毛顯軻

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種自身免疫性疾病，主要以炎性滑膜炎反應(yīng)為主，可在發(fā)病2年內(nèi)出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)破壞甚至壞死，導(dǎo)致出現(xiàn)殘疾，嚴(yán)重影響患者日常生活[1]。全球發(fā)病率為0.5%～1.5%，我國發(fā)病率略低，約為0.42%[2]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷主要依靠臨床體征、影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查等。由于臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜，加上檢查指標(biāo)的敏感度和特異度均存在一定程度的不足，導(dǎo)致患者早期診斷不及時(shí)，錯(cuò)過了最佳干預(yù)時(shí)機(jī)，影響了治療效果，導(dǎo)致患者預(yù)后較差。因此，早期診斷及干預(yù)對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎提高治愈率具有重要意義。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清可溶性致癌抑制因子2（soluble suppression tumorigenicity 2，sST2）水平異常上升，其水平與患者疾病活動(dòng)度密切相關(guān)[3]；基質(zhì)金屬蛋白酶-3（matrix metalloproteinase-3，MMP-3）水平在一定程度上可以反映疾病的嚴(yán)重程度[4]；類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）是目前診斷類風(fēng)濕疾病的主要指標(biāo)之一，同時(shí)也是應(yīng)用最廣泛的檢測指標(biāo)[5]。本研究主要通過檢測血清sST2、MMP-3、RF在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的表達(dá)，分析其在病情評(píng)估和療效監(jiān)測中的作用，旨在為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床診療工作提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2021年1-12月重慶東華醫(yī)院收治的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者116例作為觀察組，年齡30～70歲，平均（54.18±6.77）歲；男26例，女90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合文獻(xiàn)[6]《2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》中關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）資料完整且依從性高。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近期服用免疫抑制劑或激素類藥物；（2）合并其他免疫系統(tǒng)疾??；（3）合并心腦血管疾??；（4）合并惡性腫瘤；（5）妊娠期或哺乳期婦女。再依據(jù)DAS28評(píng)分系統(tǒng)[DAS28評(píng)分：（1）壓痛關(guān)節(jié)數(shù)，檢查28個(gè)關(guān)節(jié)，記錄關(guān)節(jié)觸痛數(shù)；（2）腫脹關(guān)節(jié)數(shù)，檢查28個(gè)關(guān)節(jié)，記錄腫脹數(shù)；（3）測定紅細(xì)胞沉降率（ESR）；（4）最近1周患者健康狀況或類風(fēng)濕病情活動(dòng)的情況，采用0～10衡量，0表示病情無活動(dòng)，10表示病情極度活動(dòng)，中間部分為不同程度的病情活動(dòng)情況。其中DAS28<2.6納入穩(wěn)定組，2.6≤DAS28<3.2納入低活動(dòng)組，3.2≤DAS28<5.1納入中活動(dòng)組，DAS28≥5.1納入高活動(dòng)組]將觀察組分為穩(wěn)定組25例、低活動(dòng)組26例、中活動(dòng)組34例及高活動(dòng)組31例。同期收集體檢中心健康體檢者100例作為對(duì)照組，年齡30～70歲，平均（53.89±6.59）歲；男22例，女78例。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 觀察組給予甲氨蝶呤片聯(lián)合正清風(fēng)痛寧緩釋片治療，甲氨蝶呤片（生產(chǎn)廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn) 字 H31020644，規(guī) 格：2.5 mg/片 ），1次 /周，3片/次，飯后服用。正清風(fēng)痛寧緩釋片（生產(chǎn)廠家：湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字Z20010174，規(guī)格：青藤堿含量為60 mg/片），3片/次，2次/d，每日早晚飯后服用，連續(xù)服用12周，每周電話隨訪，每月復(fù)查1次，無失訪。

1.2.2 檢測方法 所有研究對(duì)象空腹8 h以上于次日8點(diǎn)抽取靜脈血3 ml，注入無添加劑紅色促凝管中，靜置30 min后以3 000 r/min的速度離心10 min，分離上層血清保存于-80 ℃超低溫冰箱中。sST2、MMP-3采用酶聯(lián)免疫吸附的方法進(jìn)行檢測，酶標(biāo)儀為瑞士帝肯公司TECAN-F50。RF采用羅氏cobas?c 501全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑盒進(jìn)行檢測。所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行，室內(nèi)溫濕度及室內(nèi)質(zhì)控均在控。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較sST2、MMP-3、RF在兩組間的表達(dá)差異，繪制受試者工作曲線（ROC曲線）分析其診斷效率。比較sST2、MMP-3、RF在不同嚴(yán)重程度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的表達(dá)水平，利用Pearson相關(guān)性分析其與DAS28評(píng)分的關(guān)系，采用多因素Logistic回歸模型分析影響類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用F檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；采用ROC曲線分析診斷效能，利用Pearson相關(guān)性分析sST2、MMP-3、RF水平與類風(fēng)濕病情活動(dòng)的關(guān)系，利用多因素Logistic回歸模型分析影響因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組sST2、MMP-3、RF水平比較

觀察組sST2、MMP-3、RF水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組sST2、MMP-3、RF水平比較（±s）

表1 兩組sST2、MMP-3、RF水平比較（±s）

組別 sST2（ng/ml） MMP-3（ng/ml） RF（IU/ml）觀察組（n=116） 55.38±9.29 505.43±100.37 97.33±19.08對(duì)照組（n=100） 16.79±4.11 112.35±31.09 16.29±2.76 t值 38.415 37.627 42.083 P值 <0.001 <0.001 <0.001

2.2 sST2、MMP-3、RF對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的診斷價(jià)值分析

繪制sST2、MMP-3、RF對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的ROC曲線，結(jié)果顯示，聯(lián)合檢測的曲線下面積（AUC）為0.849，敏感度和特異度可達(dá)到90.0%、70.1%，見表2、圖1。

表2 sST2、MMP-3、RF對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的診斷價(jià)值分析

圖1 sST2、MMP-3、RF對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的ROC曲線

2.3 不同疾病活動(dòng)程度患者sST2、MMP-3、RF水平比較

穩(wěn)定組、低活動(dòng)組、中活動(dòng)組、高活動(dòng)組血清sST2、MMP-3、RF逐漸更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 不同疾病活動(dòng)程度患者sST2、MMP-3、RF水平比較（±s）

表3 不同疾病活動(dòng)程度患者sST2、MMP-3、RF水平比較（±s）

組別 sST2（ng/ml） MMP-3（ng/ml） RF（IU/ml）穩(wěn)定組（n=25） 46.34±7.54 481.02±90.35 80.03±17.89低活動(dòng)組（n=26） 53.27±8.09 500.98±92.48 88.89±18.55中活動(dòng)組（n=34） 56.29±8.77 510.71±98.29 104.03±19.89高活動(dòng)組（n=31） 63.44±9.05 523.09±103.28 111.57±20.26 F值 31.225 29.366 36.318 P值 <0.001 <0.001 <0.001

2.4 sST2、MMP-3、RF水平與類風(fēng)濕病情活動(dòng)的相關(guān)性

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，sST2、MMP-3、RF水平與DAS28評(píng)分均呈正相關(guān)（r=0.45，P=0.011；r=0.42，P=0.014；r=0.51，P=0.017），見圖2。

圖2 sST2、MMP-3、RF水平與DAS28評(píng)分的相關(guān)性

2.5 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的多因素回歸分析

將血清sST2、MMP-3、RF水平作為自變量，以是否發(fā)生類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病為應(yīng)變量（未發(fā)生=0，發(fā)生=1），建立多因素Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，sST2、MMP-3、RF均是影響患者發(fā)生類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），見表4。

表4 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的多因素回歸分析

2.6 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療前后各指標(biāo)的變化

經(jīng)過12周的不間斷治療，觀察組sST2、MMP-3、RF水平及DAS28評(píng)分均下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

表5 116例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療前后各指標(biāo)比較（±s）

表5 116例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療前后各指標(biāo)比較（±s）

時(shí)間 sST2（ng/ml） MMP-3（ng/ml） RF（IU/ml） DAS28評(píng)分治療前 55.38±9.29 505.43±100.37 97.33±19.08 6.05±1.12治療后 29.78±7.01 275.29±69.48 30.23±7.27 3.08±1.44 t值 23.691 20.305 35.395 17.535 P值 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一類高致殘性的慢性自身免疫系統(tǒng)疾病，發(fā)病率呈現(xiàn)年輕化的趨勢，而我國風(fēng)濕學(xué)科起步較晚、專業(yè)性不強(qiáng)，加上患者對(duì)疾病認(rèn)知較低，導(dǎo)致早期診斷率低、治療不規(guī)范、致殘率高等現(xiàn)象嚴(yán)重[7]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎未經(jīng)系統(tǒng)治療2年致殘率可接近50%，因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是延緩疾病進(jìn)展的主要方法[8]。隨著對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病研究的深入，疾病早期的血清學(xué)標(biāo)志物逐漸成為研究的熱點(diǎn)。

可溶性致癌抑制因子（sST）屬于白介素受體家族，可以與白介素-33特異性結(jié)合，誘使輔助T細(xì)胞2分泌大量細(xì)胞因子調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，與多種炎癥性疾病相關(guān)[9]。sST2是其最重要的亞型之一。研究顯示，sST2參與了類風(fēng)濕疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫系統(tǒng)疾病和變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)生、發(fā)展[10]。sST2可作為類風(fēng)濕疾病病情監(jiān)測和療效評(píng)估的指標(biāo)[11]。MMP-3是基質(zhì)金屬蛋白酶家族的重要成員之一，可以通過激活其他基質(zhì)金屬蛋白酶和降解細(xì)胞外成分而加重炎癥反應(yīng)[12]。MMP-3在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病輕度活動(dòng)期時(shí)期水平就開始明顯升高，能反映患者疾病活動(dòng)情況[13]。RF是風(fēng)濕學(xué)者公認(rèn)的診斷類風(fēng)濕疾病的重要、有效指標(biāo)，疾病初期即可異常升高，具有較高的敏感度[14]。但在一些其他疾病中RF也會(huì)明顯上升，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)核、腫瘤、瘧疾等，導(dǎo)致其特異性較低[15]。本次研究為類風(fēng)濕疾病的診斷篩選了sST2、MMP-3、RF三個(gè)有效指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些指標(biāo)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中均明顯升高，這與上述理論一致，可以推測這些指標(biāo)可能參與了疾病的發(fā)生發(fā)展，這在張小紅等[9]、武崇文等[16]、張玉飛[17]的研究中均有體現(xiàn)。利用ROC曲線分析其對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示，三者聯(lián)合檢測可進(jìn)一步提高診斷效能。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者按照DAS28評(píng)分分為穩(wěn)定組、低活動(dòng)組、中活動(dòng)組、高活動(dòng)組四組，sST2、MMP-3、RF水平在四組患者中呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢，說明這些指標(biāo)與疾病發(fā)展的密切相關(guān)。采用Pearson相關(guān)分析這些指標(biāo)與DAS28評(píng)分均呈正相關(guān)，再次印證了上述推測。王烈等[18]的研究顯示，DAS28評(píng)分≥3.2的患者RF明顯高于DAS28評(píng)分<3.2的患者，RF與DAS28評(píng)分呈正相關(guān)。朱柏林等[19]的研究顯示，MMP-3在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者輕、中、重度活動(dòng)期中逐漸上升。這與本研究結(jié)論相同。再利用多因素Logistic回歸模型分析類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的影響因素，結(jié)果顯示，sST2、MMP-3、RF均是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與張偉等[3]、李小飛等[20]的研究結(jié)論一致。

經(jīng)過系統(tǒng)規(guī)范的治療后，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的sST2、MMP-3、RF水平及DAS28評(píng)分均下降，說明這些指標(biāo)能作為疾病監(jiān)測的有效手段，臨床應(yīng)密切監(jiān)測這些指標(biāo)的變化用于評(píng)估療效。

綜上所述，血清sST2、MMP-3、RF在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中明顯升高，均是影響患者發(fā)生類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，聯(lián)合檢測有助于患者病情評(píng)估及療效監(jiān)測，臨床治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測這些指標(biāo)，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，避免患者病情加重。