趙鈺林，王永紅

子癇前期（pre-eclampsia，PE）是一種發(fā)生在妊娠20 周后的妊娠并發(fā)癥，以高血壓、蛋白尿為明顯臨床癥狀，嚴重時可導(dǎo)致胎盤早剝、彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、子癇、HELLP 綜合征（hemolysis，elevatedliverfunctionandlow platelet count syndrome）和心肝腎功能衰竭等，是威脅孕產(chǎn)婦及圍生兒生命的主要原因之一[1-2]。目前研究認為核因子κB（nuclear factor-kappaB，NF-κB）在PE 患者的胎盤和血管系統(tǒng)中均表達增強，可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，參與PE 的病理生理過程[3]。Chaiworapongsa等[4]研究發(fā)現(xiàn)微粒（microparticle）以及NF-κB 激活時釋放的促炎細胞因子和趨化因子會引起血管炎癥，參與PE 的發(fā)生發(fā)展。Moodley 等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular trap，NET）可與滋養(yǎng)層細胞相互作用誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，引起PE 患者血管內(nèi)皮損傷?，F(xiàn)對NF-κB 在PE 發(fā)病機制中的研究進展進行綜述。

1 NF-κB 通路與PE

NF-κB 家族有一個Rel 同源結(jié)構(gòu)域（Rel homology domain，RHD），包括DNA 結(jié)合域（DNAbinding，DB）、二聚化結(jié)構(gòu)域（dimerization domains，DD）和核轉(zhuǎn)位序列（nuclear translocation sequence，NSL）[6]。NF-κB 轉(zhuǎn)錄因子是由NF-κB1（p50/p105）、NF-κB2（p52/p100）、RelA（p65）、RelB 和c-Rel 這5 種亞基組成并形成不同的同源和異源二聚體[7]。核因子κB 抑制因子（inhibitor-κB，I-κB）包括I-κBα、I-κBβ和I-κBγ 等。NF-κB 與I-κB 結(jié)合形成共價鍵并在細胞質(zhì)中保持非活性狀態(tài)，I-κB 激酶（I-κB kinase，IKK）可切斷NF-κB 與I-κB 之間的共價鍵，激活NF-κB。當IKK 接收到炎癥等刺激信號時，通過I-κB 的磷酸化和泛素化激活NF-κB，使其與炎癥反應(yīng)相關(guān)基因的啟動子區(qū)結(jié)合發(fā)揮作用[8]。

PE 患者母胎界面的炎癥反應(yīng)和炎癥細胞激活，血管內(nèi)皮細胞功能障礙。NF-κB（p50/p65）活化時可誘導(dǎo)多種促炎基因的轉(zhuǎn)錄[9]。Sakowicz 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，PE 孕婦血清與胎盤組織中NF-κB 表達顯著高于正常孕婦，且隨著PE 病情的加重NF-κB 表達增強。Armistead 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，過度激活NF-κB 可增加促炎細胞因子的產(chǎn)生，炎癥和氧化應(yīng)激則會促進PE 患者體內(nèi)白細胞活化和中性粒細胞浸潤，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞功能障礙，加速PE 的病理生理過程。Socha 等[12]研究發(fā)現(xiàn)NF-κB 激活可刺激子宮內(nèi)膜上皮細胞產(chǎn)生促炎細胞因子，并調(diào)節(jié)子宮螺旋動脈重塑，導(dǎo)致胎盤功能障礙、內(nèi)皮細胞損傷。Walsh 等[13]研究表明，PE患者循環(huán)中的中性粒細胞可特異性表達內(nèi)皮蛋白酶激活受體1（protease-activated receptor-1，PAR-1），PAR-1 的激活可觸發(fā)tet-甲基胞嘧啶雙加氧酶2（tet methylcytosine dioxygenase 2，TET2）和NF-κB 從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細胞核，使NF-κB 的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點去甲基化促進炎癥反應(yīng)，引起胎盤氧化應(yīng)激，同時也可增加內(nèi)皮通透性形成水腫。Kim 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)NF-κB 作用的微小RNA-31-5p（miR-31-5p）可通過下調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）引起內(nèi)皮細胞功能障礙、高血壓和血管重構(gòu)，促進PE 的發(fā)生發(fā)展。Zheng 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB 抑制肽SynB1-ELP-p50i 能夠阻止NF-κB 定位與內(nèi)皮素產(chǎn)生，改善胎盤缺血所致的母體血壓增高。Sha 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，Toll 樣受體4（Tolllike receptors 4，TLR4）與滋養(yǎng)層上的脂多糖結(jié)合可激活下游轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，導(dǎo)致滋養(yǎng)層細胞侵襲受損和早期胎盤發(fā)育異常。以上研究均說明NF-κB 影響炎癥反應(yīng)及胎盤形成，介導(dǎo)PE 的發(fā)生發(fā)展。

2 NF-κB 通路與微粒

胎盤來源的微粒又稱為合體滋養(yǎng)細胞外囊泡（syncytiotrophoblast extracellular vesicle，STBEV），是包含RNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的囊泡，以外泌體、微囊泡和凋亡小體的形式從胎盤表面直接釋放到母體循環(huán)中，導(dǎo)致PE 患者全身炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮細胞功能障礙等一系列的反應(yīng)[17]。微粒包括內(nèi)皮細胞源性微粒（mendothelial cells microparticle，EMP）、白細胞源性微粒（leucoytes microparticle，LMP）和血小板源性微粒（platelets microparticle，PMP）等，是一種新的生物標志物，其變化與炎癥和內(nèi)皮細胞損傷密切相關(guān)[18]。Cronqvist 等[19]研究發(fā)現(xiàn)STBEV 在PE 患者血清中數(shù)量明顯增加，具有高度的促炎作用，通過激活母體先天免疫系統(tǒng)介導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)。Hu 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，母體內(nèi)皮細胞損傷產(chǎn)生的微粒是PE 患者中性粒細胞活化和網(wǎng)織紅細胞增多的有力刺激因子。Hu 等[21]研究發(fā)現(xiàn)胎盤缺氧可誘導(dǎo)高遷移率族蛋白1（highmobility group box 1，HMGB1）表達，通過促進PE 患者內(nèi)皮細胞產(chǎn)生微粒引起母體內(nèi)皮損傷、中性粒細胞活化，減少胎盤血流，加劇PE 的發(fā)生發(fā)展。

Wang 等[22]發(fā)現(xiàn)微粒會誘導(dǎo)NF-κB 磷酸化，增加腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎細胞因子的產(chǎn)生，進而增加血管炎癥反應(yīng)。Boisramé-Helms 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，PE 患者的微粒通過激活NF-κB 促進誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和環(huán)氧合酶 2（cyclooxygenase-2，COX-2）表達，激發(fā)血管炎癥反應(yīng)，引起PE 的發(fā)生發(fā)展。Giannella 等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，PMP 通過激活NF-κB 通路促進白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）的釋放，進而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。Constantinescu 等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，微粒通過增加I-κB磷酸化水平誘導(dǎo)NF-κB 活化，也可通過NF-κB 通路導(dǎo)致內(nèi)分泌細胞功能障礙，引起內(nèi)分泌功能進行性障礙。Cheng 等[26]研究發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化（atherosclerosis）患者的微?？缮险{(diào)NF-κB 信號通路和血管細胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的水平，阿司匹林可通過阻斷此途徑對心臟進行保護。Lawlor 等[27]研究發(fā)現(xiàn)NF-κB 活性隨微粒劑量增加而顯著增加，抑制NF-κB 活性可消除微粒對巨噬細胞的殺傷作用。有研究發(fā)現(xiàn)，微?？芍苯蛹せ钪行粤＜毎葬尫糯傺滓蜃樱部杉せ钕掠蔚孜颪F-κB，促進炎性介質(zhì)從單核細胞釋放，使系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)過度，引發(fā)血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致組織水腫和血管滲漏[28]。以上研究共同提示微?？稍黾覰F-κB 的表達。

3 NF-κB 通路與NET

NET 是一種由細胞核DNA、組蛋白和顆粒蛋白組成的細胞外網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，能夠捕獲和殺死入侵的病原體[29]。NET 被認為是自身炎癥的觸發(fā)因素。Konecˇná等[30]研究發(fā)現(xiàn)，胎盤缺氧激活中性粒細胞產(chǎn)生NET，破壞內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致胎盤損傷和全身炎癥反應(yīng)。Vokalova 等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，胎盤蛋白13（placental protein 13，PP13）可降低中性粒細胞的凋亡率，促進NET 生成，并通過釋放相關(guān)蛋白酶增加炎癥水平，介導(dǎo)PE 的發(fā)生。Moodley 等[32]研究發(fā)現(xiàn)，合體滋養(yǎng)層細胞可釋放STBEV 和IL-8，導(dǎo)致中性粒細胞活化與內(nèi)皮細胞損傷，在細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）通路的刺激下形成NET。

Tonello 等[33]研究發(fā)現(xiàn)在不同NET 濃度下NFκB 的磷酸化不同，提示NF-κB 早期激活和NET 誘導(dǎo)的細胞增殖間存在直接關(guān)系。Carmona-Rivera等[34]研究發(fā)現(xiàn)NET 與巨噬細胞接觸后進一步激活NF-κB，產(chǎn)生并釋放促炎細胞因子，造成炎癥級聯(lián)反應(yīng)。Lou 等[35]研究發(fā)現(xiàn)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內(nèi)存在的某種抗體可與NET 結(jié)合，并以Fcγ 受體（Fcgamma receptor，F(xiàn)cg-R）依賴的方式促進內(nèi)皮細胞表達NF-κB，加劇炎癥反應(yīng)。Wan 等[36]研究發(fā)現(xiàn)在人支氣管上皮細胞和人肺泡上皮細胞中，NET 通過激活TLR4/NF-κB 信號通路釋放趨化因子，并向炎癥部位募集大量的中性粒細胞，新募集的中性粒細胞被激活后再次產(chǎn)生NET，進一步增強炎癥反應(yīng)。An 等[37]發(fā)現(xiàn)IL-8 與CXC 趨化因子受體2（CXC chemokine receptor 2，CXCR2）通過ERK/p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK）信號通路誘導(dǎo)巨噬細胞產(chǎn)生NET，并通過TLR9/NF-κB信號通路誘導(dǎo)巨噬細胞產(chǎn)生IL-8，導(dǎo)致動脈粥樣硬化加重。有研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞可通IKK/I-κB/NF-κB信號級聯(lián)調(diào)節(jié)許多介質(zhì)，從而影響嗜中性粒細胞細胞因子的生成和先天性、適應(yīng)性免疫，造成血管內(nèi)皮細胞功能障礙，從而導(dǎo)致PE 的發(fā)生和發(fā)展[38]。

4 結(jié)語

在PE 發(fā)生發(fā)展過程中，微粒可增加PE 患者血清中NF-κB 的表達，NF-κB 可能是NET 形成的關(guān)鍵調(diào)控因子。當微粒作用于中性粒細胞時引起中性粒細胞活化，進一步增加NET 的釋放，導(dǎo)致母體血管內(nèi)皮細胞損傷，加重胎盤功能障礙。NF-κB 被認為是一種非常有研究價值的調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，在神經(jīng)病學(xué)、心血管科等方面的研究已取得一定進展，但NF-κB 在婦產(chǎn)科學(xué)，特別是PE 的預(yù)防和治療等方面的應(yīng)用報道尚少。本綜述明確了NF-κB 在PE 母胎界面炎癥反應(yīng)的作用和價值，為后續(xù)通過NF-κB 治療PE 的研究提供了依據(jù)。