曹先志，谷震

（云南大學(xué)附屬醫(yī)院，云南 昆明 650000）

0 引言

CVST是發(fā)病率低、治療難度高的神經(jīng)疾病之一，手術(shù)、創(chuàng)傷、產(chǎn)褥期、口服避孕藥、惡病質(zhì)、感染等多種因素可導(dǎo)致靜脈竇內(nèi)血栓形成[1]。值得一提的是，自新冠肺炎（COVID-19）疫情發(fā)生以來(lái)，越來(lái)越多的報(bào)道指出感染新冠病毒（2019-nCoV）或注射相關(guān)疫苗的人群CVST發(fā)病率高于普通人群[2-4]。CVST的病理生理基礎(chǔ)是血栓形成阻礙了腦靜脈的回流，造成腦靜脈系統(tǒng)的壓力升高而出現(xiàn)顱內(nèi)壓升高的一系列癥狀，嚴(yán)重者出現(xiàn)靜脈破裂出血及靜脈性腦梗死，后果嚴(yán)重。因此其治療著力點(diǎn)在于促進(jìn)靜脈竇再通、恢復(fù)靜脈竇順向血流，從而達(dá)到減輕癥狀、改善預(yù)后的治療目的。

1 藥物治療

1.1 藥物抗凝治療

國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家共識(shí)[5-9]均將抗凝治療作為CVST治療的首選，抗凝治療也是CVST綜合治療中最重要的組成部分?？鼓委熤荚谝种蒲ㄟM(jìn)一步增長(zhǎng)，為血管再通創(chuàng)造條件，同時(shí)可預(yù)防全身其他部位的靜脈血栓形成，減少發(fā)生肺栓塞等危急重癥的風(fēng)險(xiǎn)。早期對(duì)于CVST是否應(yīng)該抗凝治療曾存在爭(zhēng)議。因?yàn)镃VST具有出血轉(zhuǎn)化傾向，有學(xué)者認(rèn)為抗凝治療會(huì)增加顱內(nèi)甚至全身出血的風(fēng)險(xiǎn)，可能給患者帶來(lái)災(zāi)難性后果。然而隨著研究的深入，大量的臨床觀察性研究結(jié)果都提示抗凝治療有利于改善預(yù)后而不會(huì)明顯增加出血風(fēng)險(xiǎn)、抗凝治療對(duì)于CVST患者的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。因此，目前已基本達(dá)成共識(shí)：在無(wú)特殊抗凝禁忌證的情況下，主張?jiān)缙诳鼓委煛?/p>

CVST抗凝治療臨床最常用肝素或低分子肝素，兩者各具優(yōu)缺點(diǎn)[10,11]。普通肝素半衰期較短，如治療期間遇病情迅速惡化需要開(kāi)顱手術(shù)治療，及時(shí)停用肝素后，活化部分凝血活酶時(shí)間（Activated Partial Thromboplastin Time，APTT）能在較短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)正常，降低開(kāi)顱手術(shù)大出血的風(fēng)險(xiǎn)。但是普通肝素抗凝治療期間需要頻繁采血檢測(cè)凝血功能，監(jiān)測(cè)APTT值來(lái)調(diào)整肝素用量，由此增加了患者的痛苦和醫(yī)護(hù)人員負(fù)擔(dān)。而使用低分子肝素抗凝則不需要監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，減少了患者頻繁采血的痛苦。而且有研究報(bào)道低分子肝素抗凝相較于普通肝素抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)更低[12,13]。但相應(yīng)的由于其半衰期較長(zhǎng)，停藥后APTT短期內(nèi)不能恢復(fù)正常，如果患者治療期間病情加重需要急診開(kāi)顱手術(shù)治療，則增加了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。由此可見(jiàn)，急性期對(duì)于抗凝藥物的選擇需要結(jié)合患者病情綜合考慮。若肝素或低分子肝素抗凝治療有效，待患者病情好轉(zhuǎn)穩(wěn)定，可逐漸過(guò)渡為口服抗凝藥物治療，目前臨床最常用的口服抗凝藥物為華法林，服藥期間仍需要定期（約5~7天/次）監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，維持國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR（International Normalized Ratio）在2~3之間[14]。新型抗凝藥利伐沙班、達(dá)比加群等的臨床運(yùn)用，彌補(bǔ)了華法林藥物抵抗的不足，減少了頻繁監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)的不便，且與其他藥物相互作用較少，但藥物價(jià)格方面較華法林高[15-21]。臨床使用中可結(jié)合患者時(shí)機(jī)病情和需求來(lái)合理選擇。服藥期間需要定期行影像學(xué)復(fù)查（一般在抗凝治療3個(gè)月、6個(gè)月行常規(guī)復(fù)查，推薦增強(qiáng)磁共振靜脈成像CE-MRV或數(shù)字減影血管造影DSA）評(píng)估靜脈竇再通情況，根據(jù)情況調(diào)整藥物用量及療程。

1.2 藥物溶栓治療

盡管抗凝治療能夠明顯改善患者預(yù)后，但仍有部分患者單純抗凝治療無(wú)效，甚至在抗凝治療期間病情進(jìn)一步加重。一方面可能是因?yàn)檠ɡ奂胺秶笾露氯撵o脈竇不易再通；另一方面是抗凝治療期間可能有血栓繼續(xù)形成[22]。有相關(guān)研究顯示，單純抗凝治療3~6個(gè)月的部分或完全再通率約為85%[23-25]。對(duì)于急性期（發(fā)病時(shí)間≤3天）抗凝治療無(wú)效且未合并出血者，聯(lián)合溶栓治療可能提高患者的靜脈竇再通率。溶栓治療根據(jù)給藥方式的不同可分為系統(tǒng)性溶栓以及介入溶栓（將在后續(xù)介入治療部分詳述）。系統(tǒng)性溶栓直接通過(guò)周?chē)o脈給藥，藥物隨著血液循環(huán)抵達(dá)血栓形成處發(fā)揮作用[26]。此方法給藥相對(duì)簡(jiǎn)便，容易推廣。溶栓藥物有重組組織型纖溶酶原激活物和尿激酶，但藥物使用目前無(wú)統(tǒng)一的規(guī)范，較依賴臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)及對(duì)病情的判斷，應(yīng)注重個(gè)性化用藥治療。由于是全身用藥，為了提高血栓的局部藥物濃度來(lái)保證溶栓效果，溶栓藥物的用量相對(duì)較大，相應(yīng)的出血的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增大。且如果靜脈竇內(nèi)沒(méi)有任何順向血液回流，會(huì)大大降低藥物與血栓的接觸面積，導(dǎo)致溶栓效果不佳。鑒于靜脈系統(tǒng)溶栓用藥劑量較難控制、出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，目前臨床較少使用，而常用的是介入溶栓。

2 介入治療

2.1 介入溶栓治療

介入溶栓治療是從給藥技術(shù)方面對(duì)系統(tǒng)性溶栓治療的改良，包括導(dǎo)管接觸溶栓及經(jīng)頸動(dòng)脈灌注溶栓。（1）導(dǎo)管接觸溶栓：為了彌補(bǔ)靜脈直接給藥的缺點(diǎn)，可以借助介入操作將微導(dǎo)管頭端置于靜脈竇血栓處，提高局部溶栓藥物的濃度。同時(shí)借助導(dǎo)絲引導(dǎo)過(guò)程中形成的間隙或細(xì)小通道，可增加血栓與溶栓藥物的接觸面積，使藥物在目標(biāo)血栓局部更直接的發(fā)揮作用，可減少溶栓藥物的使用量，降低出血風(fēng)險(xiǎn)[27-29]。（2）頸動(dòng)脈灌注溶栓：通過(guò)頸動(dòng)脈穿刺置管灌注溶栓藥物的方法。該方法的優(yōu)點(diǎn)是動(dòng)脈血管順應(yīng)性好、操作較簡(jiǎn)單，但此方式在靜脈竇主干無(wú)血液回流的情況下，會(huì)造成靜脈回流的壓力進(jìn)一步升高，增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此此法主要用于無(wú)顱內(nèi)出血的患者，在確定靜脈竇主干有足夠血液回流的情況下，動(dòng)脈灌注溶栓能溶解皮質(zhì)靜脈或深靜脈殘余的血栓、改善動(dòng)靜脈循環(huán)時(shí)間[30]。鑒于其療效的不確定性及出血風(fēng)險(xiǎn)高，目前此方法臨床運(yùn)用已很少?？傮w而言，隨著介入機(jī)械碎栓及機(jī)械取栓技術(shù)的進(jìn)步，目前單純靜脈竇內(nèi)置管溶栓治療已較少見(jiàn)，其常用于機(jī)械碎栓或機(jī)械取栓開(kāi)通堵塞的靜脈竇后溶解殘余血栓。

2.2 機(jī)械開(kāi)通靜脈竇治療

由于CVST早期確診率低，部分患者確診時(shí)已失去溶栓治療的機(jī)會(huì)。對(duì)于此類(lèi)患者，若抗凝治療無(wú)效，可選擇行介入治療開(kāi)通堵塞的靜脈竇，開(kāi)通靜脈竇的方法是機(jī)械碎栓和機(jī)械取栓，在實(shí)際的開(kāi)通操作中，兩種方法常常同時(shí)運(yùn)用。

（1）機(jī)械碎栓：機(jī)械性碎栓是借助機(jī)械裝置使血栓松動(dòng)、破碎，同時(shí)配合血栓抽吸裝置將陳舊血栓抽出體外，再輔以少量的溶栓藥物，以此來(lái)提高靜脈竇的再通率[31]。目前臨床最常使用的碎栓裝置是球囊，球囊充盈后可使血栓松動(dòng)、破碎，破碎的血栓可經(jīng)抽吸導(dǎo)管抽出，待靜脈竇開(kāi)通、正向血流建立，殘余部分血栓再輔以局部溶栓治療和抗凝治療，溶栓藥物與血栓的接觸面積將增加，進(jìn)一步促進(jìn)血栓溶解和靜脈竇正向血流的恢復(fù)[32-36]。

（2）機(jī)械取栓：是利用特殊取栓裝置直接破碎和抓取血栓。AngioJet導(dǎo)管是最早使用的機(jī)械血栓清除導(dǎo)管之一，它利用伯努利效應(yīng)產(chǎn)生負(fù)壓對(duì)血栓進(jìn)行粉碎和抽吸。該導(dǎo)管只適用于靜脈竇內(nèi)比較大的血栓，無(wú)法處理皮質(zhì)靜脈內(nèi)小血栓，需聯(lián)合后期的抗凝治療或溶栓治療，才可能達(dá)到最佳療效[37-40]。Merci取栓裝置頭端為類(lèi)似“開(kāi)瓶鉆樣”的螺旋形裝置，與操作導(dǎo)絲相連，通過(guò)旋轉(zhuǎn)導(dǎo)絲可操控螺旋形頭端前進(jìn)至血栓中，繼而將抓住的血栓緩慢拉回導(dǎo)管中[41]。Penumbra取栓裝置也有被報(bào)道用于破碎和抽吸血栓[42,43]，抽吸血栓的同時(shí)可將切割導(dǎo)絲或球囊通過(guò)導(dǎo)管送入并破碎目標(biāo)血栓、提高取栓效率。Flow Triever系統(tǒng)一般用于肺栓塞的取栓治療，但有個(gè)案報(bào)道將其運(yùn)用于CVST的治療[44]，其導(dǎo)管頭端口徑大，通過(guò)自膨式鎳鈦合金盤(pán)在靜脈竇內(nèi)機(jī)械地結(jié)合血栓，導(dǎo)管抽吸時(shí)鎳鈦合金盤(pán)夾帶這血栓縮回導(dǎo)管內(nèi)將血栓取出。隨著器材的革新及技術(shù)的進(jìn)步，Solitaire顱內(nèi)取栓支架也被用于機(jī)械取栓治療CVST，且根據(jù)大量觀察性研究結(jié)果顯示其安全性和有效性較高[45-53]。Solitaire支架是激光雕刻自膨式支架，其具有閉合網(wǎng)孔大、卷軸重疊設(shè)計(jì)，操作性好，可隨靜脈竇大小自由縮放，對(duì)靜脈竇壁的損傷小，能夠比較牢固的鉚釘血栓，隨著支架的回撤將血栓拉入中間導(dǎo)管內(nèi)取出。Solitaire支架尾端與推送桿直接相連，在電解脫之前能夠反復(fù)釋放和回收，操作方便，能夠滿足在靜脈竇內(nèi)反復(fù)多次取栓的需要。如果血栓累及較高位置（如上矢狀竇前三分之一），還可以在導(dǎo)管頭端使用球囊提供支撐，輔助中間導(dǎo)管通過(guò)迂曲的橫竇、乙狀竇到達(dá)上矢狀竇，這有利于為介入器械建立良好的通路，從而提高取栓效率、縮短手術(shù)時(shí)間。

需要注意的是，由于靜脈竇壁薄且不規(guī)則，靜脈竇無(wú)明顯血液回流之前無(wú)完整的路圖引導(dǎo)，介入操作過(guò)程中碎栓或取栓裝置有刺破靜脈竇的風(fēng)險(xiǎn)，需格外謹(jǐn)慎。對(duì)于機(jī)械碎栓和機(jī)械取栓手術(shù)治療的止點(diǎn)目前并無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)在保證安全的前提下盡可能改善靜脈竇的血液回流。如果開(kāi)通難度較大，不建議過(guò)度追求完全再通，使堵塞的靜脈竇有一定程度的順向血液即可，術(shù)后繼續(xù)聯(lián)合抗凝或微導(dǎo)管局部溶栓治療，大部分患者仍能從中獲益。對(duì)于不能開(kāi)通的患者，只能綜合運(yùn)用其他方法尋求治療。目前除了依靠靜脈竇內(nèi)碎栓、取栓裝置的研發(fā)，手術(shù)技術(shù)上的創(chuàng)新也是提高靜脈竇開(kāi)通率的關(guān)鍵。

2.3 靜脈竇內(nèi)支架置入

靜脈竇內(nèi)支架置入主要適用于處理經(jīng)過(guò)抗凝及其他治療后仍殘留癥狀性靜脈竇狹窄的患者[54]，急性期若其他治療方式無(wú)效，仍可考慮行靜脈竇支架置入來(lái)建立正向血流[55,56]。由于靜脈竇內(nèi)血流緩慢，易發(fā)生支架內(nèi)血栓，故靜脈竇內(nèi)置入支架后需要長(zhǎng)期抗凝來(lái)預(yù)防支架內(nèi)血栓形成。目前認(rèn)為，慢性、局限性 CVST 患者支架置入術(shù)治療的再狹窄率很低。

3 外科開(kāi)顱手術(shù)治療

曾有行外科手術(shù)取栓或行靜脈竇搭橋治療靜脈竇閉塞的案例[57-59]，但因?yàn)閭鹘y(tǒng)外科手術(shù)損傷大，血管內(nèi)治療技術(shù)的發(fā)展逐漸替代了開(kāi)顱外科手術(shù)取栓。而對(duì)于已經(jīng)發(fā)生腦出血或者嚴(yán)重的腦梗死患者，由于疾病進(jìn)展過(guò)程中腦組織水腫加重，導(dǎo)致顱內(nèi)壓快速持續(xù)升高、腦疝形成風(fēng)險(xiǎn)大，需要及時(shí)行開(kāi)顱手術(shù)減壓治療來(lái)挽救生命，為后續(xù)治療爭(zhēng)取機(jī)會(huì)[60-62]。在最近的一項(xiàng)回顧性研究中，7 例重癥CVT患者接受了去骨瓣減壓手術(shù)，其中5例（71.4%）術(shù)后6個(gè)月隨訪獲得了良好預(yù)后[63]。如果大的靜脈性梗死病灶導(dǎo)致顯著的顱內(nèi)壓升高，去骨瓣減壓手術(shù)作為一種挽救生命的措施可能是必須的[64]。此外，CVST出血導(dǎo)致大的血腫若伴有進(jìn)行性嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙，也可能需要考慮行外科手術(shù)清除[65]。值得注意的是，若患者事先接受了抗凝治療，短時(shí)間內(nèi)凝血功能不能恢復(fù)，這可能會(huì)增加開(kāi)顱手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后若無(wú)異常出血增加等特殊情況，約24-48小時(shí)可酌情恢復(fù)抗凝治療[66]。

4 總結(jié)與展望

綜上，目前抗凝治療仍是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的CVST首選治療方法，也是聯(lián)合其他治療的基礎(chǔ)。藥物溶栓、介入治療及開(kāi)顱手術(shù)治療均是作為抗凝治療無(wú)效、病情持續(xù)進(jìn)展的患者的補(bǔ)充治療措施。通過(guò)目前小樣本病例系列或個(gè)案的報(bào)道來(lái)看，介入治療能及時(shí)在一定程度上恢復(fù)靜脈竇的血液回流，對(duì)于減輕臨床癥狀、改善預(yù)后具有重要意義。而對(duì)介入治療的最佳時(shí)機(jī)仍待進(jìn)一步探討。開(kāi)顱手術(shù)治療雖然常因患者事先接受了抗凝治療而增加了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，但其對(duì)于病情進(jìn)展迅速的重癥CVST患者，具有挽救生命、爭(zhēng)取后續(xù)治療機(jī)會(huì)的重大意義?？梢灶A(yù)見(jiàn)的是，未來(lái)CVST的治療目標(biāo)依然是如何降低重癥患者的致死率、致殘率，而介入治療將是實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)的重要方法之一。未來(lái)CVST的治療將會(huì)越來(lái)越趨向于個(gè)性化、綜合性治療。相信隨著對(duì)CVST疾病認(rèn)識(shí)和研究的深入、進(jìn)一步臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，未來(lái)CVST的治療將會(huì)更加安全有效。