王冬青 陳昊 董軍義 王翠青

250000 濟南中海醫(yī)藥科技有限公司，山東 濟南

1928年，英國醫(yī)生亞歷山大-弗萊明發(fā)現(xiàn)了盤尼西林(青霉素)，徹底改變了細菌感染的治療方法，自那時起，科學家們就開始不斷尋找新型抗生素來解決人類面臨的各種感染以及抗生素耐藥性的上升問題。然而新型抗生素的研發(fā)十分困難，過去40年時間只有兩類新型抗生素上市[1]。我國抗生素市場挑戰(zhàn)與機遇并存，需要理性跨過“技術(shù)創(chuàng)新、理念更新、營銷革新”的三道門檻，擁有“抵抗力、生命力和素質(zhì)力”三大力量，才能步入科學發(fā)展的軌道，實現(xiàn)綠色發(fā)展、可持續(xù)發(fā)展[2]。

2010-2018年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)或歐洲藥品管理局(EMA)批準的抗菌藥清單

頭孢洛林酯/頭孢他洛林酯：頭孢洛林酯最先是由武田制藥開發(fā)的一種前藥型頭孢菌素類抗生素，其不僅對包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)在內(nèi)的革蘭陽性菌有較強的抗菌活性，還具有廣譜的抗革蘭陰性菌活性，并保留了頭孢菌素良好的安全性特征。

達巴萬星：達巴萬星是一種半合成的脂糖肽類抗生素，可與初生細胞壁肽聚糖干五肽的D-丙氨酰-D-丙氨酸末端結(jié)合，從而干擾細胞壁合成。達巴萬星最早由Vicuron Pharmaceuticals 開發(fā)。達巴萬星最于2005年9月被輝瑞收購。

泰地唑胺：特地唑胺最早是由韓國Dong A 開發(fā)的一種噁唑烷酮類抗菌藥，與細菌核糖體的50S亞單位結(jié)合后抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。2013年，泰地唑胺用于治療醫(yī)院獲得性/呼吸機相關(guān)性細菌性肺炎(HABP/VABP)與急性細菌性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染(ABSSSI)，被FDA授予合格傳染病產(chǎn)品(QIDP)資格。

奧利萬星：奧利萬星最早由禮來公司開發(fā)的一種脂糖肽類抗生素，具有濃度依賴性的殺菌機制。其作用機制包括：①通過結(jié)合肽聚糖前體的干肽，抑制細胞壁合成中的轉(zhuǎn)糖苷(聚合)步驟；②通過結(jié)合細胞壁肽橋聯(lián)成分，從而抑制細胞壁生物合成中的轉(zhuǎn)肽(交聯(lián))步驟；③破壞細菌細菌膜的完整性，從而導致去極化、透化與細胞死亡。

他唑巴坦：Ceftolozane/他唑巴坦是由新型頭孢菌素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復方，最早由Calixa開發(fā)，該公司于2009年12月被Cubist 收購(9 250 億美元)。2013年Ceftolozane/他唑巴坦用于治療復雜性尿路感染(cUTI)、HABP/VABP 與復雜腹腔感染(cIAI)的適應證獲得FDA授予QIDP資格。

頭孢他啶/阿維巴坦：頭孢他啶/Avibactam 是由頭孢菌素與新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成，其中Avibactam 最早由Novexel 開發(fā)，后于2009年被轉(zhuǎn)讓給Forest Laboratories，而Forest Laboratories 又將頭孢他啶/Avibactam 用于治療細菌感染的相關(guān)權(quán)利轉(zhuǎn)讓給了阿斯利康。2016年12月，阿斯利康將其包括頭孢他啶/Avibactam 在內(nèi)的抗生素業(yè)務(wù)出售給輝瑞公司。2013年，頭孢他啶/Avibactam 用于治療cIAI、cUTI 與HABP/VABP的適應證獲得FDA授予QIDP資格。

德拉沙星：德拉沙星(藥用甲葡胺鹽)最早是由Wakunaga Pharmaceutical 公司開發(fā)的一種氟喹諾酮類抗生素，該藥對MRSA 與青霉素耐藥性肺炎鏈球菌均具有良好的抗菌活性，其抗菌譜還包括對已有氟喹諾類藥物耐藥的菌株。德拉沙星對革蘭陽性菌的抗菌活性優(yōu)于其他喹諾酮類藥物，而對革蘭陰性菌的抗菌活性優(yōu)于或等同于環(huán)丙沙星。

美羅培南/法硼巴坦復方：美羅培南/法硼巴坦最早是由MDCO 公司開發(fā)的碳青霉烯與β-內(nèi)酰胺酶的復方，于2017年在美國上市，用于治療大腸桿菌、肺炎鏈球菌與陰溝腸桿菌所致的cUTI，相同的適應證正在接受EMA 審查。2014年，美羅培南/vaborbactam用于治療多藥耐藥性(MDR)細菌所致感染的適應證獲FDA授予QIDP資格，2016年進入快速通道。

綜上所述，隨著抗生素的廣泛使用，細菌的耐藥性問題日趨嚴重，而MDR 細菌的出現(xiàn)更是對世界各國公共衛(wèi)生體系造成了嚴峻的挑戰(zhàn)。根據(jù)美國疾病控制與預防中心2013年的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，每年因碳青霉烯耐藥性肺炎克雷伯菌/大腸桿菌、MRSA、肺炎鏈球菌與萬古霉素耐藥性腸球菌所致的死亡病例分別為600例、1.1萬例、7 000例與1 000例[3-4]。

與MDR日益嚴峻的發(fā)病形勢形成鮮明對比的是，抗菌藥物研發(fā)熱度的持續(xù)低下。據(jù)統(tǒng)計，1983-1997年，F(xiàn)DA 批準了40 種抗生素，而1998-2011年3月，批準的數(shù)量驟降至14 種。此外，1990年全球近20 家大型制藥公司在進行抗生素藥物的開發(fā)，如今還能夠?qū)股亻_發(fā)保持熱情的大型制藥公司已經(jīng)≤5 家，對抗生素開發(fā)的熱情大大降低[5]。

國外抗生素研發(fā)的政策

美國：為解決抗生素研發(fā)邊緣化的問題，美國于2012年7月通過了《鼓勵開發(fā)抗生素法案》(GAIN)，根據(jù)規(guī)定，符合標準的抗生素藥物將獲得額外5年的市場獨占權(quán)，以幫助開發(fā)者收回投資。2013年，美國出臺了一個抗生素未來發(fā)展法案，根據(jù)該法案新型抗生素臨床試驗的患者可以比普通藥物適當減少。

FDA 于2017年8月發(fā)布了《醫(yī)療需求未獲滿足患者使用抗菌療法治療最嚴重細菌性疾病的行業(yè)指導》，旨在簡化抗菌藥物的開發(fā)計劃及臨床試驗設(shè)計，以治療醫(yī)療需求未獲滿足患者的嚴重細菌性疾病[6]。

歐盟：2012年，歐盟為了自己抗生素研發(fā)也出臺了一項措施，出資2.24億歐元聯(lián)合制藥企業(yè)以及科研單位共同助力抗生素研發(fā)，從而對抗超級細菌。進一步的措施也開始實行。

世界衛(wèi)生組織(WHO)：2017年2月27日WHO 發(fā)布了新型抗生素研發(fā)重點病原體清單。①1 類重點：極為重要。碳青霉烯類藥物耐藥鮑曼不動桿菌可能會導致嚴重的胸部和血液感染；碳青霉烯類藥物耐藥綠膿桿菌可能會導致嚴重的胸部和血液感染；碳青霉烯類藥物耐藥、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)腸桿菌科會導致嚴重的胸部、血液和尿液感染。②2 類重點：十分重要。萬古霉素耐藥屎腸球菌可能會導致嚴重的傷口和血液感染；甲氧西林耐藥、萬古霉素中介和耐藥金黃色葡萄球菌會導致嚴重的胸部、血液、尿液和傷口感染；克拉霉素耐藥幽門螺桿菌可感染胃潰瘍；氟喹諾酮類藥物耐藥彎曲菌屬可能導致腹瀉和血液感染；氟喹諾酮類藥物耐藥沙門菌可能導致腹瀉和血液感染；頭孢菌素耐藥、氟喹諾酮類藥物耐藥淋病奈瑟菌(性傳播感染)可導致不育，有一定概率可以擴散到血液和關(guān)節(jié)。③3 類重點：中等重要。青霉素不敏感肺炎鏈球菌會導致嚴重的胸部感染、腦膜炎以及血液感染；氨芐西林耐藥流感嗜血桿菌會導致胸部感染、腦膜炎、血液感染、皮膚感染和關(guān)節(jié)感染；氟喹諾酮類藥物耐藥志賀菌屬導致腹瀉。

中國及美國抗生素市場發(fā)展趨勢

患者人數(shù)的增加：中國社會經(jīng)濟狀況的改善，用于醫(yī)療保健的可支配收入增加及對醫(yī)療保健的認知普遍增加。此外，中美兩國感染患者數(shù)目增加，會使抗生素的需求急升。

研發(fā)新作用機制/結(jié)構(gòu)抗生素：自1987年發(fā)現(xiàn)達托霉素以來，一直在為開發(fā)出具有新作用機制或結(jié)構(gòu)的抗生素進行不斷研究，而細菌對達托霉素及碳青霉烯等最后防線抗生素的耐藥性有所增加。因此，迫切需要具有新作用機制或結(jié)構(gòu)的新一代抗生素來解決這一問題[7]。

高定價的潛力：功效和安全性有所改善的新型抗生素的定價通常高于市場上現(xiàn)有的抗生素價格。

優(yōu)先使用窄譜抗生素：廣譜抗生素的過度使用導致耐藥性快速發(fā)展、潛在交叉耐藥性及抗菌譜重疊。而窄譜抗生素的重疊并不會以相同的速度發(fā)生。因此，臨床專家認為，治療細菌感染優(yōu)先使用窄譜抗菌藥物。

優(yōu)先使用口服抗菌藥物：口服抗菌藥物是抗生素最廣為接受及最經(jīng)濟的給藥方法。但在多重耐藥革蘭陽性抗生素市場上少見口服制劑可供選擇，已有的口服制劑出于安全性考慮在用于門診治療時并不理想。所以推出新的強效口服MRSA 抗生素，將為醫(yī)生和患者提供更多選擇。

最嚴格抗生素監(jiān)管制度：在過去的5年中，F(xiàn)DA局、EMA、醫(yī)藥品醫(yī)療機器綜合機構(gòu)及國家藥品監(jiān)督管理總局已制定相關(guān)法規(guī)及政策，以規(guī)范抗生素的應用及阻止細菌耐藥性的發(fā)展，尤其是多重耐藥細菌。此外，《關(guān)于不斷加強中國抗生素藥物臨床使用管理工作的通知》要求，減少不合理的抗生素預防性使用及靜脈注射。

有利的政策：中國方面，中國政府已出臺多項鼓勵及支持下一代抗生素研發(fā)的政策，其中包括《遏制細菌耐藥性國家行動計劃(2016-2020)》，加快創(chuàng)新藥物、設(shè)備及藥物耐藥細菌感染疫苗的審批程序。美國方面，GAIN 法案的通過延長了一些特定抗生素的獨占期，鼓勵抗生素開發(fā)。此外，F(xiàn)DA 于2017年8月發(fā)布了《醫(yī)療需求未獲滿足患者使用抗菌療法治療最嚴重細菌性疾病的行業(yè)指導》，旨在簡化抗菌藥物的開發(fā)計劃及臨床試驗設(shè)計，以治療醫(yī)療需求未獲滿足患者的嚴重細菌性疾病[8-9]。

總 結(jié)

抗感染藥物一直是臨床上不可缺少的，是我國銷售金額一直遙遙領(lǐng)先的大品種藥物。近年來，抗生素研究的利好政策不斷出現(xiàn)，抗生素的研究有所回暖。目前國際形勢主要針對耐藥性的問題開發(fā)新型抗生素，對于企業(yè)來說，開發(fā)新型抗生素難度非常大，資金投入非常高。因此，企業(yè)新型抗生素的研發(fā)方向可以從下方面入手：仿制FDA 及EMA 新批準的抗生素藥物；治療領(lǐng)域方面首選WHO 發(fā)布的重點病原體清單；劑型首選口服制劑及注射劑等生物利用度好的劑型以及復方制劑；開發(fā)新作用機制或新結(jié)構(gòu)的抗生素，耐藥性要強。新作用機制的抗菌新藥開發(fā)有望解決對現(xiàn)有藥物交叉耐藥的問題。