劉悠云 仲輝

關鍵詞：皮膚衰老；時序性衰老；光老化；延緩皮膚衰老成分

從古至今，不論是神話故事還是歷史記載，人們對“長生不老”的追求從未停止。也許青春永駐只是一種美好幻想，但人們對延緩皮膚衰老、維持青春美麗的努力卻從未停止。

皮膚衰老是一個復雜的演變過程，分為外源性老化以及內源性老化，包括細胞形態(tài)以及功能上的改變，主要表現(xiàn)為皮膚松弛、彈性下降、干燥、皺紋增多、汗腺皮脂腺分泌失調、免疫調節(jié)能力下降等。

01皮膚時序性衰老

影響皮膚衰老的內源性因素包括時間、遺傳因素與激素等，其中，隨年齡而逐漸老化的被稱為時序性衰老。

皮膚時序性衰老的特征包括皮膚變薄、干燥、細小皺紋、彈性降低、色素異常沉著、頭發(fā)變白和脫發(fā)等[1]。具體臨床表現(xiàn)為表皮變薄，乳頭狀真皮衰減，網(wǎng)狀真皮占比增大，相關微毛細血管循環(huán)減少，表皮營養(yǎng)供給減少，皮膚抵抗剪切力能力下降，網(wǎng)狀真皮中致密膠原密度降低[2]。

時序性衰老主要由活性氧（ROS）氧化損傷，細胞復制能力下降和細胞外基質（ECM）降解增加三個因素推動[3]。皮膚線粒體中的ROS主要來自于角質形成細胞（KCs）和皮膚成纖維細胞（FBs）。ROS的積累主要由蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）失活導致的受體酪氨酸激酶（RTK）的激活造成。RTK的磷酸化激活下游的信號通路，誘導基質金屬蛋白酶（MMPs-1，-3，-9）的表達，抑制前膠原-1的表達[4]。

ROS是衰老皮膚中MMPs增加的主要驅動力，衰老過程中產生的ROS通過增加MMPs的表達，抑制轉化生長因子-β（TGF-β）信號轉導。TGF-β是ECM的生物合成的主要調節(jié)因子，在人真皮FBs中調節(jié)膠原的產生和降解。TGF-β的抑制導致膠原斷裂和膠原生物合成減少[5]，從而促進ECM的降解。

一些與年齡相關的皮膚疾病被證明與衰老細胞的比例增加有關。目前皮膚細胞中最常用的衰老標記物包括β-半乳糖苷酶（SA-βgal）、細胞周期阻滯蛋白（p16Inl4a）等，在時序性衰老的真皮與表皮樣本中均可檢測到。

02皮膚光老化

影響皮膚衰老的外源性因素包括紫外線（UV）輻射、環(huán)境污染等，其中對皮膚表型影響最為主要的則是光老化，尤其是由中波紫外線（UVB）所致的光老化[6，7]，光老化是指由紫外線輻射引起的慢性皮膚損害。

光老化在皮膚上的臨床表現(xiàn)包括不規(guī)則的色素沉著、粗糙的紋理、表皮增厚、顯著的彈性損失、松弛、皺紋粗大加深、毛細血管擴張等[8，9]。

膠原蛋白是構成皮膚的主要材料，占皮膚脫脂干重的77%。膠原蛋白中超過70%是I型膠原，約15%以III型膠原存在于ECM中，是構成結締組織的主要成分[10]。隨著光老化進程，I型和III型膠原前體減少，III型膠原較I型膠原占比升高。紫外輻射對彈性纖維的作用不僅表現(xiàn)在皮膚的皺紋與松弛，還會影響周圍微環(huán)境中的微脈管系統(tǒng)和免疫細胞[2]。

光老化過程中局部色素沉著的增加主要是由于基底表皮層中黑素細胞的增殖。光老化皮膚中最常見的色素性病變包括老年斑、雀斑、日光性色斑以及脂溢性角化病等。

此外，還有一些關于光老化皮膚特征的研究表明，光老化皮膚的感覺神經(jīng)以及與光老化強度相關的表皮神經(jīng)纖維數(shù)量會相對增加；皮膚的光老化與血管數(shù)量，尤其是真皮上部的血管的減少，也有關聯(lián)；還觀察到皮膚中淋巴管密度的降低[11]。

光老化機制中的核心環(huán)節(jié)之一是UV輻射誘導的活性氧自由基（ROS）的生成。一方面，生成的過多的ROS直接或間接地引起損傷事件。UV輻射被基因組DNA吸收，引發(fā)細胞周期的停滯，DNA的修復/損傷[12]。紫外線照射誘發(fā)ROS生成，ROS作為強氧化劑，與體內各成分發(fā)生氧化反應，造成蛋白質、脂質以及染色體的損傷事件。另一方面，ROS激活各信號通路共同作用于皮膚的損傷衰老過程。紫外線輻射在皮膚中引起的多效性反應在很大程度上是由于UV照射同時激活多個受體酪氨酸激酶（RTKs）。從而一方面誘導基質金屬蛋白酶如MMP-2，MMP-9的表達增加，促進ECM中膠原蛋白和彈性蛋白（如IV型膠原蛋白）的降解。另一方面促進IL-1（白介素-1）、IL-6、TNF-α（腫瘤壞死因子-α）等炎癥因子的釋放，引發(fā)炎癥反應，導致皮膚組織紅腫，同時也可損傷線粒體，進一步促進活性氧的生成，不斷加重光老化損傷。

UV輻射通過不同途徑下調TGF-β的活性，促進膠原蛋白的降解[11，13]。MMPs主要由KCs與FBs合成，可降解彈性蛋白、明膠以及纖連蛋白。MMPs與其組織抑制因子（TIMP）形成動態(tài)平衡控制皮膚組織的變形速度。UV誘導產生的ROS通過間接調控TIMP轉錄水平或上調MMPs的活性，從而多途徑進一步降解膠原蛋白和彈性蛋白[14]。

03化妝品延緩皮膚衰老活性成分及作用機理

盡管皮膚內源性和外源性衰老的表型不同，但它們是由相似的分子途徑驅動的。它們的共同特征即ROS的產生和過度表達的MMPs導致的ECM的降解。光老化也并非一種不可逆的現(xiàn)象，一旦反復的損傷停止，F(xiàn)Bs就開始合成正常的基質。通過人為干預，雖然不能使光老化的皮膚完全復原，但可以阻滯皮膚損傷，并在損傷部位上形成覆蓋健康的真皮組織[15]。

目前化妝品的延緩皮膚衰老途徑主要包括清除過量自由基、防御紫外線、促進皮膚細胞新陳代謝、補充膠原蛋白以及彈性蛋白、保濕與修復皮膚屏障、強化肌膚防御以及免疫系統(tǒng)等[16]。

3.1調節(jié)ECM

皮膚彈性的維持依靠ECM含量保持在較高水平。目前可通過促進ECM生成以及抑制ECM降解兩種途徑來實現(xiàn)。視黃醇、維生素以及輔酶等有助于促進ECM的合成，主要通過促進相關基因表達或增加先關酶活性以及相應前體來實現(xiàn)。如荔枝、葡萄籽、紅參、沒藥等的提取物均有報道稱其可通過抑制膠原蛋白酶或者彈性蛋白酶的酶活性抑制ECM的降解。此外，還有諸如維生素E、茶葉提取物等活性物質通過抑制MMPs的活性，來抑制ECM降解。

3.2抗氧化

許多植物提取物，含有天然的抗氧化劑黃酮、多酚類二次代謝物，可用于清除氧自由基。目前主要應用于化妝品的抗氧化劑有維生素E、輔酶Q10、酶類抗氧化劑等。

維生素E是人體必需維生素。其結構中的6-羥基-色滿環(huán)和一個植醇支鏈共同發(fā)揮抗自由基作用，具有延緩衰老、抑制日曬紅斑、減少皺紋、潤膚消炎等功效，是抗光老化的良好活性成分。

輔酶Q10又稱泛醌，是一種類維生素物質，是機體內唯一天然存在的、可再生的脂溶性抗氧化劑，可通過氧化還原型結構的轉化，清除體內的自由基，減少氧化應激，并改善線粒體功能障礙。研究觀察到濃度0.3%的泛醌可顯著減輕眼部皺紋深度。

酶類抗氧化劑常見的包括超氧化物歧化酶（SOD），過氧化氫酶（CAT）以及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）。SOD是體內代謝產生的超氧陰離子自由基的天然清除劑，CAT能迅速分解細胞代謝過程中產生的毒性物質過氧化氫，清除自由基對細胞的損傷。GPx通過催化谷胱甘肽，將過氧化氫和脂質過氧化物還原為無毒的羥基化合物。三者中目前關于SOD的研究較為深入，在化妝品的配方應用中較為成熟。

3.3抗炎

延緩皮膚衰老化妝品中常添加的抗炎活性物質包括近年來流行的白藜蘆醇、綠茶提取物等。白藜蘆醇可直接抑制炎癥因子IL-1、IL-6以及IL-8的基因表達，此外還有美白的功效。綠茶提取物則可抑制IL-1、IL-8、IL-10和IL-12等的釋放。

3.4改善皮膚屏障功能

改善皮膚屏障中最為重要的一點就是保濕，化妝品中常見的煙酰胺、神經(jīng)酰胺等，作為內源性活性成分，即可以通過增加角質層水分、脂質以及蛋白改善皮膚屏障功能，又不用過于擔心其安全性問題，從而成為了化妝品配方中的熱門添加成分。

3.5美白

皮膚衰老的顯著表現(xiàn)之一即為色素沉著以及色斑的形成。常見的美白活性成分如視黃酸、曲菌酸、壬二酸、熊果苷、黃酮類成分通過抑制酪氨酸酶的活性達到美白效果。由于美白的機制涉及到氧化作用，因此許多抗氧化劑也具有美白作用。

維生素C也是人體內必需維生素之一，由于其烯醇式結構使其具有強氧化作用，是天然的自由基清除劑，可以還原黑色素，抑制黑色素形成，促進表皮黑色素脫落。

酚類抗氧化劑也主要是通過清除自由基發(fā)揮美白作用。間苯二酚對位衍生物，如苯乙基間苯二酚、己基間苯二酚、白藜蘆醇、光甘草啶等，通過抑制黑色素以及作為酪氨酸競爭性抑制劑發(fā)揮美白功效。特別是苯乙基間苯二酚和己基間苯二酚，其化學結構中一個苯羥基對位上連有較大脂溶性基團，能提高皮膚透過率，因而是時下大熱的美白原料。此外，4-丁基間苯二酚作為高效的酪氨酸酶抑制劑，其應用產品對老年斑以及其他面部色素沉著療效較強。

3.6抗糖基化

抗糖基化是近幾年抗衰老化妝品市場上比較熱門的一個概念，其根據(jù)為非酶糖基化衰老學說（NEG），目前相關的抗糖基化活性成分主要仍為抗氧化劑，如Vc、VE、亞硒酸鈉、核黃素、鋅、錳等[17]。

04延緩皮膚衰老活性成分開發(fā)的現(xiàn)狀與展望

由于當前延緩皮膚衰老衰老化妝品中的活性物質以維生素、多肽、輔酶、黃酮以及多酚等植物提取物為主，化學性質不穩(wěn)定，易被氧化變性，或因相對分子質量太大皮膚滲透性差，或者具有一定的皮膚刺激性，給產品的研發(fā)帶來了一定的挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有的解決措施包括通過化學衍生化技術進行結構修飾，改良化學性質，如由維A酸衍生化得視黃醇，顯著降低皮膚刺激性；通過包裹技術，對輔酶、維生素、油性植物成分進行包裹已達到防止活性物質被氧化，增強皮膚滲透性的目的；還有通過調整配方，采取納米乳技術為活性物質的傳遞、產品穩(wěn)定性提供了有效的實現(xiàn)方案[18]。

05結語

皮膚是人抵御外界侵襲的第一道物理與生物屏障，受到外界環(huán)境中各種外源性刺激以及內源性的時間、激素、遺傳因素的影響而逐漸衰老。對皮膚衰老各影響因素的細致分類，作用機制的深入研究有助于更全面地了解皮膚衰老的概念，更具針對性高效率地篩選開發(fā)具有延緩皮膚衰老功效的化妝品活性成分。