李艷，王善佩,c，嚴小鵬,c，王浩華，馬鋒，呂毅,c

西安交通大學第一附屬醫(yī)院 a. 陜西省再生醫(yī)學與外科工程研究中心；b. 精準外科與再生醫(yī)學國家地方聯(lián)合工程研究中心；c. 肝膽外科，陜西 西安 710061

引言

磁外科是臨床外科學和稀土磁性功能材料、超導磁體等前沿技術的融合，是一門交叉學科[1]，更是以臨床問題為導向的創(chuàng)新思維探索。2018年，在第620次香山科學會議，呂毅教授提出了磁外科學體系的構(gòu)建[2]。同年，由西安交通大學發(fā)起的首屆國際磁外科大會順利召開，與會專家深度磋商并形成“國際磁外科發(fā)展-西安共識”[3]。

自2018年，西安交通大學扛起國際磁外科發(fā)展的旗幟，至今已成功舉辦四屆國際會議，為國際上從事磁外科研究的專家搭建了學術交流平臺。會議的主題從“多能的磁鐵，智慧的手術”到“磁外科引領未來”，凸顯了近幾年磁外科的迅猛發(fā)展。2021年6月4日至5日，第四屆國際磁外科大會以線上線下相結(jié)合的方式成功舉辦，特邀來自中國、美國、英國、韓國、意大利等16個國家和地區(qū)的專家，圍繞精準外科創(chuàng)新技術、磁外科前沿、磁場生物學效應以及磁性材料等專題展開討論。

基于第四屆國際磁外科大會議題的覆蓋面、研究深度及原創(chuàng)程度，結(jié)合《磁外科學體系的探索與建立》[2]一文中對于磁外科體系的描述，本文從磁場生物學效應、磁材料、磁外科技術臨床應用等三個方面對磁外科的最新進展進行總結(jié)。

1 穩(wěn)態(tài)磁場生物學效應

穩(wěn)態(tài)磁場是指一定時間和空間內(nèi)磁場強度和方向不隨時間而變化的磁場[4]。對于穩(wěn)態(tài)磁場的生物學效應研究，已形成一定的學術影響力。多項研究表明，穩(wěn)態(tài)磁場在調(diào)節(jié)血流、改善骨代謝、抑制腫瘤生長、調(diào)節(jié)血糖水平等方面有一定的作用。

不同參數(shù)的穩(wěn)態(tài)磁場可以調(diào)節(jié)機體的血流，在39篇關于磁場與血流的文獻報道中，38.5%認為穩(wěn)態(tài)磁場可以增加血流，28.2%顯示穩(wěn)態(tài)磁場對血流無影響，17.9%則顯示穩(wěn)態(tài)磁場可以降低血流。造成結(jié)果不一致的原因可能是多方面的，包括研究對象的狀態(tài)、測量磁場處理的時期、處理時間、作用對象、磁場梯度等。總體而言，穩(wěn)態(tài)磁場似乎能夠維持循環(huán)系統(tǒng)的平衡和“正常化”血管功能，可能成為改善血流過多或不足等相關疾病狀態(tài)的有效替代[5]。

穩(wěn)態(tài)磁場可以對機體骨代謝產(chǎn)生影響，通過局部或全身穩(wěn)態(tài)磁場處理可以改善骨質(zhì)疏松（包括絕經(jīng)和糖尿病引起的骨質(zhì)疏松，以及缺血性骨質(zhì)疏松）、促進骨折愈合和骨缺損修復、緩解骨關節(jié)炎等效果。從機制上來說，可能與其對骨組織細胞增殖及分化的調(diào)節(jié)有關[6]。

穩(wěn)態(tài)磁場與納米顆粒聯(lián)合可以有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。研究人員采用30 mT的穩(wěn)態(tài)磁場與磁敏感復合納米顆粒（由Fe3O4納米顆粒和阿霉素組成）聯(lián)合用于Lewis肺癌治療。結(jié)果表明，與常規(guī)阿霉素化療相比，穩(wěn)態(tài)磁場與磁敏感復合納米顆粒聯(lián)合表現(xiàn)出更強的抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移效果[7]。

在穩(wěn)態(tài)磁場與疼痛方面的研究，多項動物研究顯示了正面作用，其效果與磁場強度、治療時間和疼痛類型息息相關。但目前機制研究比較有限，在細胞和分子水平上暫時沒有直接的證據(jù)[5]。此外，近期相關研究證實了穩(wěn)態(tài)磁場可以改善糖尿病的血糖水平。Cell Metabolism上報道電磁鐵產(chǎn)生的穩(wěn)態(tài)磁場聯(lián)合電場，能有效改善2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）小鼠的胰島素作用缺陷[8]。有研究發(fā)現(xiàn)中等強度穩(wěn)態(tài)磁場作用于T2DM小鼠時，也可以顯著降低小鼠的血糖水平并改善其癥狀[9]。

對于磁場的安全性，有研究將荷瘤小鼠置于9.4 T 88 h，未發(fā)現(xiàn)有害影響[10]，但暴露于24.5 T 9 h觀察到中度肝損傷[11]，其主要取決于磁通量強度和暴露時間。

2 高性能釹鐵硼永磁材料研究

釹鐵硼磁鐵作為一種重要的功能材料，在多個領域都有著廣泛的應用。隨著降低材料成本，平衡稀土資源利用率的進一步推動，開發(fā)更高耐溫特性和磁能積的稀土永磁材料成為國際上磁材料研究的重要方向。近年來，以晶界擴散為代表的重稀土減量化技術、晶界重構(gòu)技術、納米晶熱壓/熱變形技術、多主相技術等顯著促進了釹鐵硼磁體產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

在高豐度釹鐵硼永磁材料方面，已制備出替代量30%（質(zhì)量分數(shù)）左右磁能積超過318.4 kJ/m3的高豐度稀土永磁體，溫度穩(wěn)定性提升；基于細化晶粒和晶界優(yōu)化研究，制備出矯頑力超過1592 kA/m、磁能積高于334 kJ/m3的無重稀土燒結(jié)釹鐵硼磁體。納米晶熱壓/熱變形釹鐵硼磁體的結(jié)構(gòu)和性能優(yōu)勢不斷凸顯，通過晶界擴散技術實現(xiàn)無重稀土釹鐵硼磁體矯頑力超過2149.2 kA/m，利用組織結(jié)構(gòu)調(diào)控制備出磁能積高于421.88 kJ/m3的高性能磁體[12]?；诙嘀飨嗉夹g，設計富釹和富La-Ce兩類主相合金,磁粉均勻混合后壓型/燒結(jié)/熱處理，制備得到富La/Ce、高性能、多主相稀土永磁體[13]。

3 磁外科技術的臨床應用

根據(jù)磁外科技術在臨床的開展情況，可將其歸納為臨床廣泛開展、臨床個案報道和臨床前探索。

3.1 臨床廣泛開展

3.1.1 磁力膽腸、胰腸吻合技術

磁吻合技術的應用以膽腸吻合、膽腸/胰腸吻合、胰腸吻合、腸腸吻合等消化道吻合最為廣泛[14]。尤其隨著內(nèi)鏡技術的發(fā)展，磁吻合與內(nèi)鏡的結(jié)合，極大拓展了磁吻合的臨床應用范圍。Jang等[15]、van Hooft等[16]和Graves等[17]均開展了相關研究。本團隊于2015年啟動了磁力膽腸吻合多中心臨床試驗研究。在開放手術磁吻合技術應用基礎上，研制適用于腹腔鏡條件下的膽腸磁吻合器，極大降低了微創(chuàng)下膽腸吻合技術難度，提升手術質(zhì)量。目前，該型吻合器已獲得醫(yī)療器械注冊證，多項回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn)，與開放、腹腔鏡下吻合相比，在時間上有明顯的優(yōu)勢[18-20]。

3.1.2 磁括約肌增強術

胃食管反流?。℅astroesophageal Reflux Disease，GERD）全球疾病負擔巨大，基于人群的研究結(jié)果顯示，每周至少發(fā)作1次GERD癥狀的患病率為13%[21]。在接受質(zhì)子泵抑制劑治療的患者中，高達54.1%的人有持續(xù)的GERD癥狀[22]。磁括約肌增強術（LINX?反流管理系統(tǒng)，也稱磁力環(huán)）可用于質(zhì)子泵抑制劑不能完全緩解或不愿接受胃底折疊術的患者，具有破壞性小、可重復的特性。2007年，LINX?用于臨床，2012年獲得美國FDA批準。2018年，國內(nèi)首例磁力環(huán)抗反流手術由上海胸科醫(yī)院李志剛團隊完成[23]。目前，全球接受磁力環(huán)治療病例數(shù)已超過15000多例。意大利米蘭大學Luigi Bonavina通過一項單中心、回顧性、單一效應研究評估了磁力環(huán)治療GERD的長期有效性和安全性，納入接受治療的患者335例，通過對6～12 年的隨訪數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，術后患者的胃食管反流癥狀積分、pH<4占比、24 h食管pH值檢測得分等指標均有明顯改善[24]。

3.1.3 磁錨定技術

磁錨定技術根據(jù)實現(xiàn)部位的不同，分為外錨定和內(nèi)錨定兩大類。外錨定通過體外錨定磁體對胸腔、腹腔、盆腔內(nèi)的磁性抓鉗進行牽拉錨定，實現(xiàn)減戳孔或充分暴露術野的目的，現(xiàn)已被用于膽囊切除術、腎切除術及減肥手術中[2]。目前，國際上應用最廣泛的磁錨定系列設備有Levita?、Imanlap?等，臨床應用均超過1000例。Levita?由美國Levita Magnetics 公司Alberto Rodriguez-Navarro研發(fā)，已通過FDA和CE認證[25]。Imanlap由阿根廷Guillermo Dominguez研發(fā)，通過CE認證[26]。筆者團隊自主研發(fā)磁錨定系統(tǒng)用于腹腔鏡膽囊切除[27]、闌尾切除、胸腔鏡肺楔形切除[28]、袖狀胃切除、食管切除、直腸切除、子宮及附件切除、甲狀腺切除和乳腺切除等，成為應用術式最為廣泛的中心[29]，通過回顧性臨床研究證實磁錨定系統(tǒng)在胸腔鏡肺切除術、腹腔鏡膽囊切除術等手術中具有暴露充分且操作簡單等優(yōu)點[27-28]。杜克大學開展了一項回顧性隊列研究，納入接受磁錨定輔助膽胰分流十二指腸開關術（20例）、袖狀胃切除（35例）、胃繞道旁路手術（45例）患者，同期采用Nathanson牽開器的患者為對照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)磁錨定輔助手術能夠降低術后12 h平均疼痛評分、減少住院時間，但手術成本略有增加，在減肥手術中值得廣泛推廣[30]。

內(nèi)錨定技術以磁錨定牽引消化道黏膜剝離術（Magnetic Anchor-Guided Endoscopic Submucosal Dissection，MAG-ESD）最為成熟。 MAG-ESD彌補了ESD操作難度大、手術時間長、容易發(fā)生穿孔等缺陷[31]，通過在胃中移動外磁體，提供手術所需的牽引力，大大簡化了手術操作難度[32]。國外學者Matsuzaki等[33]、Gotoda等[34]及Aihara等[35]通過前瞻性研究證實了MAG-ESD在治療胃及結(jié)、直腸腫瘤的有效性和安全性。國內(nèi)西安交通大學第一附屬醫(yī)院[36]、北京301醫(yī)院[37]、南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院等均開展了該項技術。

3.2 臨床個案報道

3.2.1 磁導航氣管插管技術

氣管插管術是急診呼吸道管理中應用最常見、最有效和最快捷的手段之一[38]。然而在緊急情況下，隨時可能演變?yōu)椴荒芡夂筒荒懿骞艿木o急氣道，危及患者的生命。筆者團隊設計和研發(fā)了氣管插管磁導航裝置，通過磁導航技術引導磁性引導條尖端磁體在聲門口發(fā)生向前向上的偏轉(zhuǎn)運動，從而順利進入氣管，解決了因口咽部復雜結(jié)構(gòu)或困難氣道造成插管困難問題[39]。在前期大規(guī)模模擬人和動物實驗驗證基礎上，2020年磁導航氣管插管技術首次應用于臨床，插管過程順利，病人情況平穩(wěn)。未來希望將磁導航氣管插管技術應用于醫(yī)院手術室、重癥監(jiān)護室等專業(yè)化場所，也可用于機場、車站等公共場所，提高急救效率。

3.2.2 磁力吻合拓展應用

在磁吻合技術用于膽腸吻合、胃腸道吻合、血管吻合、食管閉鎖/狹窄、直腸陰道瘺修補術后，也有一些新應用涌現(xiàn)。

本團隊將磁吻合技術引入腎移植術后輸尿管狹窄的治療。動物實驗發(fā)現(xiàn)吻合口建立時間為9～16 d，術后1個月造影可見輸尿管膀胱吻合口造影劑能夠順暢通過[40]。隨后開展臨床驗證，患者恢復良好，證實了技術的可行性。

北京首鋼醫(yī)院侯鄭生等[41]利用磁吻合技術治療腸梗阻，分別在小腸、結(jié)腸置入磁體，通過磁體間的作用致小腸、結(jié)腸之間形成完整內(nèi)瘺，從而達到治療的目的。

四川大學華西醫(yī)院Ye等[42]通過磁吻合技術開展了憩室成形術，將帶有長線圈的環(huán)形磁鐵送入食管遠端并固定，帶有短線圈的環(huán)形磁鐵固定于憩室底部，通過鈦夾釋放器吸引并回拉遠端的磁鐵直至兩個磁鐵相互吸引并壓迫憩室嵴。術后食管造影提示憩室明顯縮小，系首例無放射線引導的磁鐵輔助憩室成形術。

3.2.3 磁輔助快速肝移植

減少無肝期時間對于縮短缺血時間、減少術后移植肝功能障礙、腎功能障礙、腸道細菌易位和急性肝功能衰竭有重要的意義[43]。常規(guī)肝移植時間43.5（35.8～55.6）min，2019年本研究組通過磁輔助血流快速重建技術進行了肝臟移植血流重建，首次將無肝期減少到10（9.5～13.2）min。移植過程中用于血管吻合的磁性裝置由一對C形磁環(huán)和基座組成，磁環(huán)根據(jù)吻合血管類型進行量身定制[44]。與常規(guī)肝移植手術相比，血管相關并發(fā)癥發(fā)生率無顯著差異，新技術安全有效[45]。

3.3 臨床前探索

3.3.1 磁性水凝膠協(xié)同類技術

磁性水凝膠協(xié)同在血栓清除、靶向藥物運送、活體組織檢查中表現(xiàn)出潛在的臨床應用價值。麻省理工學院Kim等報道了由鐵磁性軟材料構(gòu)成的磁控軟體機器人，其表面含有水凝膠皮膚，能夠以最小的侵入方式進入難以觸及的區(qū)域，如腦血管系統(tǒng)遠端[46]。2021年，研發(fā)用于腸道疾病診斷的磁性水凝膠駐留系統(tǒng)，水凝膠攜帶能被釹磁鐵定位以及駐留的診斷微生物，可用于細菌生物傳感器和電子傳感器在腸道中的定位和駐留[47]。本團隊利用海藻酸鈉四氧化三鐵溶液形成的磁性水凝膠開展觸診陰性的乳腺結(jié)節(jié)的標記定位[48]。磁性水凝膠協(xié)同類技術為微創(chuàng)手術開辟了新的道路，具有非侵入、應用范圍廣等特點，磁性材料的持續(xù)控制以及技術在臨床環(huán)境中的普適性需要進一步的驗證。

3.3.2 腹腔鏡肝移植

肝移植是終末期肝臟疾病的最佳治療方式。與剖腹下接受活體肝切除術的患者相比，腹腔鏡肝切除術有著傷口發(fā)病率低、恢復快等特點[49]。目前尚未見腹腔鏡肝移植相關的報道。2020年，Dokmak等[50]報道了1例消化源性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移病例，患者十年前因腸梗阻發(fā)現(xiàn)小腸原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,經(jīng)正中切口行手術切除治療。手術團隊綜合考慮患者的病情以及患者對美容的迫切需求，借助腹腔鏡進行病肝游離，通過原正中切口開腹直視下切除病肝及移植供肝，對患者實施了“混合式”肝移植。手術時間400 min，無肝期43 min，手術過程順利。為了突破腹腔鏡肝移植的技術瓶頸，筆者團隊在磁輔助快速肝移植成功之后，創(chuàng)新性地提出了“磁吻合腹腔鏡肝移植”的研究設想，現(xiàn)已完成大動物實驗論證。

3.3.3 磁控結(jié)腸鏡檢查

結(jié)直腸癌是全球第三大常見惡性腫瘤，預防性結(jié)腸篩查可提高結(jié)直腸癌的早期檢出率[51]。傳統(tǒng)結(jié)腸鏡篩查由于設備復雜、不適感強、需要專業(yè)人員等缺點，推廣普及范圍不大。膠囊內(nèi)窺鏡和內(nèi)驅(qū)動機器人解決了疼痛和不適的問題，但無線設備無法提供治療功能。英國利茲大學研發(fā)了智能化自主導航磁性內(nèi)窺鏡，具有磁性定位、閉環(huán)機器人控制和內(nèi)窺鏡相機圖像精細化處理等功能。與傳統(tǒng)內(nèi)窺鏡相比，可自主進行腸道內(nèi)窺鏡檢查，更具用戶友好性。目前已完成動物實驗驗證，未來將進一步開展臨床試驗，了解患者的可接受性和手術相關的疼痛程度[52]。

3.3.4 磁控人工尿道括約肌

尿失禁是一種常見的功能障礙性疾病。目前有一款磁控人工尿道內(nèi)括約肌設備，其由單向聚合物閥和調(diào)節(jié)其開啟的磁激活系統(tǒng)組成。通過導管將人工括約肌插入尿道，利用連接到彈簧的單向聚合物閥確保舒張和收縮。當外部磁場與設備內(nèi)部磁體相互作用，彈簧和加強元件就會向下移動，從而降低聚合物閥的開啟壓力進入排尿狀態(tài)；當外部磁場去除，人工括約肌部件恢復原狀，從而關閉閥門處于儲尿狀態(tài)。目前，已在體外和尸體上進行驗證。未來，還需對材料生物相容性、材料-尿液相互作用開展深入研究[53]。

4 展望

可以看出，近年來磁外科的發(fā)展引人矚目，在理論創(chuàng)新、技術創(chuàng)新、臨床實踐等方面均有了重大突破，研究的廣度和深度不斷增強。未來，磁外科技術的進一步拓展應用還需從以下方面著手：① 運用循證醫(yī)學的思想和方法，統(tǒng)一操作規(guī)范和評價標準，開展隨機對照臨床試驗，進一步評價技術的安全性和優(yōu)越性，提升證據(jù)等級；② 鼓勵和吸引醫(yī)療器械公司參與到磁外科相關醫(yī)療器械和產(chǎn)品的設計、研發(fā)和加工當中。創(chuàng)新技術的推廣要以建立產(chǎn)業(yè)鏈為基礎，如果研發(fā)的新技術束之高閣，即使新技術有價值，也只是潛在價值。目前，磁外科技術的應用價值日益凸顯，技術日趨成熟，產(chǎn)業(yè)化刻不容緩。