王子奡 宋文慧

創(chuàng)傷性脊髓損傷的年發(fā)病率為每百萬人口10 ～85 例，中國創(chuàng)傷性脊髓損傷發(fā)病率為每百萬人口50 例[1-2]。伴隨人口老齡化，老年人不完全性頸脊髓損傷的比例越來越高[3]。最近一項流行病學研究表明，從1993 年到2012 年，急性脊髓損傷患者的平均年齡從40.5 歲上升到50.5 歲，65 ～74 歲的老年患者呈上升趨勢[4]。

脊髓損傷的臨床結果取決于病變的位置及嚴重程度，可導致?lián)p傷水平以下的感覺和運動功能部分或完全喪失。脊髓損傷通常影響頸椎水平(50%)，其中C5是最常見節(jié)段,其次影響胸椎 (35%)和腰椎(11%)[5]。隨著醫(yī)療水平提高，脊髓損傷患者在受傷后通常能夠存活并繼續(xù)生存數(shù)十年[6]。脊髓損傷患者的預期壽命在很大程度上取決于損傷的嚴重程度和保留的神經(jīng)功能。在過去的幾十年，學者們對脊髓損傷進行了大量研究，希望尋找治療創(chuàng)傷性脊髓損傷的新方法。

1 臨床治療

脊髓損傷患者的管理仍然存在爭議，在治療策略上缺乏共識阻礙了不同治療機構和各個學科之間治療方式的標準化。

由于原發(fā)性損傷程度決定了脊髓損傷的嚴重度和預后，因此限制原發(fā)性損傷后組織損傷最有效的治療方法是早期（損傷后24 h 內）手術減壓[7-8]。外傷性脊髓損傷公認的治療標準是盡快固定、預防神經(jīng)源性休克、插管、氧合、影像學評估、復位、減壓和穩(wěn)定。這些措施有助于緩解脊髓的直接壓力和隨后發(fā)生的缺血缺氧，可減少繼發(fā)性損傷[7,9]。雖然采用減壓和固定手術治療急性脊髓損傷可能給患者帶來臨床益處，但手術不能直接促進軸突再生和修復[10]。

美國國家急性脊髓損傷研究（NASCIS）臨床試驗建議使用甲基強的松龍。然而，多項證據(jù)表明，與未接受類固醇治療的對照組相比，在脊髓損傷后前8 h 內使用甲基強的松龍，患者短期或長期的整體運動評分或神經(jīng)系統(tǒng)評分并未出現(xiàn)有統(tǒng)計學意義的改善[11-13]。此外，在隨機對照試驗中，使用類固醇與高血糖風險增加相關[14]。因此，僅建議對處于急性脊髓損傷后8 h 內的成人患者進行24 h 大劑量甲基強的松龍靜脈輸注，損傷超過8 h 的患者不建議進行該治療[15]。

抗凝治療包括皮下注射低分子肝素或低劑量普通肝素，可降低脊髓損傷后急性期血栓栓塞事件發(fā)生風險。抗凝治療應在受傷后72 h 內開始，以盡量減少住院期間靜脈血栓栓塞發(fā)生風險。脊髓損傷急性期治療的主要目標是恢復足夠的自主運動功能。因此，當脊髓損傷患者身體狀況穩(wěn)定且能夠耐受所需康復方案時，應開始康復治療。目前尚無增強脊髓損傷后運動功能的藥物獲得批準，仍需開展相關研究。

2 藥物干預

2.1 促紅細胞生成素

促紅細胞生成素(EPO)是一種組織保護劑，其保護作用已有文獻報道[16]。EPO 保護內皮細胞、神經(jīng)細胞、心臟細胞和其他類型細胞免受細胞毒性作用的損傷[17]。在基礎研究中，實驗動物脊髓損傷后給予EPO 治療，在損傷后的第1 周內可產(chǎn)生顯著的神經(jīng)保護作用[18]。重組人促紅細胞生成素應用廣泛，具有良好安全性，已有學者開展臨床研究探索其潛在的抑制運動神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)功能缺損的作用。一項多中心研究評估了EPO 與甲基強的松龍治療脊髓損傷的耐受性和療效，接受EPO 治療的患者表現(xiàn)出臨床癥狀改善[19]。最近的研究聚焦于通過藥理學上調β 共同受體來提高EPO 在脊髓損傷中的療效[20]。

2.2 肝細胞生長因子

肝細胞生長因子是成熟肝細胞的有效有絲分裂原和介導組織損傷炎癥反應的介質，近期其作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的有效神經(jīng)營養(yǎng)因子受到重視[21]。一項研究表明，鞘內注射肝細胞生長因子可以提高運動神經(jīng)元存活率，減少病變的空洞程度并改善神經(jīng)功能缺損[21]。

2.3 格列本脲

格列本脲是治療2 型糖尿病的藥物。研究表明，在脊髓損傷后，格列本脲可通過拮抗磺脲受體1(Sur1)抑制三磷酸腺苷敏感性鉀通道[22]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，創(chuàng)傷性脊髓損傷后選擇性表達Sur1-Trpm4 通道，導致血管源性和細胞毒性水腫，繼而發(fā)生細胞死亡[23]。此外，Sur1-Trpm4 通道在創(chuàng)傷后6 h 表達上調，并在傷后24 h 出現(xiàn)擴張性表達，導致水腫形成和繼發(fā)性出血，這是引起創(chuàng)傷后繼發(fā)性損傷的關鍵機制[24]。格列本脲介導阻斷Sur1-Trpm4 通道，可以減少繼發(fā)性微出血形成，限制病變體積，并改善肢體的運動功能。

2.4 堿性成纖維細胞生長因子

堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)，在神經(jīng)系統(tǒng)中呈高表達，其具有神經(jīng)營養(yǎng)等多種作用。大鼠脊髓損傷后，應用bFGF 可促進軸突再生和功能恢復[25]。SUN13837 為最新開發(fā)的1 種小分子脂溶性bFGF 類似物，其可用作神經(jīng)保護劑，具有更強的穿透血腦屏障能力。

2.5 粒細胞集落刺激因子

脊髓損傷后，粒細胞集落刺激因子(G-CSF)可通過抑制炎性細胞因子途徑提高缺血損傷神經(jīng)元的存活率[26]。最近一項臨床研究對不同的美國脊髓損傷協(xié)會（ASIA）分級患者給予G-CSF 治療，經(jīng)過6 個月隨訪發(fā)現(xiàn)，與使用安慰劑相比，使用G-CSF 顯著改善了患者的整體神經(jīng)功能[27]。

2.6 酸性成纖維細胞生長因子

含酸性成纖維細胞生長因子(aFGF)的纖維蛋白膠作為脊髓損傷修復的一種可能策略受到關注。在一項大型臨床研究中，學者們應用aFGF 和纖維蛋白膠聯(lián)合神經(jīng)松解手術治療非急性脊髓損傷，治療后24 個月患者的ASIA 運動和感覺評分均顯著改善[28]。

2.7 米諾環(huán)素

米諾環(huán)素可以直接靶向線粒體蛋白并可阻止導致細胞死亡的相關因子釋放[14]。一項Ⅱ期臨床試驗顯示，接受米諾環(huán)素治療的脊髓損傷患者1 年后 ASIA 運動評分較未經(jīng)治療患者增加6 分[29]。

2.8 利魯唑

利魯唑為抗癲癇藥物和谷氨酸調節(jié)劑，被批準用于肌萎縮側索硬化癥，目前被嘗試用于脊髓損傷的治療[30]。

3 非藥物治療

既往，脊髓損傷的治療一直基于開發(fā)能夠對抗繼發(fā)性損傷級聯(lián)反應的藥物，已開發(fā)數(shù)種藥物用于限制脊髓損傷并改善臨床結果。雖然許多藥物在實驗條件下可以有效防止導致神經(jīng)元死亡的興奮性級聯(lián)反應，但還沒有確鑿證據(jù)表明神經(jīng)保護劑可以改善脊髓損傷患者的臨床預后。

非藥物干預逐漸引起重視，盡管這些治療的益處還未獲得很好證實。近年，再生醫(yī)學為脊髓損傷治療開啟了新方向。細胞療法是其中的重要方法之一，其有望通過在損傷水平上建立新的神經(jīng)連接，以及促進細胞分化為神經(jīng)元，來改善脊髓損傷的相關癥狀[31]。許多學者開展一系列研究，探索從干細胞到神經(jīng)支持細胞的各種細胞來源的細胞療法。

間充質干細胞、嗅覺熱細胞、施萬細胞和神經(jīng)干細胞可來源于自體細胞和同種異體細胞，它們均可發(fā)揮神經(jīng)保護或神經(jīng)再生作用。間充質干細胞可以促進脊髓損傷模型動物脊髓的損傷修復和功能恢復[32]。從嗅球和鼻黏膜收集的嗅覺熱細胞在脊髓損傷修復試驗中顯示出再髓鞘化和減少神經(jīng)炎癥損傷的優(yōu)勢[33]。已開展的一些臨床試驗表明，盡管有效性證據(jù)不多且缺乏較大樣本的前瞻性隨機的患者隊列研究證據(jù)，嗅鞘細胞移植似乎是安全的[34]。一項前瞻性隨機雙盲臨床研究聯(lián)合使用嗅鞘細胞和干細胞治療慢性完全性脊髓損傷，研究結果顯示使用嗅鞘細胞、干細胞或它們的組合進行移植，患者均耐受性良好，并有良好療效[35]。神經(jīng)干細胞和少突膠質前體細胞是能夠分化為神經(jīng)細胞、少突膠質細胞和星形膠質細胞的多能干細胞。一些臨床研究表明，將這些細胞用于脊髓損傷治療是安全的，一些試驗正在招募各種干細胞移植患者[36]。然而，隨著研究發(fā)展，干細胞治療的倫理和致瘤性等問題亟需解決。

近年，學者們開發(fā)了神經(jīng)組織工程技術作為脊髓損傷的潛在治療方法，以克服現(xiàn)有治療方法或技術的缺點。生物材料在神經(jīng)組織工程和控制神經(jīng)細胞的增殖、分化和神經(jīng)縫隙橋接等方面引起極大關注。許多材料已經(jīng)在動物模型中顯示了令人振奮的結果。其中，QL6(1 種可溶性生物降解材料)和Neuro-Spinal 支架(1 種多孔可吸收聚合物支架)在有或無細胞移植的情況下，對改善移植物存活、減輕炎癥反應和減少膠質瘢痕形成均有良好前景[37-38]。

另一研究前沿為多模式神經(jīng)調節(jié)技術。該技術將個性化康復策略作為增強神經(jīng)回路重建的新方法，從而實現(xiàn)脊髓損傷中的神經(jīng)再生和功能性運動恢復。侵入性神經(jīng)調節(jié)包括腦深部刺激、脊髓電刺激和背根神經(jīng)節(jié)刺激[39-40]。侵入性神經(jīng)調節(jié)技術正逐漸取代有創(chuàng)手術，其具有微創(chuàng)、可逆、可控等優(yōu)點。無創(chuàng)神經(jīng)調節(jié)包括周圍神經(jīng)刺激、經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱電刺激和經(jīng)顱聚焦超聲刺激[41-42]。

4 結語

盡管脊髓損傷治療的研究取得了較多有意義的進展，但有顯著意義的臨床應用證據(jù)仍然不足。深入理解這些治療方法的基本原理可以讓我們更好地將它們結合起來。未來，如果能夠開發(fā)出集評估和干預于一體的主動互動系統(tǒng)，則可以將深度學習等人工智能方法引入當前研究中，以實現(xiàn)更精確、更有效地治療。在尋求改善脊髓損傷患者預后過程中，制定精確的個體化治療方案仍將是一個挑戰(zhàn)。