陳麗萍，金鑫，林琳，范珊珊

(浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，浙江 金華 321016)

0 引言

3D打印技術(shù)是一種基于數(shù)字化模型構(gòu)建的化學(xué)材料快速成型技術(shù)，采用可粘合的化學(xué)材料，借助逐層打印的路徑來完成實物模型打印。作為3D打印技術(shù)的2大核心基本特征，數(shù)字化建模與快速成型本身是該種技術(shù)應(yīng)用的核心所在，可以滿足當(dāng)下藥物制劑生產(chǎn)方面的定制化與個體化需求。在藥學(xué)領(lǐng)域，3D打印技術(shù)最早應(yīng)用于20世紀(jì)90年代初期，而在2015年才出現(xiàn)了左乙拉西坦3D打印片這種基于3D打印技術(shù)生產(chǎn)的藥物。伴隨著3D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中應(yīng)用及研究的深入，關(guān)于3D打印醫(yī)藥制劑的研究及應(yīng)用也越來越多。文章系統(tǒng)化綜述了3D打印醫(yī)藥制劑(以下稱“3D打印制劑”)近年來的研究進(jìn)展，并且對其未來的應(yīng)用進(jìn)行了展望。

1 3D打印制劑的研究進(jìn)展

1.1 3D打印制劑劑型研究

劑型是藥物的構(gòu)成方式，會對藥物藥效及作用的發(fā)揮產(chǎn)生極大影響。當(dāng)下關(guān)于3D打印制劑在劑型方面的研究主要包括如下四個視角：

(1)多重釋藥制劑。鑒于3D打印制劑可以采取逐層打印的方式構(gòu)成藥物制劑，這就可以使得打印出來的一片制劑可以兼有多種藥物釋放機制。郝文艷等[1]對3D打印技術(shù)在藥物速釋方面的機理進(jìn)行了剖析，指出通過對打印制劑的不同層結(jié)構(gòu)進(jìn)行差異化設(shè)計來實現(xiàn)藥物釋放速度的調(diào)節(jié)控制，可以保證更好地發(fā)揮藥物的藥效。比如，可以制作緩釋型、速釋型以及多重藥效釋放速度相結(jié)合的制劑，如Khaled等[2]提出一種兼有緩釋與速釋功效的3D打印制劑，其中緩釋層包括內(nèi)層與外層兩層，而速釋層中的藥物成分包括氫氯噻嗪、阿司匹林等藥物，可以實現(xiàn)針對不同種藥物本身藥效釋放需求來對藥效釋放速率進(jìn)行合理控制，以此更容易提高藥物的效果。

(2)分區(qū)型復(fù)方制劑。在借助3D打印技術(shù)制備復(fù)方制劑期間，可以結(jié)合實際的需求制作成層疊分區(qū)型、隔離分區(qū)型等不同類型，保證3D打印制劑中的相關(guān)藥物成分彼此相互不接觸，避免藥物配伍不合理而誘發(fā)不良問題。喬森等采用3D打印技術(shù)[3]，將氧化二苯基膦和聚乙二醇二丙烯酸酯分別作為光引發(fā)劑與主要輔料，打印出涵蓋撲熱息痛、氨基酚、咖啡因、萘普生、氯霉素、強的松龍和阿司匹林在內(nèi)的六種藥物構(gòu)成的層疊型3D打印制劑，并且可以相應(yīng)地分成環(huán)形與圓柱形等不同的形式。

(3)異形制劑?；跀?shù)字化模型的構(gòu)建，3D打印技術(shù)可以構(gòu)成形狀各不相同的制劑。借助制劑形狀的改變可對藥物藥效釋放行為進(jìn)行改善，如Elizabeth A等選擇卡維洛爾作為魔性藥物[4]，應(yīng)用3D打印技術(shù)構(gòu)建了環(huán)形、薄膜、網(wǎng)狀與圓柱形四種形狀的制劑，并且對四者的藥物釋放速度進(jìn)行了對比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)圓柱形制劑的藥物釋放速度最慢，而薄膜制劑的藥物釋放速度最快。另外，制作成多種不同形狀也可以來滿足視覺上的需求，如針對一些兒童用藥物制劑可以設(shè)計為可愛、有趣的形狀，增強兒童患者對藥物的順應(yīng)性。

(4)其他特殊需求的制劑。除了上述幾種劑型外，基于3D打印技術(shù)的應(yīng)用，也可以結(jié)合藥物使用量，使用方式等差異化的需求來對劑型進(jìn)行合理設(shè)計，如大載藥量的劑型，或者速效型制劑等。

1.2 3D打印制劑工藝研究

在現(xiàn)階段的制藥領(lǐng)域中，基于3D打印制劑的工藝主要包括如下四種類型：

(1)液滴-粉末粘合工藝。Tian P.[5]對該種3D打印制劑的工藝進(jìn)行了系統(tǒng)化分析，指出其主要是借助噴墨頭逐層噴出液滴來使其同預(yù)先鋪設(shè)的固體粉末之間進(jìn)行黏合來構(gòu)成藥物制劑。在3D打印之前，要首先在打印機的供粉設(shè)備當(dāng)中裝入藥粉，而墨盒中擱入粘合劑，之后在操作臺上面鋪設(shè)一層固體粉末，然后按照預(yù)設(shè)置的路徑進(jìn)行逐層打印，直至完成整個藥物制劑打印為止。這種打印工藝本身制備的藥物制劑涉及到比較大的孔隙率，可以快速崩解與潤濕，尤其適用于制備口崩片類的藥物。

(2)熔融沉積成型工藝。石靖對該種3D打印工藝在藥物制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用進(jìn)行了剖析[6]，指出其主要是借助擠出機將聚合物和藥物一同構(gòu)成絲材，之后再借助3D打印設(shè)備對其加熱熔融來擠出細(xì)絲，之后按照預(yù)先設(shè)計的數(shù)字模型構(gòu)建文件及要求，逐層堆積來構(gòu)成藥物制劑。該種3D打印制劑的生產(chǎn)工藝本身具有效率高、成本低等應(yīng)用優(yōu)勢，但是卻不適宜應(yīng)用于具有熱不穩(wěn)定特性藥物的藥劑打印。

(3)壓力擠出成型工藝。劉冬涵等對該種3D打印制劑的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了剖析[7]，指出其首先是將輔料和藥物一同制備為半固體混合物，之后將它們灌裝入注射器當(dāng)中，借助注射器壓力作用來將混合物從針頭部位處擠壓出來構(gòu)成絲狀。經(jīng)過按照預(yù)定數(shù)字模型構(gòu)建及要求可以逐層堆積這些絲狀藥物，最終可以形成干燥的藥物制劑。該種制劑生產(chǎn)工藝中比較常用的輔料主要包括微晶纖維素，羥丙基甲基纖維素和甘露醇等，實際應(yīng)用中的條件比較溫和，可以應(yīng)用于具有熱不穩(wěn)定性藥物的3D打印當(dāng)中。但是其成型會受到半固體混合物本身流動特性的影響，如果流動性不足，那么就容易因為注射器擠出困難而對制劑的打印速度與質(zhì)量帶來不利影響。

(4)光固化成型技術(shù)。這種3D打印制劑的工藝是運用激光技術(shù)來對包含藥物的液態(tài)樹脂進(jìn)行固化處理，其中的液態(tài)樹脂涵蓋了光引發(fā)劑與單體，在激光照射下可以使單體聚合為固態(tài)制劑。易少凌等指出這種3D打印工藝本身的精密度與分辨率都比較高[8]，生產(chǎn)效率也較高，但是由于涉及到激光技術(shù)以及比較多的光引發(fā)劑，整體的操作安全要求高，成本也較高。

1.3 3D打印制劑質(zhì)量控制研究

相較于以往的制劑生產(chǎn)工藝，3D打印技術(shù)的制劑生產(chǎn)工藝的優(yōu)勢在于可以滿足定制化和個性化藥物制劑的生產(chǎn)需求。如果在應(yīng)用3D打印工藝生產(chǎn)藥物制劑期間繼續(xù)應(yīng)用傳統(tǒng)藥物制劑生產(chǎn)中按生產(chǎn)批次抽樣檢測的質(zhì)控手段，那么必然會增加3D打印制劑生產(chǎn)的成本，不利于該種藥物制劑生產(chǎn)工藝的推廣及普及。為了促進(jìn)3D打印制劑生產(chǎn)工藝的普及及發(fā)展，Trenf ield等基于對乙酰氨基酚片這一藥物制劑的3D打印實例[9]，提出一種有效應(yīng)用拉曼共聚焦顯微鏡與近紅外光譜儀的無損質(zhì)控技術(shù)，可以一次來對制劑的含量與分布情況進(jìn)行準(zhǔn)確監(jiān)測。Djim Kanters等也深入探討了3D打印工藝在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用中的質(zhì)量保證措施[10]，包括計算機輔助設(shè)計(CAD)軟件，根據(jù)3D打印制劑的打印工藝應(yīng)用流程，對QC模型構(gòu)建，打印過程的質(zhì)控方式方法及要點等都進(jìn)行了重點論述。在進(jìn)入2020年之后，Trenf ield等又進(jìn)一步提出一種基于近紅外光譜對氨氯地平賴諾普利復(fù)方3D打印片含量進(jìn)行測定的方法[11]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該種檢測方法可以對3D打印片當(dāng)中的藥物含量進(jìn)行無損測定，同時具有非常好的檢測特異性、準(zhǔn)確度及線性，可以用于控制基于3D打印技術(shù)所生產(chǎn)制劑的質(zhì)量。由此可見，當(dāng)下基于3D打印制劑質(zhì)量控制方面的研究比較多，它們都可以很好地支持未來3D打印制劑技術(shù)的普及、推廣與應(yīng)用，避免因為質(zhì)量問題而直接影響了3D打印制劑在未來的順利應(yīng)用與發(fā)展。

1.4 3D打印制劑應(yīng)用研究

隨著3D打印制劑的相關(guān)研究的深入，一些學(xué)者及科研人員開始將其應(yīng)用于臨床實踐當(dāng)中，如林威等指出氫氯噻嗪片劑與螺內(nèi)酯片劑二者在臨床實踐應(yīng)用中需要藥師進(jìn)行分片的比例高達(dá)100%和89.7%[12]。為了確保3D打印的分劑量片臨床應(yīng)用的有效性與安全性，就必須要注意對3D打印制劑的臨床應(yīng)用過程進(jìn)行質(zhì)量管控，避免因為藥師使用不到位而影響其實際藥效的正常發(fā)揮。與此同時，通過對3D打印制劑的應(yīng)用實踐進(jìn)行分析，也可以為各種3D打印制劑的臨床應(yīng)用方案設(shè)計提供必要的指導(dǎo)。Zheng Zijie等對比分析了基于3D打印技術(shù)制備的螺內(nèi)酯與氫氯噻嗪片劑與藥師分片片劑在質(zhì)量[13]、含量及外觀方面的差異性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各種3D打印制劑本身的表面光滑，顏色一致，外觀均為白色，但是藥師手工分片卻存在表面粗糙和大小不規(guī)則情況，驗證了3D打印制劑在臨床中應(yīng)用具有可行性。

相較于常規(guī)的藥劑形態(tài)，3D打印制劑在形狀、顏色、大小等方面呈現(xiàn)為多樣化特征，并且生產(chǎn)起來非常便利，這是傳統(tǒng)制劑所不具備的巨大優(yōu)勢。特別是針對兒童群體或者伴有紅綠色盲等視覺障礙等人群中，通過對相應(yīng)的制劑顏色、形狀及尺寸大小等進(jìn)行多樣化設(shè)計，可以更好地提高這些人群服用3D打印制劑的依從性，避免因為單一的藥劑形態(tài)與顏色而直接影響了患者服用藥物的依從性。根據(jù)Zheng Zijie等研究可知，3D打印片本身的平均血藥水平同目標(biāo)值非常接近，同時本身具有比較小的變異性，加之3D打印咀嚼片本身涉及到多樣化的顏色與口味，所以這樣會進(jìn)一步提高患者服用這些3D打印制劑本身的依從性。

2 3D打印制劑的應(yīng)用展望

量進(jìn)行有效控制，長期服用之后會對他們的肝腎功能造成嚴(yán)重?fù)p傷，甚至?xí)斐审w內(nèi)電解質(zhì)紊亂等一些不良反應(yīng)。此時如果可以應(yīng)用3D打印技術(shù)，就可以綜合考慮這些患者的年齡、病情、生理與病理特征等針對性制定符合他們疾病治療需求與規(guī)律的個性化3D打印制劑，保證可以做到精準(zhǔn)用藥的同時，降低服用藥物之后不良反應(yīng)發(fā)生概率，增強了用藥的安全性。

此外，針對老年人、兒童以及伴有慢性疾病的患者，都可以針對性開發(fā)適宜他們的3D打印制劑，保證了用藥的安全性。

二是可以提升患者治療的依從性?；?D打印技術(shù)的應(yīng)用，可以開發(fā)出許多個性化的制劑[16]，如針對幼兒或兒童可以開發(fā)色彩豐富，造型有趣的制劑，以此更容易提高他們服用藥物的依從性。與此同時，基于3D打印技術(shù)的應(yīng)用也可以面向于老年人群開發(fā)符合他們的專屬復(fù)方3D打印制劑，只需要一片3D打印藥片即可涵蓋全部老年人一次需要服用全部藥物的種類與數(shù)量，保證服用藥物精準(zhǔn)性與劑量準(zhǔn)確性的基礎(chǔ)上，降低了他們服用藥物的難度，尤其是可以避免老年人群出現(xiàn)自行刪減藥物、錯誤或忘記服用藥物等問題，相應(yīng)的用藥依從性也可以得到顯著提高，這些都是未來3D打印制劑未來廣泛應(yīng)用的重要方向。

3 結(jié)語

綜上所述，3D打印醫(yī)藥制劑本身是對傳統(tǒng)制劑生產(chǎn)工藝的一種徹底革新，可以促使制劑生產(chǎn)水平提高到一個新的層次，尤其是可以滿足定制化、個性化的制劑生產(chǎn)需求。但是3D打印制劑在未來發(fā)展過程中也會面臨著質(zhì)控問題、成本問題、藥師培訓(xùn)問題等一系列比較突出的問題，這些都是未來發(fā)展3D打印醫(yī)藥制劑中需要直面的問題。

當(dāng)下3D打印制劑在制藥領(lǐng)域和臨床上已經(jīng)得到了應(yīng)用，并且相關(guān)方面的研究成果也越來越多?；?D打印技術(shù)的運用，可以制作多種類型傳統(tǒng)制劑生產(chǎn)線無法生產(chǎn)的藥物制劑，并且其在定制化、個性化的制劑生產(chǎn)方面優(yōu)勢非常突出[14]。隨著3D打印制劑研究的深入及應(yīng)用的普及，未來3D打印制劑會得到更為廣泛的應(yīng)用，相應(yīng)的應(yīng)用效果優(yōu)勢也越發(fā)突出?？梢灶A(yù)見，未來3D打印制劑的應(yīng)用會更加側(cè)重如下二個方面：

一是制劑安全性。兒童、老年人等本身在生理上較成年人有一定區(qū)別，所以在藥物的釋放效率、藥量等方面具有差異性要求。通過應(yīng)用3D打印制劑可以實現(xiàn)個性化定制目標(biāo)，所以藥物的安全性更高[15]。

針對諸如伴有糖尿病以及“三高”疾病的患者，用藥個性化定制目標(biāo)更為必要。由于他們平時需要長期服用藥物，并要結(jié)合這些病情的嚴(yán)重程度來對用藥劑