張靜宜 臧金芳 張 曾 楊宏杰

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)和高尿酸血癥(Hyperuricemia,HUA)都屬于與血液中過(guò)多的代謝物有關(guān)的代謝紊亂性疾病。當(dāng)前糖尿病或糖尿病前期狀態(tài)確診人群不斷增長(zhǎng)，已成為沉重的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。有研究表明患有糖尿病患病人數(shù)在2030年將增至5.78億[1]。而高尿酸血癥也不遑多讓，大概影響著全球15%～20%的人口[2]。高尿酸血癥與高血糖、血脂異常等狀態(tài)之間存在密切關(guān)系[3,4]。高尿酸血癥是胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)以及糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]，其患者面臨著更大的糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[6]。研究表明血尿酸(Serum uric acid，SUA)每增加1 mg/dl，2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加17%[7,8]。持續(xù)性高血糖或高尿酸會(huì)引起廣泛的血管、神經(jīng)損傷，導(dǎo)致出現(xiàn)各種并發(fā)癥，損傷人身體心理健康。

1 2型糖尿病與高尿酸血癥之間的相互作用

胰島素抵抗(Insulin resistance,IR)，是2型糖尿病的主要致病機(jī)制[9]。胰島素有促進(jìn)尿酸(Uric acid，UA)合成，抑制尿酸排泄的功能，，伴隨著機(jī)體的高胰島素血癥，高胰島素水平提升細(xì)胞內(nèi)pH值，激活尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體URAT1、腎小管的Na+-H+交換，增加Na+重吸收和H+的排泄，尿酸與Na+同步重吸收，這減少了尿酸排泄[10]；另一方面，高胰島素水平增加血漿中黃嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase，XO)的活性，促使血清尿酸升高并發(fā)展為高尿酸血癥[11]。有研究表明，體外實(shí)驗(yàn)中，可溶性尿酸鹽可以通過(guò)激活NF-kB誘導(dǎo)的一氧化氮合酶-一氧化氮(NF-kB-iNOS-NO)信號(hào)軸直接引起β細(xì)胞死亡和功能障礙[12]。高水平的血尿酸可以直接抑制胰島素受體底物和蛋白激酶B的活性，影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)并引發(fā)胰島素抵抗[13]。高尿酸水平阻斷AMP活化蛋白激酶，刺激糖異生，還導(dǎo)致肝臟脂肪堆積、氧化應(yīng)激、炎癥，這也抑制胰島素介導(dǎo)的內(nèi)皮一氧化氮釋放和胰島素的降糖作用[11]。

2 西醫(yī)治療

高尿酸血癥實(shí)質(zhì)是UA生成與排泄失去平衡，致血中尿酸堆積。XO是人體嘌呤代謝生成尿酸過(guò)程中的限速酶[14]，UA的排泄主要發(fā)生在腎臟，該過(guò)程中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9(GLUT9)、尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(URAT1)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OAT)、ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G家族成員2(AB- CG2)等起主要作用[15]。目前，基于以上尿酸生成排泄機(jī)制，治療高尿酸血癥使用最多的藥物一為XO抑制劑，如別嘌醇、非布司他；二為抑制URAT1介導(dǎo)的尿酸重吸收：如苯溴馬隆。對(duì)患有高尿酸血癥的老年2型糖尿病患者的幾個(gè)臨床試驗(yàn)表明，非布司他和苯溴馬隆均有降血尿酸和降血糖效果，除此之外，認(rèn)為非布司他治療效果和安全性優(yōu)于苯溴馬隆[16,17]，苯溴馬隆可以改善餐后C肽水平，并減輕患者炎癥因子水平[18]。樸金龍等[19]、方軼群等[20]、孟祥雪等[21]、張紹華等[22]研究發(fā)現(xiàn)非布司他在用于治療2型糖尿病腎病合并高尿酸血癥方面比別嘌醇具有更好的臨床效果，不良反應(yīng)率較低。魏巧燕等[23]發(fā)現(xiàn)非布司他不僅能降低尿酸,還能改善氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)。近年來(lái)，在2型糖尿病合并高尿酸血癥的治療中，關(guān)于非布司他、苯溴馬隆進(jìn)行了多次臨床試驗(yàn)，并且認(rèn)為這兩種藥物均具有較好的療效和較高的安全性。但仍不能忽視其不良反應(yīng)。2017年，美國(guó)FDA關(guān)于非布司他增加心血管事件提出了黑框警告[24]。目前，中國(guó)對(duì)非布司他的使用與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性研究尚有欠缺。而苯溴馬隆引起的肝損傷不良反應(yīng)值得關(guān)注，曾有苯溴馬隆致重度肝損傷的報(bào)道[24]。

新型降糖藥鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2( SGLT2) 抑制劑，能同時(shí)抑制葡萄糖和尿酸在近端腎小管的重吸收，直接增加尿酸排泄，丁雙慧等[25]通過(guò)對(duì)達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈可以在降低胰島素劑量的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)降糖及降尿酸效果?？梢?jiàn)，在2型糖尿病合并高尿酸血癥的情況下，SGLT2抑制劑較為理想，期待進(jìn)一步大樣本的研究支持。當(dāng)然，其不良反應(yīng)也不容忽視，比如可能發(fā)生的尿路感染、陰道炎等。同時(shí)伴有的降壓作用也不適用于血壓偏低人群。因此，在治療這類疾病時(shí)，必須綜合考慮使用能夠同時(shí)減少尿酸和改善葡萄糖代謝的藥物。然而，關(guān)于降低尿酸是否會(huì)有顯著的臨床益處，仍然存在爭(zhēng)議，這需要更多大樣本的研究來(lái)佐證。

3 中醫(yī)治療

2型糖尿病合并高尿酸血癥，在中國(guó)古代醫(yī)學(xué)中未有明確的病名，這可能與古代醫(yī)家尚未認(rèn)識(shí)到兩種疾病的密切聯(lián)系有關(guān)。糖尿病歸屬中醫(yī)“消渴”“脾癉”“肺消”“膈消”等范疇。高尿酸血癥則屬于中醫(yī)“痹證”“白虎病”“歷節(jié)風(fēng)”等范疇。近代國(guó)醫(yī)大師朱良春首創(chuàng)“濁瘀痹”病名，確立“泄?jié)峄觥⒄{(diào)益脾腎”的治療大法[26]。仝小林等[27]提出“膏為體脂，多余之脂肪；濁，表現(xiàn)為糖濁、脂濁、尿酸濁等”，涵蓋腹型肥胖、2型糖尿病 、血脂異常、高尿酸血癥、脂肪肝等多種代謝性疾病?？v觀各醫(yī)家觀點(diǎn)，2型糖尿病并高尿酸血癥屬本虛標(biāo)實(shí)之證，病因責(zé)之先天不足、情志失調(diào)、邪氣外侵、飲食偏嗜、勞逸失調(diào)，病機(jī)概為臟腑虧虛，濕、痰、瘀阻血脈[26-30]。經(jīng)過(guò)不斷研究證實(shí)，某些單味藥物在治中具有良好的療效，如葛根、黃芪、天花粉等常用于糖尿病的辨治之；大黃、黃柏、牛膝、虎杖、生薏仁、玄參、金錢草等常用在降尿酸的復(fù)方中。因此，使用利水滲濕藥，以及具有活血通絡(luò)、祛濕解毒功效的中藥治療糖尿病合并高尿酸血癥顯示出良好的效果。

在復(fù)方中藥治療方面，鄒春芳等[31]以健脾益腎化濁湯治療辨為濕熱瘀阻證型的2型糖尿病并高尿酸血癥老年患者，發(fā)現(xiàn)其可改善糖脂代謝以及肝腎功能，減輕胰島素抵抗，降低血尿酸濃度，療效肯定。張秋菊等[32]用大柴胡湯加減能有效糾正肝胃郁熱型2型糖尿病合并高尿酸血癥患者的血糖、尿酸、脂代謝紊亂且改善胰島素抵抗、臨床癥狀，治療期間未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明中醫(yī)方藥聯(lián)合常規(guī)治療的安全性良好。王勤學(xué)等[33]研究發(fā)現(xiàn)，桂附地黃丸能降低2型糖尿病合并高尿酸血癥患者尿酸水平，并能夠促進(jìn)患者臨床癥狀的好轉(zhuǎn)，尤其能夠促進(jìn)糖尿病患者尿蛋白轉(zhuǎn)陰及臨床癥狀好轉(zhuǎn)。于立紅[34]用人參茯苓散加減治療2型糖尿病合并高尿酸血癥患者，總體評(píng)價(jià)較好，能夠明顯提升治療有效率，同時(shí)能顯著改善血糖、血脂、血尿酸等指標(biāo)，具有較高的臨床實(shí)用性。經(jīng)劉文超[35]研究后得出七味白術(shù)散方與二甲雙胍聯(lián)合用藥優(yōu)于單用二甲雙胍，能使2型糖尿病合并高尿酸血癥患者的血尿酸、空腹和餐后2 h血糖下降。胡洋等[36]用自擬健脾益腎化濁湯，有效調(diào)節(jié)2型糖尿病合并高尿酸血癥(濕熱瘀阻證)患者糖脂代謝，降UA，改善IR。葉洪輝等[37]采用開(kāi)郁清熱法聯(lián)合加味四物湯治療2型糖尿病合并高尿酸血癥的臨床效果顯著，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

4 小結(jié)

目前，2型糖尿病合并高尿酸血癥的西醫(yī)治療存在爭(zhēng)議，大量的臨床實(shí)踐證明,僅使用西藥雖然有明顯的治療效果，可以迅速達(dá)到降低血尿酸的目的，但缺點(diǎn)是停藥后復(fù)發(fā)率高，在降低血糖或尿酸方面均有不可避免的不良反應(yīng)。中醫(yī)堅(jiān)持標(biāo)本兼治原則，既緩解癥狀，提高患者生存質(zhì)量，又降低復(fù)發(fā)率，同時(shí)不良反應(yīng)更少。然而，近年來(lái)對(duì)2型糖尿病合并高尿酸血癥的中醫(yī)藥臨床研究大多是零星、分散的，樣本量小，沒(méi)有公認(rèn)的中醫(yī)辨治體系可以推廣。因此，迫切需要對(duì)中醫(yī)藥治療2型糖尿病合并高尿酸血癥進(jìn)行科學(xué)的療效評(píng)價(jià)，以便發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)。