張青青 劉珊珊 王英惠 柳 剛

1.山東大學齊魯醫(yī)學院，山東濟南 250012；2.山東大學第二醫(yī)院腎內(nèi)科，山東濟南 250033

達格列凈是全球也是中國第一個用于2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（sodium-glucose transporter 2 inhibitors，SGLT-2i）類藥物，其通過抑制高糖誘導(dǎo)的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium-glucose transporter 2，SGLT-2）的表達增多[1］，并選擇性可逆地與腎臟近端小管細胞上的SGLT-2結(jié)合，抑制葡萄糖的重吸收，促進尿糖排出，降低血糖，目前廣泛應(yīng)用于治療T2DM患者。近年來研究發(fā)現(xiàn)，達格列凈對心臟、腎臟均有保護作用，可延緩心衰患者的病情進展及降低其死亡風險，且與糖尿病狀態(tài)無關(guān)[2］；同時，達格列凈還可使慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者獲益，無論其是否合并T2DM[3-4］。本綜述旨在總結(jié)達格列凈在各類CKD中的腎臟保護作用，探討其可能的作用機制及安全性，為臨床治療CKD患者提供指導(dǎo)。

1 糖尿病腎?。╠iabetic nephropathies，DN）

CKD是指各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常，或不明原因的腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）下降<60 mL/（min·1.73 m2）[由于GFR檢測繁瑣，臨床常使用估計腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）代替］，持續(xù)時間超過3個月的腎臟病。我國CKD患病人數(shù)超過1億，且呈逐年遞增的趨勢。研究顯示，DN已成為我國CKD的主要病因[5］。影響DN進展的因素包括不可改變因素（如年齡、性別、種族、家族病史和糖尿病持續(xù)時間等）以及可改變因素（如血糖、血壓、蛋白尿、血脂和生活方式等）[6］。其中蛋白尿也是DN發(fā)生發(fā)展的風險因素和標志物[6］。

1.1 T2DM

1.1.1 達格列凈的降糖作用 研究表明，達格列凈使T2DM受試者的尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin∶creatinine ratio，UACR）、血糖、體質(zhì)量及收縮 壓（systolic blood pressure，SBP）降 低[7-10］。當eGFR下降時，達格列凈降低糖化血紅蛋白（haemoglobin A1c，HbA1c）的作用減弱[11］，甚至在CKD 3b~4期[eGFR 15~45 mL/（min·1.73 m2）］時，達格列凈沒有降低HbA1c[8］。但與沙格列汀的聯(lián)用能夠顯著降低HbA1c[9］。另有研究顯示，治療T2DM合并輕度腎功能不全的患者時，達格列凈在降低空腹血糖方面優(yōu)于西格列汀，而西格列汀在降低HbA1c方面更顯著[12］。

1.1.2 達格列凈的降尿蛋白作用 日本的1項前瞻性、多中心臨床研究表明，達格列凈降低尿蛋白與其改善家庭自測清晨SBP獨立相關(guān)[13］。Dekkers等[14］進行的前瞻性、隨機、雙盲臨床試驗發(fā)現(xiàn)，達格列凈降低尿蛋白與其降低eGFR和腎損傷分子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）相關(guān)，但達格列凈沒有使腎小球基底膜的大小選擇性和電荷選擇性發(fā)生顯著改變。Heerspink等[15］匯總關(guān)于白蛋白尿的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，531名DN患者經(jīng)過達格列凈治療24周后，54%患者UACR降低>30%，46%患者UACR降低<30%，前者的eGFR和SBP在數(shù)值上有顯著降低，支持上述兩項前瞻性研究結(jié)果。陽皓等[7］研究發(fā)現(xiàn)，達格列凈改善早期DN患者的尿蛋白，除了與其降低血糖、體質(zhì)量、血壓有關(guān)外，還可能與其降低促炎因子水平相關(guān)，包括單核細胞趨化因子-1（monocyte chemokine-1，MCP-1）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。另一方面，Heerspink等[15］認為，達格列凈降低UACR是個體特征，無法通過基線臨床特征或代謝變量的改變預(yù)測達格列凈治療的尿蛋白減少。Petrykiv等[11］研究表明，在eGFR≥45 mL/（min·1.73 m2）時，達格列凈降低體質(zhì)量、血壓、UACR的作用不受eGFR影響。

1.1.3 達格列凈能夠可逆性地改變腎臟血流動力學 達格列凈應(yīng)用過程中出現(xiàn)eGFR降低，但腎功能未惡化[16］，或者停藥后eGFR能夠恢復(fù)基線水平[9，14］。Van等[17］進一步研究顯示，達格列凈會降低eGFR，但不增加腎血管阻力，因此達格列凈可能是通過舒張腎小球后血管而非收縮腎小球前血管來實現(xiàn)的。

1.1.4 達格列凈的性價比研究 荷蘭的1項研究發(fā)現(xiàn)，相較于二肽基肽酶IV抑制劑，達格列凈組T2DM患者腎臟和心臟并發(fā)癥的發(fā)生率更低，可節(jié)約治療成本，延長壽命，具有較高的性價比[18］；泰國的1項研究也證明了達格列凈具有較高性價比，盡管達格列凈藥物成本高，但其對心力衰竭和CKD患者具有臨床益處，延長壽命[19］。因此，中國T2DM防治指南（2020年版）指出，eGFR≥45 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病腎病患者，若無禁忌，均需使用SGLT-2i類藥物。

1.2 1型糖尿病腎?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）

研究發(fā)現(xiàn)，達格列凈使T1DM受試者的HbA1c和體質(zhì)量降低，但增加了此類患者發(fā)生糖尿病酮癥酸 中 毒（diabetic ketoacidosis，DKA）的 風 險[20］。Groop等[21］研究發(fā)現(xiàn)，達格列凈能降低T1DM患者的UACR，但達格列凈對1型糖尿病腎病的影響需要進行前瞻性研究。

2 非糖尿病腎病

非糖尿病腎病，即非糖尿病所致CKD，以區(qū)別于DN。DIAMOND（effects of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin on proteinuria in non-diabetic patients with chronic kidney disease）試驗[22］是一項前瞻性、隨機、雙盲的臨床交叉試驗，受試者主要是IgA腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS）和高血壓腎病等非糖尿病腎病[eGFR 25~75 mL/（min·1.73 m2）］患者，達格列凈或安慰劑治療6周后，達格列凈沒有影響尿蛋白的變化，但觀察到達格列凈組的eGFR出現(xiàn)急性和可逆下降以及體質(zhì)量下降。

2.1 IgA腎病

在270名IgA腎病受試者組成的DAPA-CKD（the dapagliflflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease）試驗亞組中，與安慰劑相比，達格列凈降低了IgA腎病患者的尿蛋白，延緩CKD的進展，并具有良好的安全性[23］。

2.2 FSGS

Rajasekeran等[24］以人-嚙齒動物為研究對象，其中有10名eGFR>45 mL/（min·1.73 m2）的FSGS患者，研究達格列凈對FSGS的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，達格列凈的短期治療不會改變患有FSGS的人類或嚙齒動物的腎血流動力學狀態(tài)或減輕尿蛋白，這可能與FSGS患者腎實質(zhì)SGLT-2表達下調(diào)有關(guān)。

3 DAPA-CKD試驗

在DAPA-CKD[eGFR 25~75 mL/（min·1.73 m2）］研究中，DN患者占58.3%（n=2 510），非糖尿病腎病患者占41.7%（n=1 794），非糖尿病腎病患者中主要為慢性腎小球腎炎，其次為缺血性腎臟病/高血壓病性腎損害，隨訪2.4年[25］。達格列凈組主要腎臟不良事件（eGFR持續(xù)下降至少50%、終末期腎臟疾病、腎臟或心血管死亡的復(fù)合終點）以及全因死亡率的風險降低，且在DN及非糖尿病腎病中并無差異，最終因其有效性提前終止試驗[3-4］。以CKD 4期患者為研究對象的亞組，與DAPA-CKD試驗中觀察到的總體獲益一致，且無風險增加[26］。這也促使美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2021年4月30日批準達格列凈用于CKD的治療。Kohn等[27］發(fā)現(xiàn)，在DAPACKD試驗中，無論是否合并T2DM，無論CKD是何類病因，達格列凈對腎臟結(jié)局的影響不因此而改變。

4 達格列凈治療CKD的機制

目前已知曉達格列凈抑制近端腎小管細胞重吸收葡萄糖的經(jīng)典作用機制，但是其降低尿蛋白、CKD不良事件，延緩CKD的進展等作用不能用其降低血糖解釋。經(jīng)過不斷探索，目前對其腎臟保護作用機制的研究已經(jīng)取得部分進展。

4.1 恢復(fù)管球反饋

DN早期近端腎小管細胞重吸收鈉-葡萄糖增加，到達致密斑的鈉離子減少，管球反饋減少，致使腎臟血流增加，腎小球高濾過，導(dǎo)致蛋白尿[28］。達格列凈通過抑制SGLT-2受體，恢復(fù)受損的管球反饋，使入球小動脈收縮，出球小動脈擴張，降低腎小球濾過壓，減少尿蛋白，延緩腎臟病的進展[8，28］。

4.2 抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗纖維化作用

臨床試驗表明，達格列凈使早期DN患者的血液中MCP-1、IL-6、TNF-α等促炎因子降低[7］。近端腎小管細胞（proximal tubular cells，PTCs）試驗表明，達格列凈通過抑制高糖誘導(dǎo)的高遷移率族框1（high mobility family box 1，HMGB1）-晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）-核因子-κB（nuclear factor-κB，NFκB）信號通路，降低DN中炎癥、氧化應(yīng)激和纖維化標志物的表達和分泌，包括丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超 氧 化 物 歧 化 酶（superoxide dismutase，SOD）、MCP-1、細胞間粘附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、纖連蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）、1型膠 原酶（typeⅠcollagenase，COL-1）等[29］。研究發(fā)現(xiàn)，達格列凈使早期DN大鼠KIM-1、中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋 白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）、vanin-1和尿N-乙酰-B-氨基葡萄苷酶顯著減少，恢復(fù)腎小球腎素的表達，甚至逆轉(zhuǎn)腎臟組織病理改變[30］。這可能是通過減輕DN的炎癥、纖維化及細胞凋亡，來改善高糖誘導(dǎo)的腎小球和腎小管損傷。

1型糖尿病腎病動物實驗發(fā)現(xiàn)，達格列凈通過抑制高糖毒性，進而抑制信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子1/轉(zhuǎn)化生長因子-β1（signal transducer and activator of transcription 1/transforming growth factor-β1，STAT1/TGF-β1）通路激活[31］，或降低O-GlcNAcylation和減少腎小管缺氧，改善腎小管間質(zhì)纖維化[32］。2型糖尿病腎病動物實驗發(fā)現(xiàn)，達格列凈通過抑制高糖，進而抑制elf2α-ATF4-CHOP通路，調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細胞凋亡[33］；Shimaa等[34］研究表明，達格列凈減輕2型糖尿病腎病大鼠的炎癥、纖維化及細胞凋亡具有劑量依賴性。

以上無論臨床試驗還是基礎(chǔ)實驗，無論T1DM型DN，還是T2DM型DN，無論動物實驗，還是細胞實驗，均顯示達格列凈具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗纖維化的作用，最終延緩DN的慢性進展，為達格列凈應(yīng)用于DN提供有力的理論支持。

4.3 調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）的活性，抑制腎臟局部RAS，改善腎小球高濾過

RAS是反映腎臟血流動力學和腎臟損害的重要激素，其成分主要集中在腎臟局部，腎臟局部RAS的激活是DN腎臟損害的重要機制[35］。研究表明，SGLT-2抑制劑通過抑制腎內(nèi)RAS的激活以發(fā)揮腎臟保護作用[36］。Shin等[37］研究證明，治療12周后，與生理鹽水治療組大鼠相比，達格列凈和伏格列波糖均明顯降低DN大鼠的血糖、尿微量白蛋白、尿血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）和尿血管緊張素原（angiotensinogen，AGT）水平，其中達格列凈組尿AGT水平的抑制作用比伏格列波糖組更為顯著，這可能是達格列凈通過抑制DN大鼠的腎臟RAS成分表達以實現(xiàn)對腎臟的保護作用。

4.4 降壓、降糖、降尿酸、調(diào)脂、減輕體質(zhì)量等綜合作用保護腎臟

無論DN是否合并eGFR的下降，達格列凈均有降低血糖、體質(zhì)量、血壓等作用，使DN患者的全身代謝狀態(tài)得到改善，以延緩CKD的進展[8-10］。

5 腎臟安全性

達格列凈作用于腎臟并且從腎臟排泄，所以達格列凈治療CKD是否具有良好的安全性，一直是臨床醫(yī)生及科研工作者關(guān)注的焦點。

5.1 低血糖

Fioretto等[10］發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病腎?。–KD 3a）受試者發(fā)生低血糖事件，在達格列凈組與安慰劑組的概率分別為12.5%、13.7%，并且都主要發(fā)生在使用胰島素的受試者；2型糖尿病腎病（CKD 3b～4）受試者發(fā)生低血糖事件，在達格列凈組與安慰劑組相似，達格列凈組未出現(xiàn)嚴重低血糖，安慰劑組3名受試者（4.3%）出現(xiàn)了嚴重的低血糖[8］。在DAPACKD試驗中，各種病因的CKD受試者中發(fā)生嚴重低血糖的概率相似[4］。因此，達格列凈并不增加低血糖或嚴重低血糖的發(fā)生風險。

5.2 泌尿/生殖系感染

研究發(fā)現(xiàn)，相較于安慰劑組，達格列凈使2型糖尿病腎?。–KD 3～4）受試者更容易發(fā)生生殖器感染[8，10］；非糖尿病腎病患者中達格列凈組發(fā)生泌尿系、生殖系感染各1例（2%），而安慰劑組未出現(xiàn)[22］；但CKD受試者中很少發(fā)生泌尿系及生殖系嚴重感染或因其而停藥[3］。

5.3 DKA

2型糖尿病腎病（CKD 3a）、非糖尿病腎病以及各種原因的CKD患者中，達格列凈組均未出現(xiàn)DKA[3，10，22］，而安慰劑組的CKD患者出現(xiàn)2例（n=2 149）[4］。但是達格列凈增加了T1DM患者發(fā)生DKA的風險[20］。

5.4 骨折或截肢

研究發(fā)現(xiàn)，CKD 3a期的2型糖尿病腎病受試者均未發(fā)生骨折[10］；非糖尿病腎病受試者達格列凈組出現(xiàn)1例（2%）骨折，而安慰劑組未出現(xiàn)，兩組均無截肢發(fā)生[22］，因此達格列凈不增加CKD患者的截肢風險[4］。

5.5 與腎功能相關(guān)的不良事件

研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病腎?。–KD 3a）受試者中達格列凈組有1人（0.6%）發(fā)生低血容量腎損害/腎衰竭，而安慰劑組有2人（1.2%）發(fā)生此事件[10］。Dekkers等[8］研究表明，2型糖尿病腎?。–KD 3b～4）受試者應(yīng)用10 mg達格列凈時更容易發(fā)生與腎功能相關(guān)的不良事件（25.8%），而安慰劑組、達格列凈5 mg組發(fā)生率分別為13%、6.9%，但出現(xiàn)急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的3名受試者均來自安慰劑組。而在非糖尿病腎病受試者中，達格列凈組出現(xiàn)1例（2%）AKI，安慰劑組未發(fā)生[22］。

5.6 容量不足

在2型糖尿病腎?。–KD 3a）研究中，3名（n=160）達格列凈組受試者出現(xiàn)低血壓或脫水，而安慰劑組未出現(xiàn)[10］；2型糖尿病腎?。–KD 3b～4）受試者出現(xiàn)容量不足，在安慰劑組與達格列凈組之間沒有差異[8］；非糖尿病腎病受試者安慰劑組出現(xiàn)1例（2%）低血壓，而達格列凈組未出現(xiàn)[22］。

5.7 腫瘤

非糖尿病腎病患者達格列凈治療期間診斷1例結(jié)腸癌，安慰劑組未出現(xiàn)[22］。

5.8 Fournier壞疽

安慰劑組確診1例Fournier壞疽病例，而達格列凈組中未出現(xiàn)[4］。

綜上所述，達格列凈降低DN患者尿蛋白、體質(zhì)量、SBP等，在2型糖尿病腎病治療中具有較高性價比，中國T2DM防治指南（2020年版）推薦其應(yīng)用于eGFR>45 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病腎病患者；達格列凈減少CKD患者的不良腎臟事件發(fā)生率及全因死亡率，且不受是否合并T2DM以及CKD病因的影響，F(xiàn)DA已經(jīng)批準達格列凈治療CKD的適應(yīng)證；對于達格列凈的腎臟保護機制，目前認為可能與恢復(fù)管球反饋，抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗纖維化作用以及降壓、降糖、降尿酸、調(diào)脂、減輕體質(zhì)量等綜合作用有關(guān)；另外達格列凈在CKD患者中具有良好的安全性及耐受性，同時應(yīng)該注意其可能發(fā)生的不良事件。

但目前達格列凈治療非糖尿病性腎病的專項研究較少，非糖尿病腎病患者從達格列凈中獲益的機制尚不清楚；達格列凈治療1型糖尿病腎病的研究較少，需要前瞻性研究來確認達格列凈在此類人群中的安全性及有效性；盡管已有部分進展，但達格列凈的腎臟保護作用機制尚不完全清楚，正在進行的一項相關(guān)前瞻性研究[38］，將有望加深人們對SGLT-2抑制劑腎臟保護機制的理解。相信隨著對達格列凈腎臟保護機制的深入研究和大型臨床試驗的進行，將加深對CKD的了解，為廣大CKD患者的有效治療提供更好的選擇，減輕家庭、社會負擔。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突