李莉，徐志鵬，張錦玉

1.延邊大學附屬醫(yī)院全科醫(yī)學科，吉林延吉 133000；2.無棣縣人民醫(yī)院神經(jīng)內二科，山東無棣 251900

脫髓鞘腦?。╠emyelinating encephalopathy）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘破壞，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質髓鞘的脫失，相應會出現(xiàn)一系列神經(jīng)功能受損的癥狀。主要包括多發(fā)性硬化、急性出血性腦炎等，其病因尚不明確。對脫髓鞘腦病這類疾病的治療，首先應去除誘發(fā)因素，如一氧化碳（carbonic oxide，CO）中毒、慢性酒精性中毒、感染、外傷等。脫髓鞘腦病早期癥狀、體征表現(xiàn)不具特征性，極易誤診，容易導致診斷和治療的延誤，現(xiàn)對1例以多誘因導致的脫髓鞘腦病臨床資料進行回顧性分析，并結合相關文獻進行復習，以提高臨床工作中對這種特殊情況的認識，報道如下。

1 臨床資料

患者，男性，63歲，以“行為異常1個月”為主訴入院。該患者1個月前醉酒后從5樓樓梯跌倒至4樓，當時面部有多處挫裂傷，家屬發(fā)現(xiàn)后即送到當?shù)蒯t(yī)院，行頭部CT及相關化驗后未見明顯異常，考慮酒精過量引起，未行特殊治療；次日始家屬發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)行為異常，并有幻視，雙手震顫明顯，自行口服藥物治療（具體藥名不詳）20 d余，但癥狀逐漸加重，故又就診于延吉市腦科醫(yī)院，行相關檢查后診斷為“酒精所致震顫譫妄”，并住院治療7 d，但癥狀無明顯改善。為求進一步診治收入本院，病程中有發(fā)熱，進食差、睡眠多，大小便失禁。既往史：體健，否認高血壓、糖尿病及心臟病病史，否認肝炎、結核及其他傳染病史，否認外傷、手術及輸血史，否認食物、藥物過敏史。吸煙史40余年，抽卷煙，平均5～6支/d，飲酒史30余年，每日飲酒，平均每天半斤。入院查體見：體溫、脈搏、呼吸、血壓均正常，一般狀態(tài)可，神志清，混合性失語，計算力、記憶力、理解力、定向力及判斷力查不清，雙側瞳孔等大同圓、對光反射靈敏，十二對顱神經(jīng)查不清，四肢肌張力增高，呈折刀樣，雙上肢肌張力Ⅰ級、雙下肢肌力Ⅳ級，感覺系統(tǒng)及共濟運動查不清，雙側腱反射對稱，病理反射未引出，項強（2指），大小便失禁。輔助檢查示：腦脊液化驗示：測得腦脊液壓力為110 mmH2O，外觀無色透明，白細胞1個/μl，蛋白定量592 mg/L。腦脊液脫落細胞學檢查：見到少量蛋白樣物，未見腫瘤細胞。顱腦CT示廣泛性脫髓鞘改變。顱腦MRI示：兩側基底節(jié)區(qū)、放射冠區(qū)、半卵圓中心見多發(fā)斑點及小斑片狀異常信號灶，T2WI呈高信號，T1WI呈低信號，直徑小于1.5 cm。兩側側腦室周圍白質見斑片狀T2高信號，雙側放射冠區(qū)及半卵圓中心見多發(fā)斑片狀DWI高信號。腦室擴大，腦溝增寬。中線結構居中。幕上幕下未見占位征象，彌漫性脫髓鞘改變。雙側頸動脈彩超顯示：雙側頸動脈粥樣硬化斑塊形成。肝膽胰脾彩超顯示：肝實質回聲增強，膽囊壁偏厚，余未見異常。泌尿系超聲示：前列腺增生。心臟彩超顯示：射血分數(shù)（ejection fraction，EF）60%，心內結構未見異常。血化驗示：紅細胞沉降率（erythrocytesedimentationrate，ESR）62.2 mm/h，肌酸激酶（creatine kinase，CK）488 IU/L，C反應性蛋白（C-reactive protein，CRP）14.3 mg/L，余未見明顯異常。結合患者臨床表現(xiàn)及實驗室各項檢查結果，確診為脫髓鞘腦病。詳細追問患者病史，患者居住環(huán)境為火炕房，且有飲酒史30余年，CO中毒遲發(fā)性腦病的MRI特征性表現(xiàn)：蒼白球對稱性卵圓形長T1、長T2信號。同時伴隨皮層下白質呈云霧狀、對稱性彌漫性長T1、長T2信號，與一般的脫髓鞘病變不同，側腦室周圍、半卵圓中心白質也存在明顯異常信號。T2可十分靈敏地發(fā)現(xiàn)病灶，F(xiàn)LAIR序列均呈現(xiàn)為顯著高信號[1]。本病例MRI特點不完全符合CO中毒遲發(fā)性腦病的MRI特征性表現(xiàn)，因此暫可排除由單一CO中毒引起的遲發(fā)性腦病診斷。臨床研究表明，磁共振中DWI對CO中毒患者出現(xiàn)的腦缺氧性變化敏感性較高，其檢出病灶數(shù)量也較多、比率較高，使用DWI對CO中毒患者進行診斷及預后評估的臨床價值十分重要；DWI還可以測量ADC值，ADC值可以量化腦組織的缺血程度，同時也可以敏感地量化CO中毒患者腦組織損傷程度，CO中毒患者DWI呈高信號；DWI信號越高，患者腦白質脫髓鞘情況更嚴重，并發(fā)遲發(fā)性腦病的風險就越大[2]，在臨床工作中可以結合臨床表現(xiàn)及患者病情變化，酌情復查顱腦磁共振，以明確患者病情變化，排除可疑病變。髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）是與顱腦損傷具有密切聯(lián)系的指標，可反映神經(jīng)細胞的凋亡程度，常在CO中毒患者的血清中呈異常表達；基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）是一種蛋白溶解酶，可引起神經(jīng)元細胞的凋亡，與神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度具有密切聯(lián)系，二者均可能與CO中毒后遲發(fā)性腦病的發(fā)生存在一定的聯(lián)系。膽堿化合物/肌酸（choline/creatine，Cho/Cr）作為磁共振檢查的一項指標，已被研究證實在CO中毒后遲發(fā)性腦病患者中存在明顯升高，可用于預測CO中毒后遲發(fā)性腦病的發(fā)生。最新研究表明，血清MBP、MMP9水平及Cho/Cr與接觸CO時間的聯(lián)合應用對于CO中毒后遲發(fā)性腦病的預測價值更高，可作為臨床上預測CO中毒后遲發(fā)性腦病的新指標[3]，因此可完善相關指標檢查進一步明確脫髓鞘腦病診斷。慢性酒精中毒性腦病MRI表現(xiàn)無特異性，呈多樣化，多表現(xiàn)為腦萎縮、腦梗死、腦白質脫髓鞘、韋尼克腦病、胼胝體變性、小腦變性及橋腦中央髓橋溶解癥[4]，MRI具體表現(xiàn)如下：①腦萎縮：腦皮質萎縮多為早期影像學表現(xiàn)。②腦白質脫髓鞘：表現(xiàn)為皮質下白質、雙側側腦室旁白質區(qū)，彌漫性對稱或不對稱斑片狀，或大片狀長T1、長T2信號影，邊界較清晰，可同時存在其他影像學表現(xiàn)。③胼胝體變性：MRI表現(xiàn)為胼胝體對稱性、彌漫性腫脹，以膝部及壓部呈長T1、長T2信號最為多見。④韋尼克腦病：是嚴重的代謝腦病，是由硫胺缺乏所致，MRI表現(xiàn)為第三、四腦室旁、中腦導水管周圍、乳頭體、丘腦、四疊體等對稱性長T1、長T2信號影。⑤小腦變性：慢性酒精中毒特征性改變表現(xiàn)為以蚓部小腦萎縮為主，鄰近環(huán)池、小腦上池及枕大池擴大，而且常合并大腦萎縮。⑥橋腦中央髓橋溶解癥：腦橋及基底節(jié)同時受累為其特征性征象。CT或MRI表現(xiàn)為橋腦中央對稱性病灶，一般不累及皮質脊髓束和周圍橋腦組織。⑦腦梗死：酒精作用于纖溶酶原激活物使其失活為其病理改變，進而血液中纖維蛋白原濃度相應升高，易導致腦梗死[5]。因此，本病例可考慮為由多因素作用引起的脫髓鞘病變。在治療方面給予氧氣吸入、大劑量激素、營養(yǎng)神經(jīng)、補充大量B族維生素及對癥支持治療。經(jīng)治療后，患者精神狀態(tài)較前明顯好轉，對周圍事物有反應，可自行進食，四肢肌張力增高，雙上肢肌張力Ⅱ級、雙下肢肌力Ⅳ級。

診斷標準[6]：（1）臨床表現(xiàn)：患者首次突發(fā)發(fā)熱、嘔吐等常見非特異性癥狀，伴隨神經(jīng)系統(tǒng)病變，如行為異常、意識障礙等，試用糖皮質激素時臨床癥狀有緩解?；颊呒韧鶡o脫髓鞘腦病病史，排除其他病因導致的神經(jīng)損傷或顱腦損傷后，若3個月內臨床癥狀加重，也診斷為該病。（2）影像學表現(xiàn)：①CT：大腦白質單個或多處病灶，且不是陳舊性大腦白質損傷病灶；②MRI：大腦幕上或者幕下范圍內白質和(或)灰質存有大且部位多的病灶，基底節(jié)和丘腦部位病灶多見，部分患者則為一個大病灶。脊髓內存在強度不同的異常信號。

2 討論

脫髓鞘腦病屬于一種自身免疫性疾病，但其遺傳和病因均不十分明確，臨床表現(xiàn)復雜多變，主要表現(xiàn)為發(fā)病前存在誘因，存在腦實質損害，且伴有精神異常、意識障礙等。臨床研究發(fā)現(xiàn)，免疫機制較大程度參與急性脫髓鞘腦病的發(fā)生，有時，最初的臨床表現(xiàn)可能會重疊，如果沒有替代標記物，就很難做出準確的診斷。近年來，自身抗體已成為診斷越來越多疾病的重要生物標志物[7]。髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glyco-protein，MOG）是一種次要的髓鞘蛋白，表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘表面，在炎癥性脫髓鞘患者的血清中發(fā)現(xiàn)抗MOG的免疫球蛋白G（Immunoglobulin G1，IgG1）亞類抗體[8]。部分抗髓鞘少突膠質糖蛋白抗體患者顱內壓、腦脊液蛋白和白細胞升高，提示活動期鞘內炎癥明顯[9]。多數(shù)研究表明，血清MOG抗體陽性率更高，腦脊液抗體滴度常低于血清滴度，所以血清MOG抗體陽性在診斷MOG抗體相關脫髓鞘病方面更有意義[10]。本病例患者腦脊液檢查示蛋白計數(shù)增加，提示蛋白細胞分離現(xiàn)象，因此可進一步完善MOG抗體檢查以鑒別診斷。髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的重要組成部分，在髓鞘的形成和維持中起著至關重要的作用。神經(jīng)纖維被MBP包繞可減少周圍組織對神經(jīng)沖動傳導時的干擾，提高傳導速度，有維持髓鞘功能及結構穩(wěn)定的作用。當神經(jīng)系統(tǒng)遭到破壞、損傷時，神經(jīng)元出現(xiàn)缺氧、缺血表現(xiàn)，隨后髓鞘崩解，大量MBP經(jīng)過受損的血腦屏障進入血液，血清MBP的水平越高代表腦組織受損程度越重[11]。研究表明，少突膠質前體細胞和少突膠質細胞在神經(jīng)保護和髓鞘再生中起重要作用。星形膠質細胞不但可以直接引起炎癥反應，也可以調節(jié)小膠質細胞的增殖、遷移、激活，從而進一步擴大炎癥反應[12]。能引起炎癥反應的T淋巴細胞、B淋巴細胞和漿細胞位于腦膜中，在大多數(shù)情況下，皮質內的主動脫髓鞘可以激活遠離適應性免疫反應細胞處的小膠質細胞。對這種組織損傷模式的最好解釋是腦膜炎癥浸潤中產(chǎn)生可溶性因子，這些因子擴散到皮層，通過激活小膠質細胞直接或間接誘導脫髓鞘[13]。另一項臨床研究表明，髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體廣泛存在于多種脫髓鞘疾病中。抗髓鞘少突膠質糖蛋白抗體患者可以在視神經(jīng)、脊髓核白質病變前出現(xiàn)類似先兆癥狀的顱內感染。因此，即使在無脫髓鞘損傷的情況下，臨床醫(yī)生也應謹慎、全面地檢測自身免疫性腦炎抗體和脫髓鞘疾病抗體[14]。臨床中要全面結合病史、腦脊液分析、免疫學及影像學輔助檢查明確診斷。

目前臨床對脫髓鞘腦病無療效特別明顯的藥物。超生理劑量使用糖皮質激素可以作為強力的免疫抑制劑，其在抗炎、抗病毒方面有很好的作用[15]。在本例患者中，使用甲潑尼龍琥珀酸鈉1 000 mg/d，靜脈滴注3 d后患者反應可，病情較前明顯好轉，為預防大劑量應用糖皮質激素后的不良反應，加用泮托拉唑靜脈滴注保護胃黏膜治療，過程中無不良反應發(fā)生，根據(jù)病情，激素逐漸減量。目前臨床治療以糖皮質激素為主，但療程長且療效不佳[16]，研究表明，使用類固醇皮質激素，預后較好，部分危重患者可加用大劑量丙種球蛋白治療，危重患者的病情均可得到緩解[17]。對慢性復發(fā)性且使用類固醇皮質激素治療效果較差者可采用免疫抑制劑治療，如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A等藥物[18]。血液凈化療法在臨床治療脫髓鞘腦病方面總結如下：①血漿置換：應用于尿毒癥、血液病、消化疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病(吉蘭巴雷綜合征、重癥肌無力等)。②免疫吸附法：目前應用于狼瘡腎炎、抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關性血管炎、血友病等，也可用治療膿毒血癥及重癥肌無力[19]。如果脈沖類固醇治療不完全，血漿置換可促進與多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙、橫貫性脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎和MOG抗體相關性脫髓鞘相關的急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘事件的恢復[20]。對本病例可以采用血漿置換或免疫吸附法，且大量臨床研究表明，這兩種治療脫髓鞘腦病均優(yōu)于常規(guī)治療。研究表明，少突膠質細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護及髓鞘再生中起到重要作用，亦可維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能。少突膠質前體細胞具備成熟少突膠質細胞所不具備的一些優(yōu)點，其具有高度的遷移性、活躍的增殖能力、機械耐受力和強大的髓鞘形成能力，故可以借助藥物治療直接在患者體內活化少突膠質前體細胞，促進其分化和髓鞘生成[21]。醫(yī)學進步發(fā)展使我們可以多學科、多方位考察一個疾病的診療過程，在臨床診治過程中，中醫(yī)藥顯現(xiàn)出其獨特的一面，其在脫髓鞘腦病緩解期治療中亦具有獨特的優(yōu)勢，主要體現(xiàn)在能夠有效緩解癥狀而提高生活質量。在緩解期以“補益精氣、固護正氣為主，兼托邪外出以防復發(fā)”，初步構建該病的中醫(yī)防治體系[22]。

綜上所述，盡管脫髓鞘腦病屬于自身免疫性疾病，其發(fā)病機制及治療方案尚不明確，對急性脫髓鞘腦病患者伴隨一系列神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀就診時，臨床醫(yī)生仍需全面找出誘因使患者第一時間脫離誘因，并及時完善相關免疫組織化學、腦脊液病理學、影像學等檢查。目前有大量臨床試驗證實幾種治療方案的有效性，如使用皮質類固醇激素、血漿置換等有大量臨床研究支持的治療方案。對緩解期可考慮結合中醫(yī)藥來緩解或減少患者全身不適癥狀。長期跟蹤隨訪對于此類患者至關重要，必要時反復多次免疫學檢查，進一步調整治療方案，以便患者在日常生活中最大程度獲益。本病若有誘因、進行性病變、精神異常、意識障礙、痙攣性癱瘓、智力明顯衰退等典型臨床癥狀時，不難明確診斷。但在發(fā)病初期，若患者僅有精神異?；蝮w征不典型，應注意與精神疾病相鑒別，影像學MRI仍可作為有效且確切的診斷依據(jù)。