楊春芳，梁高華

0引言

缺血性視神經(jīng)病變(anterior ischemic optic neuropathy，AION)最早于1879年由Cowers報告，該病可分為動脈炎性和非動脈炎性，臨床上以非動脈炎性最為常見。在2015年發(fā)布的非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(nonarterial anterior ischemic optic neuropathy，NAION)專家共識顯示,在中國的發(fā)病率可達(dá)(2.3～10.2)/100000[1]，多見于中、老年人，以突然無痛性視力下降、視物遮擋及視野缺損為主要表現(xiàn)，常雙眼受累，另一眼常在數(shù)月或數(shù)年后發(fā)病，可有相對傳入性瞳孔阻滯。

1發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)

視神經(jīng)有收集視覺信息及傳導(dǎo)神經(jīng)沖動的作用，任何視神經(jīng)傳導(dǎo)通路發(fā)生病變均不能將神經(jīng)興奮完整傳入大腦產(chǎn)生視覺。NAION是由于后睫狀動脈供血不足，視神經(jīng)缺血、缺氧使視盤水腫而引起的視力急劇下降。視神經(jīng)鞘管腔很小，會因為隔室綜合征使視神經(jīng)壓迫加重，因此局部視神經(jīng)水腫可導(dǎo)致軸突功能喪失[2]。彩色多普勒超聲可觀察到 NAION 患眼血流降低，早期眼底部熒光血管造影可有充盈遲緩現(xiàn)象，晚期可因血流障礙而產(chǎn)生強熒光或熒光滲漏，采用HE染色、甲苯胺藍(lán)染色和透射電鏡方法可觀察到大鼠NAION模型(rat NAION，rNAION)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cells，RGC)發(fā)生了進行性丟失[3-4]。視盤多為局限性節(jié)段性水腫，可有視盤周圍線狀和火焰狀出血。早期因視盤表面的毛細(xì)血管擴張，視盤輕度腫脹呈淡紅色，患眼黃斑視網(wǎng)膜敏感度(macular retina sensitivity，MS)可降低，后期可出現(xiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層缺損。大部分的視神經(jīng)元缺血、壞死呈不可逆性，而一些沒有完全壞死神經(jīng)纖維隨著水腫的迅速消退，可恢復(fù)部分視功能，因此如果無法及早診治，那么就會有可能發(fā)生不可逆性視野缺損，甚至導(dǎo)致失明。

2治療方法

NAION的治療方法主要包括對因治療、藥物治療、中藥治療、視神經(jīng)鞘減壓術(shù)、輔助治療及間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療。治療的關(guān)鍵是迅速消除視神經(jīng)水腫，保護視功能。

2.1對因治療據(jù)報道，NAION的病因尚不完全明確，但隨著近年許多科研人員對NAION研究的不斷加深以及對光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)的不斷改進，視盤等眼內(nèi)結(jié)構(gòu)的細(xì)微變化可以更清晰地顯示出來,對了解NAION的病因和發(fā)病機制有重要的意義[5]。

2.1.1全身基礎(chǔ)性疾病NAION與高血壓、高血糖、高血脂等全身基礎(chǔ)性疾病有關(guān)[6]，這些均可以使血管產(chǎn)生動脈粥樣硬化與狹窄，有NAION產(chǎn)生的風(fēng)險。近年來，一些與NAION相關(guān)的病因及危險因素相繼被發(fā)現(xiàn)。血漿高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)可以逆向轉(zhuǎn)運膽固醇，促進膽固醇代謝，有抗動脈粥樣硬化的作用，含有膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(cholesteryl ester transport protein，CETP) TaqⅠB基因多態(tài)性B1等位基因中B1B1基因型的人，其血漿HDL-C濃度最低，成為NAION發(fā)病的一項獨立危險因素[7]。早期發(fā)現(xiàn)、診斷與治療原發(fā)病，調(diào)控血壓、血糖、血脂，可對NAION的發(fā)生起到預(yù)防作用。

2.1.2血管調(diào)節(jié)血管舒縮調(diào)節(jié)障礙可引起視神經(jīng)局部缺血，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)由于呼吸障礙發(fā)生缺氧或者其本身引起夜間高血壓、低血壓而導(dǎo)致視盤血供自身調(diào)節(jié)紊亂，其可通過調(diào)整睡眠姿勢、機械通氣及手術(shù)等方法改善呼吸道通氣狀態(tài)[8]。接受白內(nèi)障手術(shù)的患者，可能由于人工晶狀體的植入，眼內(nèi)炎癥促進血管活性肽和促炎癥因子的釋放，使存在危險因素的患者增加患NAION的風(fēng)險，術(shù)后消炎對減輕因眼部炎癥所致的血管調(diào)節(jié)障礙具有一定的臨床意義[9]。

2.1.3牙科手術(shù)由于口腔與眼部解剖結(jié)構(gòu)相近，在牙科手術(shù)中，例如拔牙，也會增加患NAION的機率，Kravitz等[10]認(rèn)為牙科手術(shù)中的碎片通過牙槽動脈流向睫狀后短動脈，使供應(yīng)視神經(jīng)的血流減少從而引起NAION。而Harvey[11]則認(rèn)為局部注射麻醉劑可以作用于全身心血管系統(tǒng)，影響睫狀后短動脈的舒縮活動，導(dǎo)致NAION的發(fā)生。目前因牙科手術(shù)所致的NAION病因尚不明確，但牙科手術(shù)中可加用少量腎上腺素，促進口腔局部血管收縮，避免過多牙碎片進入血液循環(huán)和減少麻醉藥物的快速吸收，若術(shù)中突發(fā)視力下降，口腔醫(yī)師應(yīng)高度警惕NAION，及時請眼科醫(yī)師會診。眼科醫(yī)師應(yīng)及時行眼底血管造影等相關(guān)檢查，以盡快明確病因，同時予以改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等治療，避免因NAION導(dǎo)致視力的不可逆性損害。

2.1.4缺氧眼部組織由于用氧障礙或氧氣供應(yīng)不足，而導(dǎo)致組織的代謝、形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生異常。有報道發(fā)現(xiàn)，飛行員在飛行過程中，隨著海拔的升高，氧分壓降低使發(fā)生NAION的風(fēng)險增加[12]。處理此類患者，及時氧療對其低張性缺氧的效果好，改善組織的供氧與代謝狀態(tài)，此類研究對高原反應(yīng)的NAION患者具有等同意義。

2.1.5藥物經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，攝入磷酸二酯酶-5抑制劑(phosphodiesterase-5 inhibitor，PDE5I)[13]類藥物，如西地那非或他達(dá)拉非等，患NAION的風(fēng)險增加，這可能與其對血管的作用有關(guān)。為降低對側(cè)眼受累的風(fēng)險，應(yīng)建議既往有單眼NAION發(fā)生史的患者避免服用PDE5I治療肺動脈高壓或勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)，對于這類患者，應(yīng)詳細(xì)詢問其藥物使用情況并立即停用該藥物攝入和及時改善眼部缺血、缺氧狀況。

2.1.6視神經(jīng)和血管受壓視盤玻璃膜疣[14]、視神經(jīng)的椎間孔退化[15]可使眼部神經(jīng)、血管結(jié)構(gòu)和功能異常，導(dǎo)致NAION的發(fā)生。該類患者多數(shù)需手術(shù)治療，應(yīng)根據(jù)患者的病情需要選擇合適的手術(shù)方式，其預(yù)后尚可，但部分癥狀較重者可有失明的后遺癥。

總之，積極治療原發(fā)病，通過對因治療，患者中心視力和視野均有一定的改善，對預(yù)防NAION的發(fā)生也有重要意義[16]。

2.2藥物治療

2.2.1類固醇激素類固醇激素是臨床上治療NAION的常用藥物，既往研究認(rèn)為早期使用類固醇激素可達(dá)到消腫及提高自身免疫的目的，一些研究認(rèn)為甲基強的松龍[17]在早期治療中可明顯減輕炎癥反應(yīng)及穩(wěn)定血視神經(jīng)屏障，另一部分研究[18]則表明曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)注射于后部眼球下筋膜可提高NAION的視力和視野、減輕視盤水腫。但現(xiàn)在不少研究表明，類固醇激素不但不能明顯提高NAION的視力，而且副作用多，極有可能加重患者的病情，因此不提倡使用[19]。類固醇激素使用的利弊以及使用時機仍需我們進一步研究和探討。

2.2.2植物神經(jīng)調(diào)節(jié)劑一些植物神經(jīng)調(diào)節(jié)劑也被廣泛運用于臨床，如復(fù)方樟柳堿，其由鹽酸普魯卡因和氫溴酸樟柳堿組成，樟柳堿中含有山莨菪堿，與普魯卡因相似，均可減輕血管平滑肌痙攣，通過迅速增加缺血區(qū)血流供應(yīng)，起到改善循環(huán)的作用，并且能促進神經(jīng)系統(tǒng)代謝，明顯改善了NAION患者的視力和視野狀況，臨床使用中不良反應(yīng)較少見[20]。但植物神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的使用有可能加重視神經(jīng)的水腫，不利于NAION的恢復(fù)，因而其使用時機尚不明確，尚有待進一步進行研究。

2.2.3保護視神經(jīng)細(xì)胞的藥物目前治療NAION的研究主要傾向于保護視神經(jīng)類藥物，其使視神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量在缺血、缺氧的炎癥反應(yīng)中得到一定的保留，對日后視力恢復(fù)有重要意義。不少保護視神經(jīng)細(xì)胞的藥物可作為治療NAION的輔助用藥，但其療效與安全性不確切，且多數(shù)這類研究尚處于動物實驗階段。長春胺及其衍生物能透過血腦屏障，改善腦部缺血組織的代謝，保護神經(jīng)元，同時，可能通過PI3K/Akt/eNOS信號通路對RGC發(fā)揮保護作用，減少RGC死亡[21]。但長春胺可能會引起心律失常，具體機制尚不明確，若患者心電圖提示異?；螂娊赓|(zhì)紊亂，如高鉀血癥、低鉀血癥，應(yīng)慎用該藥物治療。苯扎托品有抗膽堿、抗組胺的作用，并且有局部麻醉的功能，常用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前不少研究表明其可分泌一些神經(jīng)營養(yǎng)因子，誘導(dǎo)少突膠質(zhì)的分化、促進視神經(jīng)髓鞘再生和減少RGC凋亡，從而保護了視神經(jīng)[22]。由于苯扎托品有使瞳孔散大的功能，因此禁用于青光眼或青光眼所致的NAION。使用葛根素(puerarin，PR)[23]、促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)[24]和粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)[25]治療可減輕炎細(xì)胞對視神經(jīng)細(xì)胞的浸潤和損壞，起到抗氧化和抗凋亡的作用。Y-27632是RhoA/ROCK通路的抑制劑，抑制該通路所致軸突生長和再生障礙，同時，Y-27632還能起到保存電生理視覺功能的作用，玻璃體內(nèi)注射Y-27632可改善視神經(jīng)水腫，減少RGC的破壞和維持視覺功能的作用[26]。LM22A-4與TrkB受體結(jié)合可促進視神經(jīng)缺血后RGC的存活數(shù)量增加，在避免視功能受到嚴(yán)重?fù)p害發(fā)揮重要作用[27]。該類藥物研究范圍較廣，在未來研究發(fā)展中仍可觀，應(yīng)進一步推進臨床治療。

2.2.4抗凝劑臨床中也使用抗凝劑治療，抗凝劑可防止NAION患者血栓形成和血管淤血，使血管疏通，并且促進已經(jīng)狹窄的動脈的血液流動，如果能在NAION癥狀出現(xiàn)后4wk內(nèi)使用抗凝劑，如華法林、肝素等，就可以減輕缺血帶來的嚴(yán)重影響[28]。但抗凝劑在NAION的臨床使用較少，且其使用不當(dāng)可有全身或局部出血的風(fēng)險，其有可能加重NAION的病情甚至危及生命，導(dǎo)致不良后果，因而在治療NAION的過程中應(yīng)該嚴(yán)格把握適應(yīng)證，慎用抗凝劑。

2.3中醫(yī)治療近年來，AION在中醫(yī)學(xué)研究中發(fā)展迅速，不少臨床研究提示AION在中醫(yī)治療后病情好轉(zhuǎn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為前部缺血性視神經(jīng)病變是“目系暴盲”“視瞻昏渺”“青盲”等范疇，與肝、腎、心等臟腑產(chǎn)生精、氣、血、津液并協(xié)調(diào)一致有關(guān)，氣血失調(diào)、血瘀則是多數(shù)人認(rèn)為的發(fā)病原因，因而治療上常以補氣行滯、疏肝解郁、活血通絡(luò)等為主[29]。肝火旺盛的患者容易氣機郁滯而引起NAION，使用平肝疏肝中藥治療輔以耳穴貼壓治療高血壓類NAION，刺激耳穴可有效降壓以及修復(fù)視網(wǎng)膜，聯(lián)合治療使眼部血管循環(huán)得到改善，并且提高了神經(jīng)的興奮性，對治療高血壓類NAION的效果作用良好[30]。眼針療法有改善眼部血管循環(huán)、保護神經(jīng)的作用，在前部AION祛疾明目，其聯(lián)合益氣通絡(luò)法治療對AION效果明顯，使視力恢復(fù)，有效擴大視野[31]。臨床治療AION中適當(dāng)輔以中醫(yī)治療，對緩解患者病情發(fā)展發(fā)揮重要作用。

2.4聯(lián)合用藥NAION在臨床治療上常常聯(lián)合用藥治療，不少研究也提倡聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥治療NAION可增強藥物療效，多種藥物聯(lián)合治療可起到協(xié)同作用，但聯(lián)合用藥也應(yīng)減少多種藥物使用的副作用以及它們相互之間的不良反應(yīng)。G-CSF聯(lián)合美洛昔康可減少白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞對視神經(jīng)的浸潤和破壞，對神經(jīng)的保護起到協(xié)同作用[32]。神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)可增強神經(jīng)細(xì)胞對缺血、缺氧的抵抗愈合力，使視神經(jīng)細(xì)胞和RGC的存活數(shù)量增多，并且還能營養(yǎng)神經(jīng)、促進神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)、改善神經(jīng)細(xì)胞的血供和水腫，因而其與山莨菪堿、地塞米松、PR聯(lián)合用藥可明顯提高NAION的治療效果[33]。維生素B12與核酸、蛋白質(zhì)、神經(jīng)系統(tǒng)的脂蛋白的合成有關(guān)，對促進神經(jīng)修復(fù)愈合有重要作用，其聯(lián)合復(fù)方樟柳堿注射液于顳淺動脈旁皮下注射所需的劑量小而效果明顯，兩者的改善血流動力學(xué)和營養(yǎng)神經(jīng)有著相互補充的作用，對各類缺血性視神經(jīng)病變均適用[34]。杏達(dá)莫注射液、復(fù)方樟柳堿注射液均可改善組織供血，而腦蛋白水解物則調(diào)節(jié)神經(jīng)元代謝和提高其抗缺氧的能力，三種藥物聯(lián)合治療可取得顯著的效果[35]。加味血府逐瘀湯的多種中藥有活血化瘀、調(diào)節(jié)臟腑的功能，結(jié)合西醫(yī)治療，即顳淺動脈旁皮下注射復(fù)方樟柳堿注射液，對促進患者睫狀后短動脈血流灌注及提高視功能均有一定的臨床療效[36]。聯(lián)合用藥中可以發(fā)揮藥物的不同作用，臨床聯(lián)合用藥中應(yīng)遵循合理配伍的原則，對治療NAION達(dá)到最大療效。

2.5視神經(jīng)鞘減壓術(shù)視神經(jīng)鞘減壓術(shù)有從眶內(nèi)經(jīng)篩竇進路手術(shù)、從鼻外側(cè)經(jīng)篩竇進路手術(shù)、經(jīng)前額開顱進路手術(shù)三種手術(shù)方式，理論上使用視神經(jīng)鞘減壓術(shù)可減輕因水腫而造成神經(jīng)和血管的壓迫，但因其實踐證明對視力改善和預(yù)后欠佳，而且手術(shù)難度較大，有局部感染、腦膿腫等術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥，因而很少使用其進行治療，手術(shù)治療方式和術(shù)后處理并發(fā)癥的方法仍需改進。

2.6輔助治療高壓氧通過提高血液氧含量，改善眼部組織因缺氧而導(dǎo)致細(xì)胞被破壞、甚至死亡的狀態(tài)，減輕局部的炎癥反應(yīng)，使眼部一些壞死組織修復(fù)愈合，保護視神經(jīng)，常被用于缺血、缺氧疾病的輔助治療。楊旭等[37]證實了常規(guī)治療聯(lián)合高壓氧輔助治療NAION的療效較好，因此提倡在臨床中推廣。臨床治療NAION也可適當(dāng)輔以高壓氧治療，緩解眼部缺血狀態(tài)。

2.7外泌體外泌體是由活細(xì)胞分泌、內(nèi)含生物活性物質(zhì)(DNA、RNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等)的納米級囊泡，作為細(xì)胞間信息傳遞和生物活性物質(zhì)的載體，尤其現(xiàn)在對特殊藥物如靶向藥物的載體[38]。Weiss等[39]于2017年用骨髓干細(xì)胞對10例平均病程9.8a的NAION患者進行治療，發(fā)現(xiàn)治療后視力改善的眼占73.6%，認(rèn)為視覺改善的可能機制包括骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞旁分泌通過外泌體將蛋白質(zhì)和激素、線粒體轉(zhuǎn)移以及神經(jīng)元轉(zhuǎn)分化。而王亞鵬等[40]、Yu等[41]及Li等[42]研究結(jié)果提示間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體(mesenchymal stem cells exosomes，MSCs-Exo)可以抑制炎癥反應(yīng)，保護神經(jīng)細(xì)胞，減少神經(jīng)細(xì)胞的損壞和凋亡，同時可以促進血管的新生，運送營養(yǎng)物質(zhì)、生長因子等，在缺血、缺氧促進視神經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng)突生長和功能恢復(fù)。同時Yu等[41]提到間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體有藥物載體性、靶向性、良好的組織相容性及避免全身的排斥反應(yīng)，因此其在NAION的基礎(chǔ)及臨床研究具有廣闊的研究前景。相信接下來MSCs-Exo在NAION等眼病中治療劑量、干預(yù)時間及作用機制將會是一個研究熱點，因此需要臨床研究與基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)等共同努力推動研究。

3小結(jié)

NAION作為眼科的疑難急癥，其視力迅速下降，如不能及時確診以及處理，患者就很有可能會有不可逆性的視力缺損，且目前NAION治療效果仍不理想，給眼科醫(yī)生帶來極大的挑戰(zhàn)。隨著臨床研究的不斷進展，對NAION的認(rèn)識也不斷加深。近年來，NAION的治療方法由單一的控制相關(guān)危險因素、中藥、西藥等單一治療方式逐漸向多種治療方法聯(lián)合治療過渡，并取得良好的成效，未來研究方向還是以保護視神經(jīng)細(xì)胞的藥物、小分子藥物及聯(lián)合合用藥為主。由于有些藥物制取難度大，且價格昂貴，因而在臨床很難大量推廣。MSCs-Exo具有小分子、靶向性、良好的組織相容性等優(yōu)勢，但尚缺乏全面認(rèn)識，所以將是未來的研究熱點。NAION的病因、發(fā)病機制以及治療仍需我們進行進一步的研究和探索。