童承敏

急性缺血性腦卒中是臨床腦血管急癥，患者臨床表現(xiàn)為腦動(dòng)脈血管狹窄、堵塞導(dǎo)致腦血管血液供應(yīng)不足或阻斷引起的腦組織缺血、缺氧壞死[1]，該病可導(dǎo)致認(rèn)知障礙、神經(jīng)缺損，存在較高死亡率，是近30年間全球主要疾病負(fù)擔(dān)之一[2]。急性缺血性腦卒中患者發(fā)病后應(yīng)及時(shí)治療，疏通血管是保證其預(yù)后的關(guān)鍵，靜脈溶栓越早，獲益越大。但其實(shí)際操作中存在一定局限性，主要是靜脈溶栓時(shí)間窗在6 h內(nèi)，實(shí)際中少有患者能在規(guī)定時(shí)間內(nèi)接受治療。超過(guò)6 h時(shí)間窗的患者需結(jié)合DAWN標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行血管動(dòng)脈溶栓、機(jī)械取栓血管內(nèi)治療方案補(bǔ)救。血管內(nèi)治療較早期靜脈溶栓對(duì)患者血管內(nèi)皮、血管斑塊損傷明顯，術(shù)后血小板活化更為嚴(yán)重，存在較高血管再閉塞風(fēng)險(xiǎn)，可惡化患者神經(jīng)功能，因此術(shù)后需要結(jié)合抗血小板管理[3]。常見(jiàn)抗血小板藥物有阿司匹林、氯吡格雷等，但臨床實(shí)踐中仍存在較高再發(fā)堵塞概率，因此尋找更為行之有效的抗血栓方法是臨床迫切的目標(biāo)。替羅非班是一種血小板糖蛋白（GP）Ⅱb、Ⅲa受體抑制劑，可抑制血小板聚集形成血栓，在急性心肌梗死患者救治中取得較好效果[4]，可有效改善心肌梗死患者再灌注損傷，但在急性缺血性腦卒中患者中應(yīng)用效果尚無(wú)臨床同一意見(jiàn)。本研究回顧南平市建陽(yáng)第一醫(yī)院118例急性缺血性腦卒中患者資料，觀察替羅非班對(duì)血管血流腦梗死溶栓（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）分級(jí)、神經(jīng)功能缺損和生活能力的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院2020年10月-2022年5月神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）收治的118例急性缺血性腦卒中患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～85歲；（2）首次發(fā)病，發(fā)病至就診時(shí)間<24 h；（3）經(jīng)CT、CTA或MRA等影像學(xué)評(píng)估，診斷為急性缺血性腦卒中[5]；（4）符合血管內(nèi)治療適應(yīng)證；（5）家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）藥物過(guò)敏；（2）入院前1個(gè)月內(nèi)存在顱內(nèi)出血、活動(dòng)性出血、凝血功能障礙、出血體質(zhì)或傾向、治療中轉(zhuǎn)腦出血；（3）存在腦動(dòng)脈、靜脈畸形、未經(jīng)治療的腦動(dòng)脈瘤；（4）合并未受控制的頑固性高血壓（收縮壓≥185 mmHg或舒張壓≥110 mmHg）、空腹血糖<2.2 mmol/L或>22.2 mmol/L；（5）合并嚴(yán)重心、肝、腎功能異常。根據(jù)治療方法不同將患者分為研究組（66例）和對(duì)照組（52例）。其中研究組男35例，女31例；年齡47～76歲，平均（61.12±5.48）歲；體重49～82 kg，平均（65.79±6.34）kg；發(fā)病至就診時(shí)間6～14 h，平均（9.65±2.73）h；基礎(chǔ)疾病：高血壓22例，糖尿病13例，高脂血癥15例，冠心病3例；不良生活習(xí)慣：吸煙24例，酗酒7例。對(duì)照組男32例，女20例；年齡49～75歲，平均（61.63±3.27）歲；體重45～79 kg，平均（64.74±5.69）kg；發(fā)病至就診時(shí)間6～16 h，平均（10.17±2.44）h；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?2例，糖尿病7例，高脂血癥5例；不良生活習(xí)慣：吸煙15例，酗酒3例。兩組臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)赫爾辛基宣言》。

1.2 方法

所有患者術(shù)前完善常規(guī)檢查，調(diào)節(jié)血脂、血壓、血糖，加強(qiáng)側(cè)支代償。術(shù)后24 h行顱腦CT確認(rèn)無(wú)出血后服用阿司匹林腸溶片（生產(chǎn)廠家：Bayer S.p.A，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021，規(guī)格：100 mg）100～300 mg/d，以及硫酸氫氯吡格雷片（生產(chǎn)廠家：樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123115，規(guī)格：25 mg/片）75 mg/d抗血栓管理。研究組在此基礎(chǔ)上使用鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（商品名：欣維寧，生產(chǎn)廠家：遠(yuǎn)大醫(yī)藥中國(guó)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041165，規(guī)格：100 ml∶5 mg）靜脈滴注，0.4 μg/（kg·min），持續(xù) 30 min，然后以 0.1 μg/（kg·min）靜脈滴注24 h，對(duì)照組不應(yīng)用替羅非班。住院期間常規(guī)圍手術(shù)期管理，若有出血情況立即停用替羅非班、阿司匹林、氯吡格雷，出院后定期隨訪、返院復(fù)查頭顱CT。兩組均持續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組血管血流TICI分級(jí)，根據(jù)腦卒中患者腦血流灌注程度從沒(méi)有灌注到所有遠(yuǎn)端分支的全面灌注分為0～3級(jí)，見(jiàn)表1[8]。比較兩組治療前、治療后1、14 d時(shí)神經(jīng)功能缺損情況，采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)估，該量表從意識(shí)水平、凝視、視野等11個(gè)方面評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損，共11個(gè)項(xiàng)目，總分范圍0～42分，得分越高神經(jīng)缺損越嚴(yán)重，以0分表示無(wú)卒中，1～4分表示輕度，5～15分表示中度，16～20分表示中重度，21～42分表示重度[6]。比較治療前、治療后1 d兩組的凝血-溶纖指標(biāo)，包括血小板黏附（platelet adhesiveness，PAd）率、血小板聚集（platelet aggregation，PAg）率、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D-二聚體（D-dimer，D-D）；使用枸櫞酸鈉抗凝血室溫下采用玻璃珠法檢測(cè)PAd率，以5 μmol/L的二磷酸腺苷為誘導(dǎo)劑，光學(xué)比濁法檢測(cè)PAg率；FIB、D-D檢測(cè)均取血漿樣本采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定。比較治療前、治療后14 d、隨訪3個(gè)月后兩組的生活能力，采用Barthel指數(shù)（Barthel index，BI）評(píng)估，該量表共10個(gè)條目，每個(gè)條目根據(jù)患者依賴程度評(píng)分，總分范圍0～100分，得分越高患者生活能力越好[7]。記錄兩組圍手術(shù)期出血情況。

表1 TICI分級(jí)

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)均用IBM SPSS Statistics 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間比較采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血管血流TICI分級(jí)比較

治療后，研究組的TICI分級(jí)結(jié)果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組血管血流TICI分級(jí)比較[例（%）]

2.2 兩組凝血-溶纖指標(biāo)比較

治療前，兩組的PAd率、PAg率、FIB、D-D水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后1 d時(shí)，研究組的PAd率、PAg率、FIB、D-D水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組凝血-溶纖指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組凝血-溶纖指標(biāo)比較（±s）

*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 PAd（%）PAg（%）FIB（g/L）D-D（mg/L）治療前 治療后1 d 治療前 治療后1 d 治療前 治療后1 d 治療前 治療后1 d研究組（n=66） 43.17±4.15 37.26±6.17* 69.21±13.85 29.24±3.18* 3.96±0.33 2.05±0.37* 0.64±0.12 1.27±0.28*對(duì)照組（n=52） 43.42±4.96 39.85±5.44* 67.32±16.16 36.33±4.43* 3.91±0.42 2.46±0.41* 0.63±0.11 1.60±0.35*t值 0.298 2.384 0.684 10.113 0.724 5.697 0.466 5.691 P值 0.766 0.019 0.496 <0.001 0.470 <0.001 0.642 <0.001

2.3 兩組神經(jīng)功能缺損比較

治療前，兩組的NIHSS得分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后1、14 d時(shí)，研究組的NIHSS得分均低于同時(shí)間點(diǎn)的對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組NIHSS評(píng)分比較[分，（±s）]

表4 兩組NIHSS評(píng)分比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 治療前 治療后1 d 治療后14 d研究組（n=66） 21.74±3.28 12.25±4.86* 7.23±2.44*對(duì)照組（n=52） 22.76±3.97 14.85±4.71* 9.26±3.88*t值 1.528 2.924 3.470 P值 0.129 0.004 0.001

2.4 兩組圍手術(shù)期出血情況比較

兩組住院期間均無(wú)死亡，研究組術(shù)后出血7例（10.61%），對(duì)照組術(shù)后出血4例（7.69%），兩組術(shù)后出血發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.292，P=0.589）。

2.5 兩組生活能力比較

治療前，兩組的BI得分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后14 d、隨訪3個(gè)月時(shí)，研究組的BI得分均高于同時(shí)間點(diǎn)的對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組生活能力比較[分，（±s）]

表5 兩組生活能力比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 治療前 治療后14 d 隨訪3個(gè)月后研究組（n=66） 23.45±5.48 45.28±7.96* 70.65±10.88*對(duì)照組（n=52） 22.76±6.43 40.71±8.92* 65.12±12.23*t值 0.629 2.936 2.595 P值 0.531 0.004 0.011

3 討論

研究顯示，急性缺血性腦卒中患者經(jīng)早期靜脈溶栓救治，14%～34%存在開(kāi)通血管再閉塞[9]。而經(jīng)血管內(nèi)治療患者術(shù)后閉塞率則更高，一方面，急性缺血性腦卒中患者常合并糖尿病、高脂血癥等基礎(chǔ)病，其血脂血糖水平多高于正常水平，患者內(nèi)皮功能損傷，存在動(dòng)脈粥樣硬化，有較高血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，另一方面，救治過(guò)程中可造成不同程度的血管內(nèi)壁損傷，暴露組織因子、內(nèi)皮下膠原，激活血小板、凝血因子活性，引起血小板黏附聚集，導(dǎo)致血管再閉塞，同時(shí)內(nèi)皮下結(jié)締組織內(nèi)的纖維連接蛋白可以幫助纖維蛋白黏附血管壁上，導(dǎo)致血栓形成。為保證術(shù)后療效，采取措施抗血小板凝集、抗血栓形成是急性缺血性腦卒中患者治療過(guò)程中重要步驟。除常規(guī)圍手術(shù)期管理外，臨床主要依靠藥物防治血管再閉塞，常見(jiàn)抗血小板藥物和抗凝藥物?？寡“逅幬镆园⑺酒チ譃榇?，其能抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素，進(jìn)而減少能促進(jìn)血小板釋放的血栓烷A2合成，以預(yù)防血栓形成[10]。但研究顯示，溶栓后早期使用阿司匹林無(wú)法改變患者預(yù)后[11]。低分子肝素是最常見(jiàn)的抗凝藥物，其可通過(guò)抑制凝血因子Ⅹa預(yù)防血栓形成，在減少缺血性腦卒中復(fù)發(fā)實(shí)踐中效果較好，但同時(shí)可提高腦出血風(fēng)險(xiǎn)，因此獲益抵消。

替羅非班在20世紀(jì)90年代末于美國(guó)上市，是一種可逆的、非肽類血小板表面GPⅡb、Ⅲa受體抑制劑，臨床實(shí)踐證實(shí)早期使用血小板GPⅡb、Ⅲa受體抑制劑可幫助急性心肌梗死患者重建血運(yùn)、獲得良好預(yù)后，但其在急性缺血性腦卒中患者救治中報(bào)道相對(duì)較少。本研究回顧本院收治的急性缺血性腦卒中患者資料，結(jié)果顯示，治療后研究組的TICI分級(jí)結(jié)果優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明血管內(nèi)治療術(shù)后使用替羅非班可有效發(fā)揮抗血小板作用，幫助患者重建血運(yùn)。TICI根據(jù)患者腦血流灌注程度分級(jí)，常被用來(lái)反映急性缺血性腦卒中患者治療后血管再通情況，認(rèn)為TICI≥2b級(jí)表示血管成功再通。血小板GPⅡb、Ⅲa受體存在于血小板表面是一種原型整聯(lián)蛋白，能介導(dǎo)細(xì)胞間與細(xì)胞內(nèi)外的物質(zhì)的相互識(shí)別和黏附，其在血小板被活化時(shí)可大量表達(dá)，然后幫助血栓烷A2、凝血酶、前列腺素等多種物質(zhì)發(fā)揮活性，誘導(dǎo)血栓形成[12]。血栓形成的生化過(guò)程主要包括血小板的黏附、活化、凝聚、血栓形成，避免血小板活化、凝集常被認(rèn)為是減少血栓形成的關(guān)鍵。替羅非班作為GPⅡb、Ⅲa受體抑制劑，其能拮抗血小板表面的GPⅡb、Ⅲa受體，通過(guò)阻斷其與纖維蛋白的結(jié)合來(lái)抑制血小板聚集，減少血栓。同時(shí)指南提示對(duì)于急性支架內(nèi)血栓形成可采用動(dòng)脈或靜脈途徑使用替羅非班。

急性缺血性腦卒中患者因?yàn)槟X血流供應(yīng)不足，使神經(jīng)細(xì)胞死亡，可引發(fā)神經(jīng)功能缺損，盡早救治和良好的術(shù)后管理可避免其殘疾的結(jié)局。表3結(jié)果顯示，治療后1、14 d時(shí)，研究組的NIHSS得分均低于同時(shí)間點(diǎn)的對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明血管內(nèi)治療后注射替羅非班可顯著改善患者神經(jīng)功能，與Han等[13]的研究結(jié)果類似，分析是因?yàn)樘媪_非班一方面可以減少血小板聚集，促進(jìn)血管內(nèi)皮遷移、增殖以改善內(nèi)皮功能，減少血栓形成，另一方面可以抑制血小板活化過(guò)程中微血栓和微栓塞的發(fā)生，防止血栓生長(zhǎng)，在避免血栓形成的同時(shí)減少惡化神經(jīng)功能損害[14]。表3結(jié)果顯示研究組凝血-溶纖指標(biāo)結(jié)果改善優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），這正是因?yàn)樘媪_非班可阻斷血小板聚集通路因此PAd率、PAg率較術(shù)前下降，而與此同時(shí)由于替羅非班可改善內(nèi)皮功能，減少炎癥因子釋放而避免肝臟過(guò)多合成FIB，從而減少血漿中的FIB水平，D-D作為FIB終末產(chǎn)物，水平較術(shù)前下降。

此外，結(jié)果顯示治療后14 d、隨訪3個(gè)月時(shí)，研究組的BI得分均高于同時(shí)間點(diǎn)的對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明術(shù)后使用替羅非班可以有效恢復(fù)患者生活能力，這是因?yàn)樘媪_非班可以穩(wěn)定腦血流，減少神經(jīng)功能損害，因此加速患者生活能力恢復(fù)。出血是替羅非班的常見(jiàn)不良事件，本研究顯示兩組術(shù)后出血發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說(shuō)明聯(lián)合替羅非班治療較為安全，同時(shí)提醒在急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療術(shù)后應(yīng)密切注意患者出血癥狀以及時(shí)救治。

綜上所述，在急性缺血性腦卒中患者血管內(nèi)治療術(shù)后注射替羅非班可以有效重建血流，保護(hù)神經(jīng)功能，恢復(fù)生活能力。但本研究存在一定局限性：（1）本研究未長(zhǎng)期隨訪，對(duì)使用替羅非班的長(zhǎng)期療效未深入探究；（2）本研究?jī)H考慮血管內(nèi)治療術(shù)后使用替羅非班，未探究其他時(shí)間點(diǎn)使用的效果；（3）臨床對(duì)于替羅非班的用法劑量無(wú)統(tǒng)一看法，本研究使用劑量參照文獻(xiàn)[15]中的建議，后續(xù)應(yīng)展開(kāi)不同劑量的對(duì)照試驗(yàn)以優(yōu)化用法。