孫忠磊 盧詩瑤 蘇鵬 抗樂

關(guān)鍵詞：生物活性肽抗衰抗氧化化妝品

01引言

從活性藥物成分到創(chuàng)新的納米材料，肽具有廣泛的功能和大量潛在的應(yīng)用，特別是化妝品行業(yè)近年來對使用肽作為功效成分的興趣日益濃厚。

近年來，天然和合成抗衰老肽已被體外，體內(nèi)和臨床領(lǐng)域廣泛研究?？顾ダ想模缒z原蛋白肽，可影響皮膚的健康狀態(tài)，局部涂抹時具有顯著的皮膚保護作用。一些特征表明，生物活性肽可以通過提供特定的生理功能來改善皮膚健康。

最初，肽在化妝品上的應(yīng)用僅限于將其用作較大分子的載體，從而增強其滲透性。如銅三肽GHK-Cu（IUPAC名稱：銅（2S）-6-氨基-2-[[（2S）-2-（2-氮雜硝基丙烯基）氮氮基-3-（1H-咪唑-4-基）丙酰基]氨基]己酸酯），是一種通過皮膚運輸?shù)你~離子復(fù)合物。最近，對多種肽的生物學(xué)功能的深入了解使它們能夠作為一些細胞過程的調(diào)節(jié)劑使用，例如眾所周知的五肽KTTKS，可以作為細胞外基質(zhì)（ECM）刺激劑。最近一些論文也對化妝品領(lǐng)域的生物活性肽進行了分類和表征，它們可以以不同的方式發(fā)揮其生物學(xué)功能[1]。例如，肽的生物活性如酶抑制和抗氧化活性，可以應(yīng)用在化妝品中。

02人體皮膚概述

皮膚是人體最大的器官，覆蓋人體表面積約1～2平方米。它與觸覺相關(guān)，有助于體溫調(diào)節(jié)，并幫助免疫系統(tǒng)抵御外部環(huán)境的威脅。

皮膚主要由表皮和真皮兩層組成，位于皮下組織上方，在人體中起著至關(guān)重要的作用。皮下組織由結(jié)締組織，血管和脂肪細胞組成，一度被認為是皮膚的一部分。皮膚最外層是表皮，代表著對外部環(huán)境的防水屏障。表皮可以進一步分為從最淺層到更深層的五個組織，分別是角質(zhì)層、透明層、顆粒層、棘層和基底層。

表皮最豐富的細胞是角質(zhì)形成細胞，它們負責(zé)產(chǎn)生皮膚角蛋白，角蛋白是一種確保皮膚堅韌并保護皮膚免受微生物和皮膚外部損傷的蛋白質(zhì)。這些細胞在基底層中增殖并沿著皮膚層上升，改變它們的形狀和組成。表皮中另一種重要細胞是角質(zhì)細胞。它們存在于角質(zhì)層（以這些奇特的細胞命名）中，具有保護皮膚免受身體傷害的關(guān)鍵作用。這些細胞也被脂質(zhì)包圍，脂質(zhì)也有助于排斥水分，使皮膚成為親脂層，從而使親水性的外部物質(zhì)難以進入[5]。

真皮位于表皮正下方，包括結(jié)締組織、毛囊、汗腺和成纖維細胞。這些細胞在ECM中產(chǎn)生和釋放膠原蛋白，從而促進皮膚強度。與真皮ECM中的膠原蛋白組合在一起的，還有彈性蛋白，是一種有助于支持皮膚結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。

03與化妝品應(yīng)用相關(guān)的生物活性肽

一些內(nèi)在（例如時間老化）和外在（例如環(huán)境污染和光老化）因素都會引起皮膚老化。在衰老過程中，皮膚的細胞增殖能力下降，導(dǎo)致細胞衰老，從而改變生物的合成活性，主要后果是皮膚有瑕疵、蒼白、干燥、質(zhì)地粗糙，以及隨著細紋的出現(xiàn)而逐漸失去彈性[6]。外在因素會引起皺紋、皮膚質(zhì)地粗糙、膚色黃褐色伴斑駁色素沉著以及皮膚彈性明顯喪失?？傮w而言，這些內(nèi)在和外在因素會導(dǎo)致真皮層的細胞外基質(zhì)（例如膠原蛋白、彈性蛋白、透明質(zhì)酸）過度流失，抗菌功能喪失，皮膚屏障功能喪失（例如防止水分過度流失），氧化和引發(fā)炎癥等[7]?？赡軙M一步引發(fā)皮膚病，如皮炎、痤瘡、濕疹和牛皮癬。生物活性肽可以改善皮膚健康，包括抑制皮膚酶，抗氧化和抗衰等。

3.1具有抗衰老特性的生物活性肽

在皮膚老化期間，皮膚來源細胞（如膠原蛋白，彈性蛋白和透明質(zhì)酸）的生物合成活性會發(fā)生變化，并同時過量產(chǎn)生幾種被稱為衰老相關(guān)酶的皮膚酶（例如彈性蛋白酶，膠原酶，酪氨酸酶和透明質(zhì)酸酶），這些酶與皮膚蛋白質(zhì)基質(zhì)的降解有關(guān)[8]。在這種情況下，內(nèi)在衰老與外在衰老相結(jié)合發(fā)生，外在衰老是由外部因素（例如紫外線輻射、污染）驅(qū)動的生化過程，與身體的生物過程沒有直接關(guān)系，這些過程導(dǎo)致皮膚表面可見的衰老跡象[6]。

抗皮膚老化特性與彈性蛋白酶、膠原酶、酪氨酸酶、透明質(zhì)酸酶等關(guān)鍵生理酶的抑制有關(guān)。目前的文獻表明，多種來源的肽（例如蛇毒、酵母、皮蛙和蟾蜍）都具有抗衰老特性[9]，并受到專利保護。例如，源自蛇毒的五肽-3（GPRPA）可以減少皮膚皺紋和粗糙度[10]，從酵母提取物中分離出的六肽-肽11（FVAPFP）可增加皮膚緊致度[11]。以下是這些生物活性肽對與皮膚老化相關(guān)的主要酶的抑制特性的概述。

3.1.1.膠原酶抑制

膠原蛋白是人體皮膚的最豐富的蛋白質(zhì)，作為真皮的主要結(jié)構(gòu)成分，它負責(zé)賦予人體皮膚力量和支持，并負責(zé)恢復(fù)皮膚彈性和柔韌性。從結(jié)構(gòu)的角度來看，膠原分子是一個、兩個或三個不同多肽鏈的同源或異三聚體，稱為α鏈，并且包含至少一個三螺旋結(jié)構(gòu)域。在正常皮膚中，膠原蛋白反復(fù)產(chǎn)生和降解，以保持皮膚彈性和緊致度。然而，一般來說，膠原蛋白的減少是由基質(zhì)金屬蛋白酶和膠原酶的過度產(chǎn)生引起的[12]。

膠原蛋白肽可以增強膠原蛋白的產(chǎn)生并抑制降解膠原蛋白的酶，是有希望預(yù)防和修復(fù)皮膚衰老的功能成分。

3.1.2.透明質(zhì)酸酶抑制

透明質(zhì)酸是真皮細胞外基質(zhì)的生物聚合物成分，天然存在于人體的許多組織（例如滑液、眼睛、牙齦、骨骼組織、心臟瓣膜）中，與維持皮膚水分有關(guān)，可以增加粘度并降低細胞外液的滲透性。正常情況下，皮膚中產(chǎn)生的透明質(zhì)酸可以維持皮膚的濕度，透明質(zhì)酸的減少是由透明質(zhì)酸酶的過量生產(chǎn)引起的。目前，化妝品行業(yè)中會將透明質(zhì)酸產(chǎn)品應(yīng)用于局部，然而，透明質(zhì)酸的外源性應(yīng)用可引起炎癥反應(yīng)[13]。因此，抑制透明質(zhì)酸降解對于保護皮膚至關(guān)重要。

3.1.3.酪氨酸酶抑制

黑色素是影響膚色的主要色素，當(dāng)負責(zé)產(chǎn)生黑色素的酪氨酸酶過量產(chǎn)生時，它會導(dǎo)致皮膚色素過度沉著，導(dǎo)致皮膚顏色變深，例如面部、頸部和軀干上不規(guī)則的灰色斑塊以及皮膚上的淺棕色至深棕色斑點[14]。此外，導(dǎo)致皮膚色素沉著過度的其他因素包括自身免疫性疾病、暴露于紫外線輻射、激素變化、遺傳因素、激素治療或避孕藥及其他引起副作用反應(yīng)的藥物[15]。酪氨酸酶是一種在其活性位點中含有銅的酶，可以催化氧化反應(yīng)，因此，阻斷活性位點或螯合銅離子的生物活性化合物可用于抑制這種酶。

3.1.4.抑制彈性蛋白酶

彈性蛋白是一種細胞外基質(zhì)蛋白，為結(jié)締組織（如主動脈、肺、軟骨、彈性韌帶和皮膚）提供彈性和彈性，其柔韌性大約是膠原蛋白的1000倍。彈性蛋白由血管平滑肌細胞和成纖維細胞合成和分泌。這個過程通常在青春期后不久身體成熟時停止。膠原蛋白和彈性蛋白以保持皮膚彈性和緊致度。彈性蛋白酶過度產(chǎn)生會引起彈性蛋白纖維的減少，從而降低機械組織性能[12]。體外研究表明，生物活性肽對彈性蛋白酶，膠原酶，酪氨酸酶和透明質(zhì)酸酶均具有抑制特性，這表明這些肽可能有助于改善皮膚健康，避免皮膚蛋白質(zhì)基質(zhì)的降解，然而確切的機制仍有待闡明。

3.2.具有抗氧化活性的肽

在皮膚長期暴露于紫外線（UV）輻射或具有氧化反應(yīng)的外源生物化合物（例如溶劑、毒素）時，會發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生過量的活性氧（ROS），這與皮膚?。òㄆつw癌）的發(fā)病機制有關(guān)。據(jù)報道，紫外線輻射在皮膚中產(chǎn)生的ROS，可以誘導(dǎo)膠原蛋白氧化和皮膚細胞氧化[16]。一些研究表明，UV誘導(dǎo)的ROS可以通過促進人角質(zhì)形成細胞和真皮成纖維細胞中的MMP-1活化而導(dǎo)致皮膚光老化[16]。因此，具有抗氧化特性的生物活性肽可用于抑制皮膚中ROS過量產(chǎn)生，進而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)帶來的有害作用。

因此，使用具有抗氧化特性的生物活性肽可以抑制光老化過程中產(chǎn)生的ROS或由異源生物誘導(dǎo)的皮膚氧化應(yīng)激產(chǎn)生的ROS。此外，衰老的氧化應(yīng)激理論表明，年齡相關(guān)的功能喪失是由于ROS誘導(dǎo)的損傷積累引起的[17]。

3.3改善皮膚健康的多功能生物活性肽

多功能生物活性肽可能優(yōu)于單活性肽，因為它們可以同時觸發(fā)、調(diào)節(jié)或抑制多種生理途徑[18]。已有報道稱，生物活性肽可多方面防止皮膚老化，但保護作用背后的機制尚未完全闡明。這些機制可能與抑制衰老相關(guān)酶、抗菌活性、抗氧化活性、抗炎活性和保護皮膚屏障功能有關(guān)。Hou等人報道說，來自海洋魚類皮膚的膠原蛋白肽在紫外線誘導(dǎo)的光損傷模型中顯示出保護作用。作者發(fā)現(xiàn)，保護作用的潛在機制與增強免疫力，減少水分和脂質(zhì)損失，抗氧化活性，抑制糖胺聚糖增加，修復(fù)皮膚蛋白（例如內(nèi)源性膠原蛋白和彈性蛋白纖維）以及維持I型和III型膠原蛋白比例有關(guān)。

04開發(fā)基于生物活性肽的化妝品制劑的挑戰(zhàn)與機遇

化妝品的興起也引起了人們對開發(fā)生物活性肽相關(guān)的新一代產(chǎn)品的興趣。在研發(fā)生物活性肽期間，應(yīng)考慮并改進前面描述的條件和技術(shù)，以便獲得具有高產(chǎn)量的肽含量，使其具有理想的生物活性譜，并且通常具有多功能性或強效活性。與化妝品制劑中的生物活性肽相關(guān)的另一個主要問題是在產(chǎn)品制造和儲存過程中保持其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和生物活性，因為它們的性質(zhì)可能受到pH，水活度，溫度和配方過程等不同變量的影響，包括在肽載體的配方，封裝，包裝，濃縮和活性化合物的輸送過程中與其他組分的相互作用。

例如，在以乳膏、凝膠或乳液形式局部應(yīng)用的化妝品產(chǎn)品中，要考慮的參數(shù)是產(chǎn)品生產(chǎn)過程中生物活性肽的穩(wěn)定性（例如對pH和溫度的敏感性），以確保最終產(chǎn)品的持續(xù)生物活性。此外，重要的是考慮選擇具有化學(xué)惰性或反應(yīng)性較低的載體，促進肽在需要的時候釋放出來[19]。肽的一個重要挑戰(zhàn)是輸送到皮膚中，這就需要選擇低分子量的生物活性肽，因為高分子量肽對皮膚的滲透性較差。此外，一些生物活性肽具有疏水性，并且在高濃度下表現(xiàn)出較差的水溶性，因此配制含有多種肽的產(chǎn)品，需要低濃度添加，并找到合適的方法改善溶解度問題，同時賦予其相同水平的生物活性。

05總結(jié)意見和今后的方向

體外、體內(nèi)研究表明，生物活性肽表現(xiàn)出單一或多功能的生物特性，包括抗氧化和抗衰老活性，具有局部應(yīng)用的潛力。這些特性表明，生物活性肽可以改善皮膚健康狀態(tài)，但是背后的機制尚未完全闡明。我們需要進一步證明肽的各類性質(zhì)，包括細胞實驗、消費者測評等，以支持生物活性肽類的化妝品功效宣稱。天然來源或合成衍生的生物活性肽都可作為調(diào)理皮膚的功能性成分，這也是研發(fā)改善皮膚狀態(tài)的化妝品很好的機會。