梁加政，封紫玉，宋旭東，董星辰，劉磊，甄林林

早在19世紀，許多學者已經注意到甲狀腺與乳腺之間的關系，Beatson［1］在1896年曾試圖用甲狀腺提取物治療乳腺癌。其中，乳腺癌是女性最常見的腫瘤，約發(fā)生在20%的女性人群中，同時也是導致女性死亡的最常見腫瘤［2］。乳腺癌的病因復雜，它的發(fā)生與各種因素密切相關，如遺傳、環(huán)境、社會和行為因素，以及激素和藥物的使用［3］。研究表明，乳腺癌與內分泌系統密切相關［4］。而甲狀腺作為內分泌系統的重要組成部分，分泌甲狀腺激素（TH），在細胞組織代謝以及人體生長發(fā)育中起著至關重要的作用［5］?？紤]到乳腺和甲狀腺同時受到下丘腦-垂體-腺體軸調控，因此甲狀腺疾病與乳腺癌之間可能存在相關性，故研究兩者的關系有重要的意義。本研究總結了甲狀腺功能亢進（甲亢）/甲狀腺功能減退（甲減）、自身免疫性甲狀腺炎（AITD）和甲狀腺癌等甲狀腺疾病在乳腺癌發(fā)病中的作用以及相關機制的研究進展。

1 甲亢/甲減與乳腺癌的關系

近年來，有關甲亢/甲減與乳腺癌相關性的研究越來越多。一項涉及61 873例甲減病人和80 343例甲亢病人的隊列研究顯示，甲亢與乳腺癌風險輕微增加有關［SIR=1.11，95%CI：（1.07，1.16）］，而甲減與乳腺癌風險略低有關［SIR=0.94，95%CI：（0.88，1.00）］［6］。最近一篇薈萃分析認為甲亢病人患乳腺癌的風險顯著增加，異質性較低［OR=1.12，95%CI：（1.08，1.16），P<0.001；I2=34.9%］，甲減病人患乳腺癌的風險顯著降低，沒有觀察到異質性［OR=0.95，95%CI：（0.91，1.00），P=0.042；I2=0.0%］［7］。也有研究顯示甲亢與乳腺癌風險增加的相關性在毒性結節(jié)性甲狀腺腫病人中更加明顯［IRR=1.38，95%CI：（1.16，1.63）］［8］。而Chan等［9］的研究顯示較低的促甲狀腺激素（TSH）和較高的游離甲狀腺素可以預測前列腺癌的發(fā)病率，但不能預測乳腺癌、結直腸癌或肺癌的發(fā)病率。同樣，Hercbergs等［10］在一項研究中沒有發(fā)現TH導致乳腺癌的證據。此外，Gu等［11］發(fā)現甲狀腺激素受體（TR）的表達量與乳腺癌的預后密切相關。

由此可見，多數研究都是基于人體中甲狀腺相關激素及受體的功能失調來研究甲亢/甲減與乳腺癌的關系。TH分布在人體各組織中，并調節(jié)體內的生理功能。血液中TH的主要形式是四碘甲狀腺原氨酸（T4），而三碘甲狀腺原氨酸（T3）是靶器官中的生物活性形式。T3和T4的絕大部分與血液中的不同蛋白質結合，成為具有生物活性的游離形式，即游離T3（fT3）和游離T4（fT4）。T3和T4的游離形式抑制垂體分泌TSH，而TSH反過來增加fT3和fT4的水平。TH通過與TR結合發(fā)揮作用，而乳腺癌組織中同樣存在TR。下面就具體論述TH、TR以及TSH與乳腺癌之間的關系。

1.1甲亢/甲減在TH功能失調后參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展甲亢/甲減會引起TH功能的失調。動物模型實驗結果表明，在甲減小鼠體內，低水平的β蛋白表達和腫瘤細胞膜凋亡途徑的激活抑制了小鼠乳腺癌細胞的生長［12］。Angelousi等［13］證明了TH促進乳腺癌細胞在體外的增殖，而甲狀腺功能低下導致乳腺癌淋巴結轉移的發(fā)生率較低［轉移組fT4水平：（17.68±3.16）pmol/L；未轉移組fT4水平：（16.33±3.50）pmol/L］。

Zhang等［14］證明了T3通過調節(jié)蛋白激酶B（Akt）信號通路促進乳腺癌細胞增殖，具體機制是T3刺激誘導的微小RNA（miRNA/miR）-204下調促進雙調節(jié)蛋白（AREG）的表達，AREG上調激活Akt信號通路，而激活的Akt信號通路促進細胞增殖。此外，有研究顯示T3可以模擬雌激素，通過與雌激素受體（ER）結合來促進ER陽性的乳腺癌細胞增殖，表明T3對ER陽性的乳腺癌具有促腫瘤增殖作用［15］。在缺乏ER的乳腺癌細胞中，TH的促增殖作用則是由腫瘤細胞表達的整聯蛋白αvβ3的胞外結構域上的TR介導的［10］。fT4水平的高低對乳腺癌同樣具有影響力。Tosovic等［16］研究結果顯示fT4水平與患乳腺癌的風險呈正相關［OR=1.40，95%CI：（1.10，1.77）］，且這種正相關在超重的女性中最為明顯［OR=1.51，95%CI：（1.07，2.12）］。然而，也有研究指出T4水平與絕經后婦女患乳腺癌的風險呈負相關［HR=0.91，95%CI：（0.86，0.97）］［17］，這與高麗霞等［18］的研究結論相似。

盡管許多研究已經證實了TH與乳腺癌之間的關系，但所涉及的確切關系和分子機制尚不清楚。因此，進一步研究TH在乳腺癌中的預后作用是有必要的，這對甲狀腺疾病病人乳腺癌的預防具有重要意義。

1.2甲亢/甲減在TR表達異常后參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展TR屬于核激素受體超家族，分布于甲狀腺、乳腺等多個組織上。乳腺癌組織中已經發(fā)現存在甲狀腺激素受體β（TRβ）的表達，TRβ的低表達會增加乳腺癌病人對多西他賽和阿霉素的耐藥性，從而促進乳腺癌的生長，通過使用TRβ特異性激動劑可以增強乳腺癌病人對這兩種藥物的敏感性［11］。同樣，李英、李宗龍［19］表明TRβ1可能抑制乳腺癌細胞的脈管侵襲和轉移。張洋洋等［20］通過體外實驗顯示，TRβ同功體TRβΔ作為一種功能性TR，能夠抑制大鼠乳腺癌細胞增殖并促進其凋亡，其可能機制為TRβΔ降低線粒體膜電位，上調胱天蛋白酶（caspase）-3及caspase-9基因表達，同時促進cas‐pase-3及caspase-9活化，從而促進乳腺癌細胞凋亡。此外，TR與ER/孕激素受體（PR）都作為轉錄因子在細胞核中起作用，兩者具有相似的功能，導致了TR可能成為乳腺癌病人的預后標志物，但二者具體作用機制缺乏深入研究。

1.3甲亢在TSH受體調控失靈后參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展TSH通過促甲狀腺激素受體（TSHR）刺激甲狀腺濾泡上皮細胞的生長及分化。TSHR同時也是格雷夫斯病中促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）的作用靶點。Szychta等［21］研究發(fā)現乳腺癌病人的TRAb水平明顯高于對照組，證明了TRAb對乳腺癌有預測價值，格雷夫斯病與乳腺癌的相關性很有可能發(fā)生在TSHR調控機制中。而有關TSH與乳腺癌風險的研究［22-24］沒有發(fā)現兩者具有明確相關性，其背后的機制還需要進一步研究。

2 AITD與乳腺癌的關系

AITD是人體自身的免疫細胞攻擊和損害甲狀腺組織的一種疾病。其特征是自身抗原的存在，如甲狀腺球蛋白（TG）和甲狀腺過氧化物酶（TPO）。血液中可以檢測到甲狀腺抗原的自身抗體，包括甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、TRAb和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）。免疫系統在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著復雜的作用，自身免疫因子在乳腺癌的發(fā)展中同樣發(fā)揮至關重要的作用，比如TGAb和TPO-Ab可能與乳腺癌有相關性［7］。

早期研究表明，在乳腺癌病人中，AITD的患病率增加［25-26］。而Sarlis等［27］則沒有發(fā)現AITD和乳腺癌的相關性。在此之后唯一的前瞻性研究（僅包括15例病例）顯示，患病前病人TPO-Ab水平與隨后的乳腺癌風險無關［28］。而Tosovic等［16］則認為，TPOAb水平高的女性患乳腺癌的風險較低，但只有TPO-Ab作為連續(xù)變量分析時差異有統計學意義?；加蠥ITD的病人會出現甲減，且TPO抗體會在數年內持續(xù)處于高水平。因此，TPO抗體水平升高，表明甲減，可能會成為乳腺癌的保護因素。最近兩項薈萃分析表明，在AITD病人中，TGAb和TPO-Ab水平的增加與乳腺癌的風險增加有關［7，29］。其中，Chen等［7］的薈萃分析認為TGAb值的升高與乳腺癌風險增加相關，異質性較低［OR=2.57，95%CI：（1.58，4.18），P<0.001；I2=0.9%］；TPO-Ab與乳腺癌風 險 有 更 大 的 相 關 性［OR=2.83，95%CI：（2.03，3.94），P<0.001；I2=0.0%］。這與曾斌等［30］的Meta分析結果相似。AITD與乳腺癌之間存在聯系，但因果關系至今仍沒有明確。相關的假說列舉如下：（1）甲狀腺及乳腺組織中均表達鈉碘轉運體（NIS）和TPO等抗原［31］；（2）甲狀腺及乳腺組織中都存在NIS、TPO的mRNA及相關蛋白［32］；（3）乳腺癌組織NIS表達率明顯高于周圍正常乳腺組織［33］。

3 甲狀腺癌與乳腺癌的雙向聯系

早期研究表明，甲狀腺癌和乳腺癌之間存在單向或雙向聯系［33-34］。單向聯系被定義為兩種癌癥之間的單向關系，也就是說，患原發(fā)性癌癥會增加患后續(xù)癌癥的相關風險；雙向聯系意味著兩種癌癥之間存在雙向或互惠關系，無論哪種癌癥先發(fā)生，都會增加后續(xù)癌癥的相關風險。近年來，流行病學資料顯示甲狀腺癌幸存者患乳腺癌的風險比一般人更大［35-37］。乳腺癌幸存者甲狀腺癌發(fā)病率也很高。其中，Nielsen等［37］的研究顯示乳腺癌幸存者患甲狀腺癌的風險是一般人群的1.55倍［95%CI：（1.44，1.67）］；甲狀腺癌幸存者患乳腺癌的風險是一般人群的1.18倍［95%CI：（1.09，1.26）］。Chen等［7］發(fā)表的薈萃分析認為，甲狀腺癌與乳腺癌之間確實存在雙向聯系。本團隊回顧了近年來的相關研究及假說，將通過以下5個方面來解釋這種雙向聯系的存在。

3.1監(jiān)測偏倚與雙向聯系甲狀腺癌通常是一種惰性的無癥狀腫瘤，其患病率與篩查程度有關［38］。乳腺癌幸存者的隨訪主要通過臨床檢查和影像技術實現，因此這種監(jiān)測的增加可能導致更高的甲狀腺癌檢出率。同樣，由于大多數甲狀腺癌發(fā)生在50歲以下的婦女身上，對這些婦女進行乳房X線檢查等篩查時可能提高乳腺癌的檢出率［39］。

3.2激素與雙向聯系甲狀腺癌病人在手術后需要服用左旋甲狀腺素片，一方面為了補充甲狀腺素（所謂的TH替代治療），另一方面是為了抑制甲狀腺癌的復發(fā)（所謂的TSH抑制治療）。在病人隨訪過程中，如果病人依從性差或服藥量不足都會引起甲減；反之，服藥過量則會使病人處于甲亢狀態(tài)，最終通過甲亢/甲減來參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。前文已經探討過甲狀腺相關激素及受體可能參與了乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。

此外，相關研究證實ER在正常和惡性甲狀腺組織上均表達，且惡性甲狀腺組織的ER水平高于正常甲狀腺組織，ER表達水平升高，會引起細胞周期調控蛋白D表達上調，從而引起甲狀腺癌細胞的增殖［40］。此外，雌激素可以通過阻止β蛋白的表達來增強甲狀腺癌細胞黏附、遷移和侵襲能力［40］。這使得通過抗雌激素治療來控制甲狀腺癌的轉移傾向成為可能。

3.3碘元素與雙向聯系碘元素是甲狀腺合成TH的原料，然而不論攝入碘元素過多或過少都可能引起甲狀腺癌［41］。碘元素如何參與甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展目前尚不明確。除了甲狀腺之外，胃腸道黏膜、唾液腺以及哺乳期乳腺都可以通過NIS來吸收碘元素。近代流行病學發(fā)現生育與哺乳似乎對乳腺具有保護作用，有學者認為這種保護作用來源于哺乳期乳腺組織中NIS的高表達，增強了碘元素的吸收，從而認為碘元素是乳腺的保護因素［42］。Aceves等［43］通過動物實驗驗證了這個觀點。

3.4輻射與雙向聯系20世紀30年代，患有頭癬、痤瘡、扁桃體炎、胸腺擴大和產后乳腺炎的人群接受低劑量的體外輻射治療，隨后發(fā)現他們患甲狀腺癌和乳腺癌的風險增加。受切爾諾貝利、廣島和長崎等電離輻射照射的受害者的甲狀腺癌和乳腺癌發(fā)病率也顯著上升。電離輻射是乳腺癌和甲狀腺癌發(fā)展的一個公認的危險因素。

自20世紀40年代以來，放射性碘治療一直被用作甲狀腺癌的輔助治療。乳腺組織中同樣具有NIS，因此也可以濃縮碘。這導致哺乳期乳腺組織和非典型或惡性乳腺組織的放射性碘攝取增加。雖然在甲狀腺癌治療期間給乳腺癌的放射性碘劑量預計較低，但放射性碘在乳腺癌發(fā)生中的作用不能排除。大量隊列研究未能發(fā)現乳腺癌與甲狀腺癌放射性碘治療的相關性，甚至有相關研究表明，吸收較高劑量的放射性碘對乳腺癌相關風險有保護作用［44］。因此，放射性碘對乳腺癌風險似乎沒有顯著的劑量-效應關系。

早期乳腺癌的比例增高得益于乳腺癌篩查的普及，早期乳腺癌的治療方式是保乳手術及術后放療。放療后，乳腺癌幸存者患非乳腺癌第二原發(fā)癌的風險比一般人群高10%～50%［45］，其中肺癌、食管癌和血液系統惡性腫瘤與乳腺癌放療密切相關。然而，很少有研究去評估甲狀腺癌是否與乳腺癌放療有關。乳腺癌放射性治療后甲狀腺癌的風險是否增高需要進一步評估。

3.5遺傳易感性與雙向聯系癌癥的發(fā)展有很強的家族因素。最近一項對北歐國家雙胞胎進行的大型研究估計，遺傳性約占癌癥風險的33%［46］。甲狀腺癌和乳腺癌之間似乎有某種家族聯系，一項針對瑞典病人的研究發(fā)現，診斷患有乳腺癌的女性的一級親屬患甲狀腺癌的風險更高［47］。在所有可能驅動家族關聯的因素中，遺傳學似乎最能解釋乳腺腫瘤和甲狀腺腫瘤之間的聯系，因為兩種癌癥中的許多驅動突變是相似的。多發(fā)性錯構瘤綜合征是一種已被公認的遺傳性疾病，由抑癌基因PTEN突變引起，可增加乳腺癌和甲狀腺癌以及包括子宮內膜癌和胃腸癌在內的其他癌癥的風險［48］。最近的一項研究顯示，多發(fā)性錯構瘤綜合征會增加同一個體患乳腺癌和分化型甲狀腺癌的風險，且PTEN突變個體發(fā)生第二原發(fā)性惡性腫瘤時，這一惡性腫瘤恰巧是乳腺癌和甲狀腺癌的風險最顯著（乳腺癌SIR=8.92，甲狀腺癌SIR=5.83）［49］。近期，抑癌基因琥珀酸脫氫酶和KLLN的突變被證明與多發(fā)性錯構瘤綜合征有關，此前于2012年完成的乳腺癌、甲狀腺癌和腎癌的研究隊列顯示，8%的PTEN突變陰性多發(fā)性錯構瘤綜合征個體存在琥珀酸脫氫酶的生殖系突變［50］。研究顯示基因PARP4可能是原發(fā)性甲狀腺癌和乳腺癌的易感基因［51］。不同于PARP家族的其他成員，PARP4的獨特之處在于它會出現在細胞質中。仍需要更多的研究來確定PARP4調節(jié)的生理生化過程。此外，表觀遺傳的變化可能是至關重要的，包括miRNA和長鏈非編碼RNA（ln‐cRNA）的表達異常、DNA的共價修飾，以及基因組中調節(jié)元件的突變。最近，有絲分裂相關的長鏈非編碼RNA（Mitotically-Associated lncRNA，MANCR）被證明是侵襲性乳腺癌的驅動因素［52］。通過全基因組分析，研究人類甲狀腺癌中差異表達的ln‐cRNA，發(fā)現MANCR在甲狀腺癌中同樣是上調的［53］。這兩項研究證實了甲狀腺癌和乳腺癌存在相同的轉錄調控［52-53］。

相信隨著更廣泛的基因測序被納入臨床工作中，很快會繼續(xù)發(fā)現新的變異和突變。對乳腺癌和甲狀腺癌病人進行完整外顯子的測序，可能有助于闡明這一獨特人群中新的致病突變位點以及相關風險修飾。

4 總結與展望

綜上所述，我們認為甲亢與乳腺癌的風險增加相關，而甲減可以降低乳腺癌的風險。因此，積極治療甲亢可能降低乳腺癌的風險。AITD如何通過免疫系統參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展仍需要更深入的研究。甲狀腺癌與乳腺癌之間存在雙向聯系，但因果關系和確切機制仍需要進一步探討。近年來，甲狀腺癌的發(fā)病率持續(xù)上升，乳腺癌和甲狀腺癌之間的雙向聯系將引起更多的關注，兩種癌癥的治療方法也將持續(xù)得到改善。我們在臨床診療過程中要重視甲狀腺疾病病人的乳腺癌預防，應進行乳腺癌早期篩查。