何 蕓，程一帆，田 浩，謝來(lái)平，尹 娜，齊小梅，張 婷，劉軍蘭，張 曄，齊曉偉，任 林

400038 重慶，陸軍軍醫(yī)大學(xué)(第三軍醫(yī)大學(xué))第一附屬醫(yī)院：超聲科1，乳腺甲狀腺外科2，核醫(yī)學(xué)科3，腎內(nèi)科4

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)發(fā)病率逐年增高，隨著腎功能下降，患者需要接受透析治療來(lái)延長(zhǎng)生存期。但透析治療過(guò)程中各種并發(fā)癥累積的發(fā)生率明顯增高[1]。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism，SHPT)作為常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，瘙癢、骨痛、骨骼畸形等全身癥狀明顯，還可能導(dǎo)致心腦血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的器質(zhì)性病變，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和長(zhǎng)期生存[2-3]。早期SHPT以服用磷結(jié)合劑、擬鈣劑、活性維生素D等內(nèi)科治療為主，而隨著維生素D受體和鈣敏感受體表達(dá)水平下降，藥物治療的效果越來(lái)越差，只有外科切除增生的甲狀旁腺才能控制病情的發(fā)展，緩解癥狀[4-5]。目前國(guó)內(nèi)SHPT外科治療尚未廣泛開展，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作不足，而術(shù)前檢查對(duì)甲狀旁腺定位不夠精確，患者全身情況較差導(dǎo)致手術(shù)難度增大，手術(shù)方式選擇沒有詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，易發(fā)生永久性甲狀腺功能減退和SHPT復(fù)發(fā)等問題是其中主要的原因[4，6-7]。

本中心自2016年開始探索SHPT的外科治療，不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的臨床治療體系逐漸成熟，從2018年1月至2019年12月共102例透析后難治性SHPT的CKD患者接受外科治療，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 手術(shù)適應(yīng)癥及禁忌癥

適應(yīng)癥：①全身癥狀明顯，骨痛、骨質(zhì)疏松、肌痛、皮膚瘙癢等癥狀嚴(yán)重影響生活質(zhì)量；②高鈣、高磷血癥，同時(shí)鈣敏感受體激動(dòng)劑、維生素D及其類似物等藥物內(nèi)科治療無(wú)效；③持續(xù)性甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)>800 ng/L；④彩超提示至少1枚甲狀旁腺增大且直徑>1 cm，或99mTc-MIBI顯示高密度影。

禁忌癥：①嚴(yán)重頸胸部畸形，無(wú)法暴露頸部術(shù)區(qū)；②伴有嚴(yán)重的心、肺、腦疾病，不能耐受手術(shù)者；③嚴(yán)重凝血功能障礙；④感染急性期。

1.2 術(shù)前檢查及處理

①常規(guī)行血?dú)夥治觥⑿碾妶D、胸部CT、腹部超聲、心臟超聲、冠狀動(dòng)脈CT血管成像和肺功能等檢查，評(píng)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)；②喉鏡檢查，評(píng)估聲帶功能；③甲狀腺和甲狀旁腺超聲檢查，明確甲狀旁腺大小及部位，以及甲狀腺相關(guān)病變；④99mTc-MIBI SPECT-CT聯(lián)合顯影檢查，明確甲狀旁腺功能及定位；⑤對(duì)于彩超提示甲狀腺病變者，行甲狀腺結(jié)節(jié)穿刺活檢，明確性質(zhì)；⑥術(shù)前1 d行無(wú)肝素血液透析。

1.3 手術(shù)方法

全麻后呈仰臥位，墊肩，頸過(guò)伸位，取弧形低領(lǐng)式切口(鎖骨上1～2 cm，長(zhǎng)約5～6 cm)，于頸闊肌深面游離皮瓣，經(jīng)頸白線顯露甲狀腺，游離甲狀腺和帶狀肌間隙。根據(jù)術(shù)前定位，在甲狀腺后方和下方探查甲狀旁腺，并全部切除。如果單側(cè)找到的甲狀旁腺數(shù)量少于兩枚或術(shù)前影像學(xué)評(píng)估的數(shù)量，則進(jìn)一步探查術(shù)前檢查提示的部位和常見異位旁腺部位(胸腺周圍，氣管食管旁，動(dòng)脈鞘等)，必要時(shí)切除胸腺或清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)。移植時(shí)取正常或增生程度最輕、體積最小的甲狀旁腺中的部分腺體組織，切成約1 mm×1 mm×1 mm的顆粒，取約15顆移植于胸鎖乳突肌或前臂肱橈肌內(nèi)，絲線縫合標(biāo)記。

如同時(shí)存在甲狀腺相關(guān)疾病，則行相應(yīng)的甲狀腺手術(shù)。

1.4 術(shù)后療效評(píng)估及隨訪

術(shù)后第一天復(fù)查血鈣、血磷及PTH，觀察患者的術(shù)后生命體征，有無(wú)呼吸困難及手足麻木、抽搐等癥狀，并給予對(duì)癥處理。術(shù)后第二天起行規(guī)律血透治療并監(jiān)測(cè)血鈣、血磷及PTH，出院后定期隨訪(術(shù)后每3個(gè)月復(fù)查)。

1.5 統(tǒng)計(jì)描述方法

2 結(jié)果

2.1 患者的基本臨床資料

共102例患者，其中男性48例，女性54例，年齡21～69歲，腎病病程3～44年。詳見表1。

2.2 手術(shù)情況及術(shù)后病理結(jié)果

手術(shù)采取開放手術(shù)切除，甲狀旁腺全切除術(shù)(total parathyroidectomy，tPTx)共5例，甲狀旁腺全切除加自體移植術(shù)(total parathyroidectomy with autotransplantation，tPTx+AT)共97例，移植部位分別為胸鎖乳突肌78例，前臂肱橈肌19例。有3例患者切除甲狀旁腺數(shù)量為3枚，另有3例為5枚(圖1)，其余均為4枚，最大的甲狀旁腺長(zhǎng)徑為40 mm。20例患者進(jìn)行了中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，10例進(jìn)行了胸腺切除，4例患者接受了甲狀腺腺葉切除，在甲狀腺組織內(nèi)、胸腺內(nèi)、甲狀腺上極等區(qū)域發(fā)現(xiàn)異位甲狀旁腺(圖2)。詳見表2。

表1 CKD透析后難治性SHPT患者基本臨床資料 例(%)]

A：術(shù)中探查；B：發(fā)現(xiàn)5枚甲狀旁腺并全部切除

A:甲狀腺內(nèi)的甲狀旁腺；B：胸腺內(nèi)的甲狀旁腺；C：咽旁的甲狀旁腺 ?：示咽下縮?。弧菏炯谞钕偕蠘O

表2 CKD透析后難治性SHPT患者手術(shù)情況及術(shù)后病理

2.3 術(shù)后并發(fā)癥及癥狀緩解情況

發(fā)生術(shù)后出血2例，聲音嘶啞1例(術(shù)后2個(gè)月左右恢復(fù)正常)。有15例患者發(fā)生明顯的手足口周麻木，其中2例并發(fā)上肢遠(yuǎn)端抽搐。術(shù)后1周內(nèi)99例患者的全身癥狀明顯緩解，見表3。

表3 CKD透析后難治性SHPT患者術(shù)后并發(fā)癥及

2.4 術(shù)后血液學(xué)指標(biāo)變化

術(shù)后第一天患者的PTH降低幅度均超過(guò)術(shù)前PTH水平的80%，視為手術(shù)成功。術(shù)后第七天、3個(gè)月血鈣、血磷、PTH等指標(biāo)均較術(shù)前顯著降低，見表4。

表4 CKD透析后難治性SHPT患者術(shù)后血鈣、血磷、

3 討論

CKD患者病程不斷延長(zhǎng)，貧血、高血壓、SHPT等并發(fā)癥逐漸出現(xiàn)，給患者造成嚴(yán)重的困擾。SHPT在CKD早期即可出現(xiàn)，并隨腎功能下降而逐漸加重。由于腎功能損害而導(dǎo)致的高血磷和低血鈣刺激甲狀旁腺增生，產(chǎn)生大量PTH，促進(jìn)腸道對(duì)鈣的吸收，破骨細(xì)胞動(dòng)員，骨骼礦物鹽丟失，全身的骨密度下降，骨質(zhì)疏松，同時(shí)高鈣血癥導(dǎo)致皮膚和心血管的鈣化，出現(xiàn)骨痛、骨骼畸形、全身瘙癢、動(dòng)脈粥樣硬化、軟組織鈣化等癥狀和病理改變[8]。有文獻(xiàn)報(bào)道，約50%CKD患者死于血管異常鈣化導(dǎo)致的心血管疾病[2]。早期SHPT可以通過(guò)限磷飲食，服用骨化三醇、維生素D3、磷結(jié)合劑、擬鈣劑等藥物有效的控制血鈣增高，延緩疾病的進(jìn)展[9]。隨著腎功能損害加重，透析病程延長(zhǎng)，鈣敏感受體及維生素D受體表達(dá)水平下降，面對(duì)內(nèi)科治療無(wú)效的難治性SHPT，外科治療成為唯一的選擇。雖然國(guó)內(nèi)外的指南關(guān)于SHPT的手術(shù)指征略有差異[10-13]，但均主要圍繞全身癥狀、指標(biāo)異常、耐藥情況以及影像學(xué)表現(xiàn)等四個(gè)方面的表現(xiàn)來(lái)決定是否手術(shù)，主張?jiān)谌戆Y狀明顯，PTH顯著增高，內(nèi)科治療效果欠佳的情況下積極外科干預(yù)，控制病情進(jìn)展。

3.1 術(shù)前定位

CKD患者在長(zhǎng)時(shí)間的治療過(guò)程中，全身各系統(tǒng)功能均有不同程度的損害，術(shù)前全面的評(píng)估和積極的準(zhǔn)備顯得尤為重要，特別是術(shù)前精確的甲狀旁腺定位是手術(shù)成功與否的關(guān)鍵。目前常用的術(shù)前定位檢查包括高頻超聲檢查、99mTc-甲氧基異丁基異腈(99mTc-methoxy isobutylisonitrile，99mTc-MIBI)雙時(shí)相平面顯像、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)聯(lián)合同機(jī)CT掃描圖像融合技術(shù)(SPECT-CT)、CT及MRI等[5]，其中以高頻超聲和99mTc-MIBI SPECT-CT聯(lián)合顯影兩種檢查方法聯(lián)用最為常用，其敏感性較高，而且經(jīng)濟(jì)方便。本中心的數(shù)據(jù)表明，上述兩種方法聯(lián)合定位甲狀旁腺的敏感性接近90%。通常非二次手術(shù)的SHPT患者的甲狀旁腺數(shù)量為4枚，如果術(shù)前定位發(fā)現(xiàn)的旁腺不足4枚，且術(shù)中對(duì)甲狀腺周圍旁腺常見位置充分探查后仍未發(fā)現(xiàn)旁腺時(shí)，有必要對(duì)其他甲狀旁腺常見的位置進(jìn)行探查。根據(jù)文獻(xiàn)對(duì)甲狀旁腺位置的分型[14-15]，術(shù)中可進(jìn)行中央?yún)^(qū)清掃和胸腺切除，避免中央?yún)^(qū)和胸腺內(nèi)旁腺的殘留，如果中央?yún)^(qū)和胸腺的冰凍病理檢查仍未發(fā)現(xiàn)旁腺，可以進(jìn)一步擴(kuò)大探查范圍，甚至可能包括頸部血管鞘、甲狀腺上極區(qū)域等。本研究中，有20例患者進(jìn)行了中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，10例進(jìn)行了胸腺切除，大大的減少了甲狀旁腺殘留的可能，提高了手術(shù)的成功率。另外，4例患者接受了甲狀腺腺葉切除，其中3例患者因合并甲狀腺癌而切除了患側(cè)甲狀腺腺葉，1例患者術(shù)前甲狀旁腺定位檢查時(shí)99mTc-MIBI SPECT-CT聯(lián)合顯影提示甲狀腺內(nèi)甲狀旁腺的存在，術(shù)中連同腺葉一并切除。

3.2 手術(shù)方式的選擇

目前對(duì)于SHPT的主要手術(shù)方式分為3種，分別是tPTx、tPTx+AT和甲狀旁腺次全切除術(shù)(subtotal parathyroidectomy，sPTx)[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，tPTx的術(shù)后復(fù)發(fā)率和再次手術(shù)率更低，手術(shù)時(shí)間更短，但tPTx有相對(duì)較高的甲狀旁腺功能減退和持續(xù)性低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)[16]。有研究認(rèn)為，sPTx和tPTx+AT手術(shù)效果相似，血鈣和PTH的下降程度、癥狀緩解率、復(fù)發(fā)率、再次手術(shù)率均無(wú)顯著差異[17]，術(shù)后復(fù)發(fā)率為10%～12%[18]，但也有研究認(rèn)為sPTx術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，而且頸部二次手術(shù)難度增高，并發(fā)癥增多[19]，tPTx+AT的遠(yuǎn)期療效，特別是對(duì)血鈣和磷酸酶的控制優(yōu)于sPTx[18]。本中心多數(shù)患者采取的是tPTx+AT，旁腺全切能保證手術(shù)效果，而移植在胸鎖乳突肌、前臂肱橈肌等表淺處的甲狀旁腺可控性好，需再次手術(shù)切除時(shí)容易定位，操作相對(duì)簡(jiǎn)單。本研究中，有5例患者行了tPTx，主要是考慮到其術(shù)前PTH值很高，彩超和99mTc-MIBI SPECT-CT聯(lián)合顯影均提示不超過(guò)3枚旁腺，且在術(shù)中經(jīng)反復(fù)探查(包括中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃、胸腺切除)后冰凍病理活檢未發(fā)現(xiàn)第4枚旁腺，經(jīng)過(guò)充分溝通后，未行移植。這5例患者術(shù)后PTH均達(dá)到預(yù)期值，其中2例術(shù)后病理在中央?yún)^(qū)和胸腺分別發(fā)現(xiàn)了第4枚旁腺。究其原因，由于生長(zhǎng)發(fā)育的個(gè)體差異，患者確實(shí)只有3枚旁腺，或者是第4枚旁腺受到其它3枚功能強(qiáng)大的旁腺的抑制后變得比正常旁腺更小，難以發(fā)現(xiàn)。

3.3 術(shù)后并發(fā)癥及處置

SHPT術(shù)后，PTH急劇下降，大量鈣離子轉(zhuǎn)移至骨骼，出現(xiàn)血鈣降低，患者可表現(xiàn)為口周、指端麻木，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)l(fā)生全身抽搐，臨床上稱為“骨饑餓綜合征”[1，5]。因此，術(shù)后必須密切監(jiān)測(cè)血鈣濃度，觀察有無(wú)低鈣癥狀，及時(shí)給予靜脈或口服補(bǔ)鈣。本研究中，術(shù)后共15例患者出現(xiàn)不同程度的手足口周麻木，其中2例還出現(xiàn)了上肢遠(yuǎn)端抽搐，癥狀最嚴(yán)重的患者單日靜脈補(bǔ)鈣近20 g。5例患者在術(shù)后6個(gè)月仍然間斷發(fā)生手足口周麻木，PTH明顯降于正常值，需持續(xù)口服鈣劑和維生素D3等藥物改善低鈣癥狀，診斷為永久性甲狀旁腺功能減退，這是tPTx術(shù)后常見的并發(fā)癥，即便進(jìn)行了旁腺的移植也可能發(fā)生。

外科治療SHPT后文獻(xiàn)報(bào)道的復(fù)發(fā)率高低不一，例如有文獻(xiàn)報(bào)道，tPTx+AT和sPTx后SHPT的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率為32.1%和21.4%[18]，而有研究報(bào)道，隨訪60個(gè)月后，tPTx和tPTx+AT的復(fù)發(fā)率分別為4.5%和18%[20]，一項(xiàng)隨訪8年的研究中tPTx后的復(fù)發(fā)率約為7%[21]。對(duì)于sPTx或者tPTx+AT移植旁腺于胸鎖乳突肌或前臂肱橈肌的病例，SHPT復(fù)發(fā)后可能需要再次手術(shù)治療，但再次手術(shù)切除殘存的旁腺或切除移植物通常比較困難，手術(shù)的效果可能不太理想，甚至可能需要多次手術(shù)才能有效控制PTH水平，而反復(fù)多次手術(shù)導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生率明顯增加，特別是喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率[22]，有文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)SHPT復(fù)發(fā)后再次手術(shù)切除前臂肱橈肌移植物失敗的病例[23]。本研究中，99例患者術(shù)后一周內(nèi)全身瘙癢和骨痛的癥狀明顯緩解，但有2例患者手術(shù)6個(gè)月之后再次出現(xiàn)全身瘙癢和骨痛等癥狀，并逐漸加重，PTH明顯增高，但復(fù)查頸部彩超和99mTc-MIBI SPECT/CT聯(lián)合顯影未見明顯的甲狀旁腺，因此采用內(nèi)科治療以改善癥狀，未行二次手術(shù)。

綜上所述，外科手術(shù)是難治性SHTP最有效的治療方式。手術(shù)指征需根據(jù)全身癥狀、血液學(xué)指標(biāo)，以及影像學(xué)檢查等方面的表現(xiàn)嚴(yán)格把控，術(shù)前詳細(xì)評(píng)估患者的耐受情況，采用多種影像學(xué)檢查對(duì)增大甲狀旁腺進(jìn)行定位，制定適宜的手術(shù)方案，以提高手術(shù)成功率，改善患者癥狀。術(shù)后對(duì)血液學(xué)指標(biāo)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和隨訪，對(duì)手足口周麻木等低鈣表現(xiàn)要及時(shí)發(fā)現(xiàn)，并給予鈣劑和維生素D3等藥物治療。對(duì)于術(shù)后再次復(fù)發(fā)的患者，需仔細(xì)進(jìn)行影像學(xué)檢查和評(píng)估，決定是否再次手術(shù)。