間的相互作用，以達(dá)到提高細(xì)胞耐熱性的目的，是細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)者[14]。Villar J等學(xué)者發(fā)現(xiàn)HSP在熱射病致ARDS中起重要作用，能抑制肺部炎癥反應(yīng)，保護(hù)組織細(xì)胞免受損傷[15]。多項(xiàng)研究指出：在熱射病致ARDS中，過高的體溫會(huì)引起細(xì)胞直接損傷，導(dǎo)致HSP變性，引起細(xì)胞離子通道和脂膜的損傷，細(xì)胞通透性增加，細(xì)胞凋亡[16]。

在HSP家族中，熱休克蛋白70（HSP70）對(duì)熱暴露最為敏感。在熱暴露開始前，機(jī)體中HSP70的過度表達(dá)能夠顯著阻止熱射病所致的炎性因子的過度產(chǎn)生，從而降低熱射病致ARDS的發(fā)生率。誘導(dǎo)HSP70過度表達(dá)可使機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素產(chǎn)生較好的耐受性，炎性因子如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素的產(chǎn)生減少，最終顯著減輕熱射病所致的肺水腫等，進(jìn)而減緩ARDS[17]。耿焱等研究指出[18]，上調(diào)HSP70的表達(dá)可緩解肺損傷，阻止呼吸衰竭的發(fā)生，進(jìn)而延長(zhǎng)熱射病致ALI/ARDS的生存時(shí)間，而抑制HSP70則會(huì)加重病情，表明HSP70對(duì)于熱射病致ALI/ARDS保護(hù)效應(yīng)顯著。實(shí)驗(yàn)顯示，HSP70的過度表達(dá)能夠顯著緩解熱暴露引起的急性肺水腫、炎癥以及缺血性和氧化性肺損傷[19]。臨床研究也證實(shí)熱射病患者血中的HSP70水平較低[20]，提示HSP70的損傷和減少可能是熱射病發(fā)展的重要促進(jìn)因素。

1.2間接損傷因素相對(duì)于直接損傷，熱射病相關(guān)肺損傷的間接因素主要是機(jī)體在熱暴露后出現(xiàn)的一系列炎癥反應(yīng)，從而引起肺部血管內(nèi)皮損傷、通透性增加等損傷，該類因素主要包括內(nèi)毒素血癥以及全身炎癥反應(yīng)。

1.2.1內(nèi)毒素血癥內(nèi)毒素即脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS），是革蘭陰性菌細(xì)胞壁的重要組分之一。目前研究認(rèn)為：在熱暴露直接作用下，體溫調(diào)節(jié)反應(yīng)使得血流向體表再分配以增加散熱，造成腸道缺血、缺氧，腸道細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)和功能遭到破壞，進(jìn)而導(dǎo)致腸黏膜通透性增加，內(nèi)毒素大量入血，形成內(nèi)毒素血癥[16]。研究顯示[21-22]，靜脈注射內(nèi)毒素可誘導(dǎo)大鼠肺臟嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，從而誘發(fā)ALI和ARDS，甚至導(dǎo)致死亡，提示內(nèi)毒素血癥誘發(fā)的炎癥反應(yīng)是肺損傷發(fā)生的重要促進(jìn)因素。同時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)，熱射病大鼠的肺部病理表現(xiàn)與內(nèi)毒素注射肺損傷類似，表現(xiàn)為以下特點(diǎn)：（1）肺內(nèi)髓過氧化物酶增加（多形核細(xì)胞浸潤(rùn)的指標(biāo)）；（2）滲出液增多，中性粒細(xì)胞數(shù)量增加（急性胸膜炎指標(biāo)）；（3）支氣管肺泡灌洗液中促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素1β（Interleukin1β，IL-1β）以及抗炎細(xì)胞因子IL-10的水平升高；（4）支氣管肺泡灌洗液中谷氨酸和乳酸-丙酮酸比（細(xì)胞缺血標(biāo)志物）、有毒氧化自由基一氧化氮（Nitric Oxide，NO）、乳酸脫氫酶（Lactate Dehydrogenase，LDH）和2，3-二羥基苯甲酸升高；（5）急性肺水腫、多形核細(xì)胞浸潤(rùn)、出血評(píng)分增加。

以上結(jié)果表明，熱射病相關(guān)肺損傷和內(nèi)毒素血癥所致的肺損傷在病理表現(xiàn)上有極大的相似性，提示熱射病導(dǎo)致的內(nèi)毒素血癥是熱射病相關(guān)肺損傷中不可或缺的因素。此外，有研究指出：熱暴露和內(nèi)毒素均會(huì)導(dǎo)致肺細(xì)胞中的酶活性升高，細(xì)胞活力下降，相關(guān)緊密連接蛋白表達(dá)降低，通透性增加，引發(fā)肺內(nèi)皮細(xì)胞受損，最終導(dǎo)致ARDS的發(fā)生；熱射病作用下機(jī)體血液中內(nèi)毒素的升高不僅可以直接增加肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，還通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞產(chǎn)生其他炎性因子，如IL-1β、TNF-α和花生四烯酸衍生物等，加重ARDS[23]。而通過抑制內(nèi)毒素血癥所致的肺臟炎癥反應(yīng)可以顯著緩解熱射病模型大鼠的急性肺損傷，進(jìn)而改善熱射病預(yù)后[24]。以上結(jié)果證實(shí)熱射病相關(guān)肺損傷的致病機(jī)制與內(nèi)毒素所致的肺損傷類似，可以將抑制內(nèi)毒素作用下的炎癥反應(yīng)作為改善熱射病相關(guān)肺損傷的重要治療策略。

1.2.2全身炎癥反應(yīng)SIRS常見于多種疾病，包括熱射病、膿毒癥、燒傷和創(chuàng)傷等，可進(jìn)一步導(dǎo)致MODS和死亡。目前研究發(fā)現(xiàn)，熱射病所致ARDS時(shí)，肺組織中可檢測(cè)到濃度明顯升高的內(nèi)毒素以及炎性細(xì)胞因子，同時(shí)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、肺泡腔巨噬細(xì)胞增多，表明熱射病患者肺部出現(xiàn)了明顯的炎癥反應(yīng)[25]。有研究指出，熱射病致ARDS的肺組織病理表現(xiàn)為間質(zhì)增厚、肺泡出血、肺泡上皮細(xì)胞脫落以及炎癥細(xì)胞大量浸潤(rùn)，而肺泡毛細(xì)血管屏障嚴(yán)重受損引起的肺水腫是ARDS發(fā)展的病理特征，亦證實(shí)了此類炎性損傷效應(yīng)[26-27]。一項(xiàng)研究顯示，在熱射病動(dòng)物模型的血液中IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子的含量顯著升高，其中IL-6在SIRS早期即出現(xiàn)顯著的升高。由此可知，熱射病患者體內(nèi)不僅是肺部局部發(fā)生炎癥，而是全身性的炎癥反應(yīng)，肺部炎癥既受到全身炎癥的影響，也參與推動(dòng)了全身炎癥反應(yīng)的病理過程[28]。隨著中暑程度的加重，炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β的濃度也明顯升高，ARDS的癥狀亦逐漸加重。同時(shí)，熱射病狀態(tài)下，機(jī)體免疫反應(yīng)失調(diào)，免疫細(xì)胞、炎癥因子通過級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，可誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致更嚴(yán)重的器官和組織損傷[7,29]。并且，通過抑制全身炎癥反應(yīng)，能夠減輕熱射病導(dǎo)致的肺損傷，改善預(yù)后。研究表明，使用激素治療熱射病動(dòng)物模型，能夠顯著改善其循環(huán)功能障礙、系統(tǒng)性炎癥、多臟器缺血和損傷[30]。某些蛋白酶抑制劑能夠抑制炎癥介質(zhì)釋放，減少肺內(nèi)炎癥細(xì)胞聚集，從而減少蛋白酶對(duì)肺內(nèi)皮細(xì)胞的破壞，同時(shí)還可修復(fù)肺泡上皮屏障，保護(hù)肺毛細(xì)血管通透性，最終減輕熱射病導(dǎo)致的肺損傷[31]。這也反證了全身炎癥反應(yīng)在熱射病肺損傷發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用。

熱射病相關(guān)ALI/ARDS的機(jī)制復(fù)雜，既包含熱暴露的直接損傷，也有熱射病作用下的內(nèi)毒素血癥和全身炎癥反應(yīng)對(duì)肺組織的間接損傷。上述原因相互促進(jìn)、相互影響，共同導(dǎo)致熱射病下ALI/ARDS的發(fā)生發(fā)展?？傮w來說，高熱、高濕環(huán)境下，熱暴露直接損傷肺部組織和細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，破壞氣血屏障，導(dǎo)致肺水腫；同時(shí)腸道屏障功能紊亂，內(nèi)毒素進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)形成內(nèi)毒素血癥，對(duì)肺臟組織造成損害；隨著熱射病的加重，炎性細(xì)胞過度活化，釋放大量炎性細(xì)胞因子，破壞促炎-抗炎平衡，造成免疫功能紊亂，介導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)，引發(fā)SIRS，促進(jìn)肺部病變。

2 熱射病致肺損傷的治療

熱射病患者ALI/ARDS發(fā)病急，可迅速轉(zhuǎn)變?yōu)楦鼑?yán)重的MODS。快速、有效的降溫措施、呼吸支持和維持器官功能是治療的關(guān)鍵。我國(guó)指南提出“九早一禁”的治療措施，即早降溫、早擴(kuò)容、早血液凈化、早鎮(zhèn)靜、早氣管插管、早糾正凝血功能紊亂、早抗感染、早腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、早免疫調(diào)理，在凝血功能紊亂期禁止手術(shù)[32]。其中的降溫、呼吸支持與血液凈化對(duì)于熱射病所致ALI/ARDS患者尤為重要：熱暴露后呼吸加深加快，降溫可減輕熱暴露引起的肺損傷；肺損傷后常出現(xiàn)低氧血癥，可給予有創(chuàng)或無創(chuàng)通氣支持，改善缺氧；血液凈化一方面清除炎癥介質(zhì)，同時(shí)也能起到降溫的作用。

2.1降溫目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為，中心體溫升高是中暑的核心，輕、重癥中暑救治的關(guān)鍵是迅速降低中心體溫，但尚未明確熱射病患者的降溫目標(biāo)體溫。這一點(diǎn)在不同種類的動(dòng)物模型上均得到證實(shí)，臨床上也發(fā)現(xiàn)中暑患者中心體溫的高低程度與疾病預(yù)后顯著相關(guān)?，F(xiàn)多采用冰水浸泡、蒸發(fā)冷卻和對(duì)流冷卻等主要降溫措施。有文獻(xiàn)指出：冰水浸泡對(duì)年輕、無其他基礎(chǔ)疾病的勞力性熱射病患者非常有效；但在患有非勞力性熱射病的老年患者中，更提倡蒸發(fā)冷卻、對(duì)流冷卻來進(jìn)行降溫[33]。目前針對(duì)熱射病患者降溫的降溫措施存在以下幾個(gè)問題：（1）熱射病作用下體溫調(diào)節(jié)中樞功能障礙的機(jī)制尚不清楚，常規(guī)降溫措施效果有限，普及性的降溫措施不能確保有效達(dá)標(biāo)；（2）經(jīng)早期降溫處理且體溫達(dá)標(biāo)的患者仍有部分病情惡化甚至死亡，降溫措施有效性仍需進(jìn)一步研究；（3）部分患者起病兇險(xiǎn)，直接進(jìn)入臟器功能損害期，無論降溫效果如何都與預(yù)后無關(guān)。

2.2呼吸支持通常急性肺損傷的治療以通氣和非通氣策略為基礎(chǔ)。迄今為止，肺損傷患者支持治療方面最顯著的進(jìn)展是呼吸機(jī)使用策略的改進(jìn)。一些臨床試驗(yàn)表明，大量的藥理學(xué)策略并不能有效地降低死亡率。在一項(xiàng)美國(guó)國(guó)家心肺血液研究所（NHLBI）對(duì)861例ALI/ARDS患者進(jìn)行的多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中[34]，患者被隨機(jī)分為6 ml/kg潮氣量和12 ml/kg潮氣量呼吸支持，結(jié)果顯示低潮氣量組的死亡率明顯低于高潮氣量組（31%與40%，P=0.007）。而敗血癥、誤吸、肺炎和創(chuàng)傷等臨床危險(xiǎn)因素并不影響低潮氣量策略的療效[35]。這一定程度上說明通氣管理在ALI患者治療中的價(jià)值。低潮氣量的治療策略甚至能減輕急性肺損傷帶來的炎癥反應(yīng)[36]。以上結(jié)果提示在熱射病相關(guān)肺損傷的呼吸支持治療中，低潮氣量的治療策略十分必要。

2.3血液凈化 血液凈化治療（Blood purification treatment，CBP）在熱射病患者的治療中具有重要意義：（1）可以實(shí)現(xiàn)有效的血管內(nèi)冷卻；（2）幫助熱射病合并急性腎損傷患者實(shí)現(xiàn)精確的容量管理；（3）糾正電解質(zhì)和酸堿失衡，保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；（4）清除致病介質(zhì)，減輕繼發(fā)性的臟器損傷。已有研究發(fā)現(xiàn)，CBP可顯著減少熱射病相關(guān)的炎性細(xì)胞因子，改善熱射病致ALI/ARDS患者病情[37]。

2.4其他研究進(jìn)展

2.4.1臨床藥物研究 針對(duì)熱射病致ARDS尚無特效藥物。上文中提到，全身炎癥反應(yīng)是熱射病相關(guān)肺損傷的重要促進(jìn)環(huán)節(jié)，針對(duì)該疾病的藥物研究主要以調(diào)控炎癥因子及免疫抑制治療為主。研究表明，地塞米松可減輕熱射病期間的凝血障礙、全身炎癥和肺的缺血和損傷；烏司他丁通過抑制炎癥反應(yīng)，可抑制熱射病誘導(dǎo)的ALI/ARDS的致病變化，對(duì)熱射病所致ALI/ARDS具有保護(hù)作用，同時(shí)減少熱射病患者的機(jī)械通氣及住院時(shí)間，降低死亡率[30,38]。此外姜黃素[25]、血必凈[12]等藥物均對(duì)熱射病所致的ARDS具有保護(hù)作用。

2.4.2實(shí)驗(yàn)室藥物研究 間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）在熱射病相關(guān)肺損傷的治療中有廣闊的應(yīng)用前景。MSCs通過分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞實(shí)現(xiàn)對(duì)肺臟組織的保護(hù)作用，也可通過分泌包括生長(zhǎng)因子、調(diào)節(jié)屏障通透性的因子和抗炎細(xì)胞因子等在內(nèi)的旁分泌因子來降低ALI的嚴(yán)重程度[39]。在大腸桿菌內(nèi)毒素注入肺遠(yuǎn)端間隙的急性肺損傷小鼠模型中，研究者發(fā)現(xiàn)MSCs可降低肺泡-毛細(xì)血管通透性和死亡率，這一特性提示了MSCs的旁分泌機(jī)制在ALI治療中的作用。在MSCs的旁分泌作用下，肺組織內(nèi)促炎反應(yīng)下調(diào)，而抗炎反應(yīng)上調(diào)[40]。

3 總 結(jié)

在本文中筆者總結(jié)了熱射病相關(guān)肺損傷的主要發(fā)病機(jī)制，即在高熱、高濕環(huán)境下，熱暴露對(duì)肺部組織和細(xì)胞的結(jié)構(gòu)的直接損傷；內(nèi)毒素通過進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)形成內(nèi)毒素血癥，對(duì)肺臟組織造成損害；以及熱射病狀態(tài)下炎性細(xì)胞過度活化，機(jī)體促炎-抗炎平衡被打破造成全身炎癥反應(yīng)。三者共同作用下，導(dǎo)致了熱射病相關(guān)肺損傷的發(fā)生和進(jìn)展。同時(shí)，筆者回顧了針對(duì)熱射病相關(guān)肺損傷的治療策略，重點(diǎn)突出了降溫、呼吸支持和血液凈化三種措施在該疾病治療中的進(jìn)展。了解其發(fā)病機(jī)制有助于臨床治療和為進(jìn)一步的研究奠定基礎(chǔ)。