王藝涵，王靜

(天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院/國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津 300193)

0 引言

胃息肉根據(jù)隆起于胃黏膜表面的形態(tài)，分為有蒂、無蒂及亞蒂息肉。隨著內(nèi)鏡技術的不斷提升與普及，息肉的檢出率逐漸提高。有學者[1]發(fā)現(xiàn)胃息肉按照部位可在賁門、胃底、胃體、胃竇、幽門處分布。按照組織病理學可分為炎性息肉、增生性息肉、胃底腺息肉、腺瘤性息肉及錯構瘤性息肉。國內(nèi)外報道[2]均指出大多數(shù)胃息肉都是良性的，惡性潛能較低；而惡性潛能較高的有腺瘤性息肉和增生性息肉，所以可以將胃息肉視為一種癌前病變。探索胃息肉的發(fā)生與遺傳基因、用藥史、胃黏膜狀態(tài)、高代謝綜合征、性別年齡及飲食習慣等因素相關性，了解其發(fā)病機制對預防疾病惡變極為重要。

1 遺傳因素

經(jīng)大量研究表明，胃息肉的發(fā)生可能與遺傳基因相關，但影響胃息肉的基因尚未明確。Disciglio V[3]等認為家族性腺瘤性息肉病(FAP)的變異與APC基因突變的位置有關；其中APC基因極端C-末端的截短與胃息肉相關。根據(jù)相關研究[4]，由于MUTYH基因雙等位生殖系突變能引起常染色體隱性遺傳病，在該類群體中約10%-30%的患者均有胃息肉病史。Peutz-Jeghers 綜合征(黑斑息肉病)是一種臨床表現(xiàn)為胃腸息肉及口周色素沉著的常染色體顯性遺傳性綜合征，約有30%-50%患者有明顯的家族史，據(jù)學者[5]研究發(fā)現(xiàn)是由LKB1/STK11基因突變引起的。有研究認為幼年息肉綜合征(JPS)[6]與Smad4、BMPR1A和PTEN的大量基因組缺失有關。

胃息肉有一定幾率的癌變率，探究胃息肉和胃癌發(fā)生發(fā)展基礎及關系是目前的重點。在仉達[7]等研究中，胃癌組的Runx3蛋白表達率明顯比胃息肉組低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；Runx3蛋白在胃息肉癌變中表達遞減，可用于胃癌早期監(jiān)測。熱休克蛋白(HSP70蛋白)是一組在高溫環(huán)境下所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，常伴有分子伴侶活性，與細胞的增生、分化、凋亡、癌變及免疫過程有關，功能是提高細胞自身穩(wěn)定性和應激能力。目前研究發(fā)現(xiàn)[8]HSP70與胃息肉的發(fā)生相關，在胃息肉癌變中表達呈逐漸遞增趨勢；因此可以通過觀察HSP70的變化，確認胃黏膜是否惡變。ST13作為HSP70的分子伴侶，參與HSP70在蛋白質(zhì)折疊、修復等過程，同時也是抑癌基因，ST13蛋白在胃正常黏膜、胃息肉、胃癌中表達逐漸降低。因此在胃息肉癌變中，HSP70與ST13表達呈負相關(P<0.01)，Runx3蛋白與ST13呈正相關。上述基因蛋白聯(lián)合監(jiān)測對胃息肉及胃息肉癌變的早期診斷意義重大。

2 HP感染

幽門螺旋桿菌HP是一種通過口-口或糞-口途徑傳播的病原體，在我國成人中HP感染率約6成，是一種普遍的慢性感染性疾病，已被列為Ⅰ類致癌原。但近年來世界部分地區(qū)HP感染率有所下降，推測與PPI的廣泛應用有關。據(jù)研究[9-10]，多種胃部疾病如慢性胃炎、上消化道潰瘍、胃MALT淋巴瘤、胃惡性腫瘤中均能發(fā)現(xiàn)HP感染。目前，專家們對于有HP感染的患者胃息肉發(fā)病率升高已達成廣泛共識。朱元民等[11]認為HP感染可以導致胃上皮細胞出現(xiàn)炎癥反應，使白介素-1及肝細胞生長因子被釋放，刺激胃黏膜增生，導致增生性息肉的產(chǎn)生；而部分炎性息肉和增生性息肉可以在根除HP后消失。有研究[12]通過回顧性分析表明增生性、炎性、腺瘤性息肉的發(fā)生與HP感染有關，并且合并HP感染的胃息肉多在胃竇部，多為炎性、增生性；但仍有研究者[13]認為HP感染與胃息肉的產(chǎn)生無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 PPI的應用

質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是目前消化系統(tǒng)常用的抑制胃酸分泌藥，它通過與膜上H+/K+-ATP酶共價結合，使泵分子失活，能高效而快速的抑制胃酸，保護受損胃黏膜被酸刺激。有研究[14]認為長期使用PPI會產(chǎn)生很多副作用，例如骨折、貧血、營養(yǎng)缺乏及腎損傷等。據(jù)研究顯示[1]78%的胃息肉患者使用PPI超過5年，其胃底腺息肉的發(fā)生率較其他病理類型胃息肉顯著增加(P<0.05)。高鶴等[15]發(fā)現(xiàn)既往使用過抑酸藥的患者胃息肉發(fā)病率高，尤其是胃底腺息肉和增生性息肉與未使用PPI患者比較檢出率明顯提高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，這與之前的研究結果具有一致性。推斷其發(fā)病機制可能是，長期使用PPI的患者，其胃壁細胞膜上的H+/K+-ATP泵失活，胃酸及胃蛋白酶分泌減少，導致胃內(nèi)PH升高，呈低酸狀態(tài)可引起高胃泌素血癥；也可能是其他組織學改變，如壁細胞突入腺腔、胃底腺囊性擴張和凹陷上皮增生等，最終導致胃息肉、胃類癌和胃癌發(fā)生的風險增高[16-17]。

4 高代謝綜合征

現(xiàn)代人們生活水平日益提高，偏食肥甘厚膩已成為更多人群飲食的特征，導致大多數(shù)中年患者均伴有高脂血癥、高尿酸血癥、高血壓及糖尿病等高代謝疾病，而這些疾病也往往會影響胃腸道的消化，與胃息肉的關系也在探索中。有研究者[18-19]通過一系列的研究可得知，血脂異?？砂殡S胃息肉多發(fā)。通常存在以下情況，血脂三項中總膽固醇(TG)、甘油三酯(TC) 增高則胃息肉多發(fā)，高密度脂蛋白(HDL-C)下降則胃息肉亦多發(fā)，而胃息肉的病理類型與血脂水平無關，在臨床中值得借鑒和參考。鄭艷俠等人[20]通過臨床試驗對照，提示伴有脂肪肝、高脂血癥等疾病的患者在胃息肉發(fā)生率上要高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。而徐孝龍[18]認為其他高代謝綜合征，如二型糖尿病(T2DM)、高血壓、高體質(zhì)指數(shù)(BMI≥25kg/m2)在胃息肉組與對照組之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

5 膽汁反流

膽汁反流是因腹壓增高或幽門功能紊亂導致幽門口閉合障礙，使十二指腸內(nèi)容物從松弛的幽門口反流入胃或食管。Vere CC等[21]使用電子胃鏡進鏡時可觀察到黃染的粘液池，大部分存在于胃底和胃體部，而其他部位的胃黏膜可附著殘留的黃色液體，同時伴有胃竇黏膜充血或紅斑等表現(xiàn)。21世紀初朱元民等[22]研究發(fā)現(xiàn)十二指腸反流物中膽汁酸和胰酶會影響胃腔內(nèi)的正常生理環(huán)境，膽汁酸會刺激胃黏膜防御屏障失活，H+在胃黏膜上皮大量堆積，上皮細胞膜中的卵磷脂在磷脂酶A2作用下轉變?yōu)槿苎蚜字?，然后與胰蛋白酶等結合進一步破壞胃黏膜上皮細胞。有研究[11]認為膽汁反流與胃息肉的形成密切相關，尤其是增生性及腺瘤性息肉，可能會發(fā)展成腺瘤，究其原因是因為內(nèi)容物反流會使胃內(nèi)酸堿度升高，導致胃泌素分泌增加→胃腺體增生→增生性息肉形成。高鶴等[23]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，膽汁反流組賁門、胃、十二指腸的息肉檢出率均高于無膽汁反流組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。由此可知，膽汁反流是胃息肉發(fā)病的因素之一。

6 胃蛋白酶原PG

由胃底主細胞分泌的胃蛋白酶原PG，易在酸性環(huán)境中被激活成胃蛋白酶。PG主要分為PGI與PGII兩種亞型。由主細胞和粘液細胞分泌的PGI主要反應胃黏膜各部位的分泌水平，進一步反應胃黏膜狀態(tài)。PGII由幽門腺和十二指腸近端黏膜分泌。當胃黏膜萎縮病變持續(xù)發(fā)生時，PGR(PGI型與PGII型的比值)則也會持續(xù)降低。徐華等[24]通過觀察發(fā)現(xiàn)胃息肉組PGI及PGII的值均低于對照組，有統(tǒng)計學差異，可認為PG水平是影響胃息肉的發(fā)病部位及其病理類型的原因之一。蘇利園[25]等通過隨機對照研究發(fā)現(xiàn)在胃體及胃竇位置的息肉，其PGI和PGR水平較低。王凱等[26]研究得出不一樣的結論，即當胃底腺息肉與增生性息肉的發(fā)病部位及黏膜狀態(tài)不同時，其PG水平表達各異。

7 血清胃泌素G-17

由胃竇部G細胞分泌的G-17，具有促進鹽酸、胰液、膽汁、胃蛋白酶原分泌，增加胃腸道收縮運動及營養(yǎng)胃腸道黏膜等功能[27]。李俊等[28]對5552例患者篩查發(fā)現(xiàn)，與非萎縮胃炎組比較，息肉組的G-17水平升高(P=0.022)，低級別上皮內(nèi)瘤變組的G-17 水平無顯著變化(P>0.05)，術后殘胃組的G-17水平均降低(Z=-4.394，P<0.001)。而夏芹芹[27]等發(fā)現(xiàn)在不同類型的胃部疾病中，血清G-17水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但在不同程度的胃黏膜炎癥中差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這與黃任祥[29]研究結果具有一致性，推測胃黏膜受到炎癥刺激后導致黏膜受損，進一步刺激G細胞分泌，造成血清胃泌素G-17水平增高，高胃泌素血癥可能促使胃黏膜上皮細胞的增殖，導致胃腺體扭曲、囊狀擴張，進而形成息肉及癌變的發(fā)生[22]。

8 其他

影響胃息肉的發(fā)病因素[30]還有諸多，如性別、年齡、不健康的飲食、吸煙、飲酒、NSAIDs攝入等。有學者[1]通過調(diào)查5年該醫(yī)院的胃鏡報告，發(fā)現(xiàn)女性胃息肉的檢出率為68%而男性的檢出率為32%，女性占主要部分，所以對女性胃息肉患者的檢查及病因需予以重視。也有學者[31]認為不同病理類型的胃息肉發(fā)病率稍有差別，胃底腺及增生性息肉女性占比大于男性，腺瘤性息肉以男性為主。同時胃息肉也會合并其他疾病，如萎縮性胃炎、胃潰瘍、畢羅-Ⅰ/-Ⅱ式的吻合口炎等，均因為胃黏膜受到膽汁及胃酸的刺激，導致胃黏膜增生形成息肉。

9 小結與展望

綜上所述，胃息肉的發(fā)病與多種因素密切相關，不同類型的胃息肉其遺傳基因的表達形式也不同，但胃息肉的通用基因表達尚未明確；而HP感染會刺激胃黏膜增生，加速胃息肉的形成；PPI的長期應用(>6個月)在抑制胃酸的同時會改變胃內(nèi)環(huán)境，對胃息肉的形成有一定的影響；膽汁反流在胃底、體部的滯留，刺激胃黏膜屏障失活，進一步促進胃息肉的發(fā)展；而胃蛋白酶原和G-17水平的升高可反應出胃黏膜病變及惡變情況；其他如高代謝綜合征、飲食、抽煙、飲酒等不良生活習慣無疑是對GP的形成有一定的促進作用。因此，根除HP感染、減少PPI的長期使用、促進膽汁排泄、改善不健康飲食習慣等能降低胃息肉的發(fā)病。當前，國內(nèi)外研究在胃息肉的發(fā)病因素及其與癌癥發(fā)生的相關性遠不及對腸息肉的研究，原因之一是缺乏樣本量和循證依據(jù)，得出的臨床價值存在一定的偏倚，因此再明確胃息肉的發(fā)生與早期胃癌的關系在當前乃至以后仍是值得研究討論的問題。如何去減少胃息肉的發(fā)生，進一步研究胃息肉發(fā)病的相關因素對防治胃癌的發(fā)生仍具有重要的意義。