朱艷麗

132506吉林市結(jié)核病醫(yī)院結(jié)核三科，吉林吉林

結(jié)核病屬于一種傳染性疾病，我國結(jié)核病的發(fā)病率較高，并且有不斷增長的趨勢，目前我國已經(jīng)將其列為重點防控的傳染疾病之一。現(xiàn)階段，肺結(jié)核的治療已經(jīng)取得了較大的進(jìn)展，治療方法也較多，但是由于各種因素的影響，導(dǎo)致患者的耐藥性明顯增加，肺結(jié)核發(fā)生耐藥會嚴(yán)重影響患者的治療效果及藥物的使用。耐藥結(jié)核病指病原體對抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐受性的疾病狀態(tài)，已成為當(dāng)前全球重要公共衛(wèi)生問題[1]。根據(jù)當(dāng)前流行性病學(xué)分析，全球結(jié)核病總耐藥率高達(dá)20%，耐多藥率達(dá)到5%[2]。2018-2019年全國對治療結(jié)核病藥物產(chǎn)生耐藥性的調(diào)查結(jié)果表明[3]，我國肺結(jié)核患者對多種藥物產(chǎn)生耐藥性的概率已經(jīng)＞8%，據(jù)此推算，我國每年新產(chǎn)生的對多種藥物耐藥的結(jié)核病患者達(dá)到12萬例左右，所以，研究耐藥結(jié)核病的診斷及治療具有非常重要的意義。筆者查閱了大量的文獻(xiàn)，總結(jié)出耐藥結(jié)核病的診療進(jìn)展，現(xiàn)將此報告如下。

耐藥結(jié)核病的診斷

分離培養(yǎng)：分離培養(yǎng)是一種比較常規(guī)的診斷方法，主要用于所有的結(jié)核桿菌及其他病原體的檢測，實用性較強(qiáng)，操作簡單[4]。但是也存在一定的缺點，此方法在操作時必須將一定量的菌量配以對應(yīng)的培養(yǎng)基藥物濃度，如果偏差太大，會嚴(yán)重影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此，此方法受培養(yǎng)基藥物濃度等因素影響，導(dǎo)致分離培養(yǎng)的應(yīng)用具有一定限制。

基因分型：結(jié)核桿菌對藥物產(chǎn)生耐藥的基本機(jī)制是其基因發(fā)生突變，常見的基因有耐利福平的rpoB基因、耐鏈霉素的hpsl與rrs基因、耐乙胺丁醇的emb A、emb B、emb C 基因[5]。當(dāng)基因發(fā)生突變，藥物作用的靶位結(jié)構(gòu)也會發(fā)生相應(yīng)變化，導(dǎo)致藥物不能與相應(yīng)的靶點結(jié)合等，進(jìn)而不能發(fā)揮作用，導(dǎo)致藥物的效果較差?，F(xiàn)階段的基因檢測技術(shù)已經(jīng)能夠為臨床快捷地進(jìn)行藥物敏感性試驗提供很大的幫助。從2010年以后，世界衛(wèi)生組織就推薦采用gene Xpert 檢測儀方法，測定結(jié)核桿菌的核酸與利福平耐藥基因，可以大大縮短檢測耗時，使利福平耐藥性的檢出率得到顯著增長[6]。鎖定的核酸探針實時聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)可檢測MTB 旋轉(zhuǎn)酶A 基因突變，這一突變與結(jié)核分枝桿菌(MTB)對氟喹諾酮藥物的耐藥性相關(guān)[7]。該技術(shù)可簡單、快速地檢測出發(fā)生MTB 旋轉(zhuǎn)酶A 的氟喹諾酮耐藥相關(guān)突變。魏建華等[8]通過選取658 例初治結(jié)核患者進(jìn)行XPert MTB/RIF 檢測結(jié)核分枝桿菌及利福平耐藥，與174例結(jié)核菌培養(yǎng)及藥敏檢測者比較，發(fā)現(xiàn)XPert MTB/RIF 檢測利福平耐藥的敏感度、特異度、結(jié)核分枝桿菌陽性率明顯高于其他兩種檢測方法，表明XPert MTB/RIF 檢測用于結(jié)核病診斷有較高應(yīng)用價值。

診斷方法：當(dāng)前，臨床已研究出一些新的診斷方法，并且已經(jīng)成熟并應(yīng)用于臨床。如顯微鏡直視下藥物敏感性檢測技術(shù)，通過借助顯微鏡的作用能夠直觀地看到細(xì)菌培養(yǎng)情況和對藥物的敏感情況，此方法對于耐藥結(jié)核病的早期判斷有較好的效果[9]。有研究表明，顯微鏡直視下藥物敏感性培養(yǎng)、自動分枝桿菌培養(yǎng)與傳統(tǒng)羅氏培養(yǎng)敏感度較高，培養(yǎng)陽性的平均時間較短[10]。

孔雀石綠微管藥品檢測法的原理是當(dāng)出現(xiàn)MTB生長時，孔雀石綠染料通過一些反應(yīng)而出現(xiàn)染色改變的情況，利用此方法檢測標(biāo)本中的MTB 的敏感性及特異度分別為84%、95%[11]。由此可見，孔雀石綠微管藥品檢測技術(shù)具有快速、操作簡單的優(yōu)點。硝酸還原酶測定法可迅速檢驗異煙肼、利福平耐藥，且敏感度及特異度較高。

耐藥結(jié)核病的治療

化學(xué)治療：迄今為止，化學(xué)治療仍是耐藥結(jié)核病的主要治療方法，根據(jù)患者用藥史、耐藥情況及本地區(qū)的耐藥MTB 菌株流行情況來選擇化學(xué)治療方法[12]。WHO 在2018年《耐藥結(jié)核病指南》中將抗結(jié)核藥物分為3 類；A 類：左氧氟沙星或者莫西沙星、貝達(dá)喹啉及利奈唑胺；B 類：氯法齊明、環(huán)絲氨酸或特立齊酮；C 類：乙胺丁醇、德拉馬尼、吡嗪酰胺、亞胺培南或美羅培南、阿米卡星、丙硫異煙胺及對氨基水楊酸鈉。對于單耐藥結(jié)核病者采用A類結(jié)核病標(biāo)準(zhǔn)化療方案，有著較好療效，但復(fù)發(fā)率較高。對于多耐藥結(jié)核病者，其耐藥組合形式多種多樣，對于此類患者需采用相應(yīng)的藥物，從而確保方案中有4種有效的核心藥物，代表性的化學(xué)藥物有貝達(dá)喹啉、利奈唑胺、德拉馬尼。貝達(dá)喹啉的商品名為斯奈瑞，是近40年來食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的首個抗結(jié)核新藥。貝達(dá)喹啉是一種二芳基喹啉類的抗生素，藥物機(jī)理是降低結(jié)合分枝桿菌三磷腺苷合成酶的活性，使細(xì)菌合成能量降低，可以顯著消滅耐藥結(jié)合分枝桿菌，并且有較長的半衰期[13]。利奈唑胺是一種新型抗結(jié)核藥物，可降低耐藥敏感性，抑制結(jié)核桿菌生長，有較好的殺菌效果。劉丹等[14]研究表明，利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病的療效確實可靠。德拉馬尼是一種硝基雙氫咪唑并噁唑衍生物，商品名為德爾提巴，作用機(jī)制是通過自由基來抑制分枝菌酸的生產(chǎn)。對卡介苗的研究表明，該藥物機(jī)制是減少甲氧分枝菌酸和氧化分枝菌的產(chǎn)生，對生長及非生長分枝桿菌均有較強(qiáng)的消滅作用。德拉馬尼的水溶性較差，如果與食物一起服用可提高20%的吸收率，其半衰期為30～38 h，2 次/d。對于孕期、哺乳期女性不建議采用此藥物。

免疫治療：對于全身情況較好的單耐藥結(jié)核病者不推薦采用免疫治療；反之，全身情況較差的患者可采用1種免疫制劑治療。對于多耐藥結(jié)核病患者，根據(jù)患者全身情況可選取1～2 種免疫制劑。當(dāng)前，耐藥結(jié)核病者若出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸功能不全、血型播散性耐藥結(jié)核病及漿膜耐藥結(jié)核病，可采用皮質(zhì)類固醇治療，降低病死率，緩解患者病情。臨床常采用潑尼松治療，開始使用劑量為1 mg/kg，治療2～3 周后可根據(jù)患者病情相應(yīng)減少劑量，共治療8～12 周。若患者病情緊急，可采用靜脈滴注皮質(zhì)類固醇治療。王紅等[15]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胸腺肽聯(lián)合抗結(jié)核藥治療多耐藥肺結(jié)核合并糖尿病者效果顯著。

外科治療：當(dāng)耐藥結(jié)核病患者出現(xiàn)不同的空洞病變，導(dǎo)致肺葉壞死，使得人體的免疫因子、免疫細(xì)胞不能滲透到患者病灶處，無法起到殺菌效果時，就需要采用外科手術(shù)治療，最大限度清除病灶，并結(jié)合化療藥物提高臨床療效。

介入治療：近年來，隨著支氣管鏡在臨床中的應(yīng)用，其在耐藥結(jié)核病的治療中也得到使用。將專用的針、導(dǎo)管等治療器械插入患者肺部病變器官局部，采用物理或藥物治療的方法達(dá)到治療耐藥結(jié)核病的目的。采用支氣管鏡作為引導(dǎo)，從而提高臨床療效[16]。介入治療已成為多藥耐藥結(jié)核可供選擇的輔助治療方法，可取得滿意療效。

營養(yǎng)支持治療：營養(yǎng)不良是誘發(fā)結(jié)核病的重要因素之一，同時結(jié)核病也會引發(fā)營養(yǎng)不良，導(dǎo)致病情進(jìn)行性加重，是影響耐藥結(jié)核病治療效果的危險因素之一。WHO 建議，對耐藥結(jié)核病患者應(yīng)加強(qiáng)營養(yǎng)風(fēng)險篩查，對于營養(yǎng)不良的患者，及時進(jìn)行營養(yǎng)支持治療，對于控制疾病進(jìn)展具有重要意義。

中醫(yī)中藥治療：近年來，在我國中醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展的背景下，臨床將中醫(yī)辨證治療技術(shù)引入耐藥結(jié)核病治療中，通過辨證治療，達(dá)到調(diào)節(jié)全身狀態(tài)、提高機(jī)體抵抗力、扶助人體正氣、抑菌及減毒增效的目的，可用于耐藥結(jié)核病輔助治療。在既往學(xué)者研究中，接受百合固金湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)抗結(jié)核方案治療的觀察組病灶吸收總有效率(93.3%)、空洞閉合總有效率(76.7%)，均高于接受常規(guī)西醫(yī)抗結(jié)核方案治療的對照組(73.3%、68.3%)，證實了中醫(yī)在治療耐藥結(jié)核病中療效顯著，可提高病灶吸收、空洞閉合的臨床效果[17]。

小結(jié)

目前，耐藥結(jié)核病的診斷及治療在臨床中取得了一定進(jìn)展，傳統(tǒng)的診斷方法有著較高可重復(fù)性及可靠性。對其臨床治療不應(yīng)僅依靠一種治療方法，可采用以化學(xué)為主的綜合性治療方法，輔以中醫(yī)治療手段，從而提高對耐藥結(jié)核病治療的臨床療效。相信隨著我國醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步以及中醫(yī)學(xué)的發(fā)展，耐藥結(jié)核病的治療將會取得更大進(jìn)展。