李莉，蘆小珊，辛佳純，王曉慧

子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma）是發(fā)達國家最常見的婦科腫瘤，最新數(shù)據(jù)顯示，2020 年美國有65 620 例新發(fā)病例和12 590 例子宮內(nèi)膜癌相關(guān)死亡病例[1]。肥胖、高血壓和糖尿病是發(fā)達國家子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展的主要高危因素[2]。雖然子宮內(nèi)膜癌通常在發(fā)病早期就能診斷，預(yù)后一般良好，但仍有一小部分患者存在或發(fā)展為轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌，其5 年生存率僅為10%～20%[3-4]。轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的一線治療包括以鉑類藥物為主的化療，對于低級別、激素受體陽性腫瘤則采用激素治療[5]，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的后續(xù)治療方法。因此，新的治療策略應(yīng)運而生?，F(xiàn)對多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADPribose）polymerase，PARP]抑制劑和程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）及程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制劑單一或聯(lián)合治療子宮內(nèi)膜癌的臨床研究進展作一綜述，為轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的治療帶來新的視角。

1 子宮內(nèi)膜癌分子分型

2013 年美國癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）將子宮內(nèi)膜癌分為4 種不同的類型[6]：DNA 聚合酶ε（DNA polymerase epsilon，POLE）超突變型，突變負荷極高，預(yù)后良好；微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）型，突變負荷高，預(yù)后中等；低拷貝數(shù)（copy-number low，CNL）型，突變負荷低，預(yù)后中等；高拷貝數(shù)（copy-number high，CNH）型，突變量相對較低，預(yù)后較差。這種新的子宮內(nèi)膜癌分類不僅提供了重要的預(yù)后信息，還產(chǎn)生了可能對特定藥物表現(xiàn)出不同反應(yīng)的生物學(xué)定義的亞群。例如，POLE 超突變型和錯配修復(fù)功能缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）子宮內(nèi)膜癌因與高突變負荷和顯著的免疫浸潤有關(guān)，可能對基于PD-1/PD-L1 抑制劑的免疫治療更敏感[7]。錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR）是指基因錯配修復(fù)功能。MMR 基因經(jīng)轉(zhuǎn)錄翻譯后可表達相應(yīng)的MMR 蛋白，任一MMR 蛋白表達缺失可使DNA 復(fù)制過程中的堿基錯配喪失修復(fù)功能而造成累積，導(dǎo)致MSI 的發(fā)生。MSI 分為高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）、低度不穩(wěn)定（microsatellite instability-low，MSI-L）和穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS）；MMR分為dMMR 和錯配修復(fù)功能完整（pMMR）。dMMR 表現(xiàn)為MSI-H，pMMR 表現(xiàn)為MSI-L 或MS-S。其次，CNH 型子宮內(nèi)膜癌的特征是p53 通路的改變[8]，該通路的改變與同源重組缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）發(fā)病率升高有關(guān)，一般來說，HRD 腫瘤可能對PARP 抑制劑有反應(yīng)[9]。

2 PD-1/PD-L1 抑制劑

免疫檢查點抑制劑尤其是PD-1/PD-L1 抑制劑，目前被認為是多種癌癥的潛在治療策略。檢查點抑制可以通過阻斷PD-1 及其配體PD-L1 阻止PD-1/PD-L1 相互作用[10]。PD-1 是一種表達于活化T 細胞表面的跨膜蛋白[11]。PD-L1 通常在許多腫瘤細胞和造血細胞上過表達，其一旦與PD-1 結(jié)合，免疫反應(yīng)就會被抑制，細胞凋亡也會被抑制?；赑D-1/PD-L1 通路的檢查點抑制劑可分為PD-1 抑制劑和PD-L1 抑制劑。PD-1 抑制劑有納武利尤單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）和西米普利單抗（Cemiplimab）[12]，PD-L1 抑制劑有阿特珠單抗（Atezolizumab）、阿維單抗（Avelumab）和杜伐單抗（Durvalumab）。其中Pembrolizumab 已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)，用于不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI 或dMMR 實體瘤。

理論上，與PD-1 抑制劑相比，PD-L1 抑制劑的免疫相關(guān)毒性較小，因為其不會阻斷另一種PD-1配體PD-L2 的結(jié)合。PD-L2 在血細胞上表達，與PD-1 相互作用產(chǎn)生抑制信號，影響免疫應(yīng)答。對檢查點抑制的反應(yīng)往往在表達PD-L1 的腫瘤患者中更為明顯[13]。一項關(guān)于PD-L1 在子宮內(nèi)膜癌中表達的研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1 在大約30%的dMMR 腫瘤中表達，而在pMMR 腫瘤中的表達率不到5%[14]。還有研究報道PD-L1 在dMMR 中的表達率高達53%[15]，表達率的差異可能是由于所用方法和閾值的不同造成的。因為子宮內(nèi)膜癌中PD-L1 表達陽性的臨界值尚未確定[16]。Le 等[17]研究了Pembrolizumab 在12 種不同類型dMMR 實體瘤中的作用，其客觀緩解率（objective response rate，ORR）為53%，在86 例患者中21%達到完全緩解，其中15 例為子宮內(nèi)膜癌，且在所有腫瘤類型中，dMMR 發(fā)生率最高的是子宮內(nèi)膜癌（17%）。在KEYNOTE-028 臨床試驗的子宮內(nèi)膜癌隊列中，最終納入24 例局部進展或轉(zhuǎn)移性PDL1 陽性子宮內(nèi)膜癌患者，ORR 為13%，中位無進展生存期（progression free survival，PFS）為1.8 個月，3 例（13%）患者部分緩解，3 例（13%）患者疾病穩(wěn)定，13例（54.2%）患者出現(xiàn)毒副反應(yīng)事件，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、疲勞、發(fā)熱及食欲減退，4 例（16.7%）患者出現(xiàn)3 級不良反應(yīng)。在19 個可評估MSI 狀態(tài)的腫瘤樣本中，只有MSI-H 的腫瘤有部分反應(yīng)，另外2 例部分應(yīng)答的患者處于非MSI-H 狀態(tài)，其中1 例發(fā)生POLE突變（POLE-mutated）[18]，說明治療效果在dMMR 亞組中最顯著。因此單一療法通常是可耐受的，但需注意免疫相關(guān)不良事件[19]。

目前一些Ⅰ期和Ⅱ期研究正在招募復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者，以研究PD-1 抑制劑（NCT02628067、NCT02899793、NCT02728830、NCT03241745、NCT03474640）或PD-L1 抑制劑（NCT03212404）單藥治療效果，或與抗細胞毒性T 淋巴細胞抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4）單克隆抗體聯(lián)合治療進行隨機開放試驗（NCT03015129）。2 個新招募的Ⅲ期試驗（NCT03914612 和NCT03981796）將調(diào)查晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌常規(guī)化療（紫杉醇和卡鉑）中加入PD-L1 抑制劑的治療效果。

3 PARP 抑制劑

目前，對于卵巢癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，PARP抑制劑正在成為標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分，PARP 抑制劑對乳腺癌易感基因（BRCA）突變腫瘤和HRD 患者效果最明顯[20]。在單鏈DNA 斷裂的情況下，PARP 有助于DNA 損傷修復(fù)。抑制PARP 會導(dǎo)致DNA 損傷和雙鏈DNA 斷裂（double-strand DNA breaks，DSBs）。DSBs 的修復(fù)主要有2 種途徑：同源重組修復(fù)（homologous recombination repair，HRR）和更容易出錯的非同源末端連接。HRR 是一條涉及多個步驟的復(fù)雜信號通路，其中關(guān)鍵蛋白為BRCA1 和BRCA2。如果BRCA 基因突變導(dǎo)致BRCA1 和BRCA2 蛋白失去功能，就會引起HRR 功能異常，即HRD。當(dāng)腫瘤中出現(xiàn)HRD 時，DNA 修復(fù)受損，這些患者可能對PARP 抑制劑更敏感[21]。PARP 抑制劑包括奧拉帕利（Olaparib）、尼拉帕利（Niraparib）、魯卡帕利（Rucaparib）、他拉唑帕尼（Talazoparib）和維拉帕利（Veliparib）[22]。基于SOLO-1 試驗，2018 年12 月Olaparib 被FDA 批準(zhǔn)作為生殖系BRCA1/2 基因突變相關(guān)卵巢癌的一線維持治療，該試驗顯示Olaparib組和安慰劑對照組的3 年P(guān)FS 率分別為60%和27%（HR=0.30，95%CI：0.23～0.41，P＜0.001）[23]。最近的Ⅲ期臨床試驗證實了PARP 抑制劑作為鉑類藥物化療后一線治療的有效性。此外基于SOLO-2、NOVA 和ARIEL -3試驗，Olaparib、Niraparib 和Rucaparib 已被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療。另外基于Ⅲ期EMBRACA[24]和OlympiAD[25]試驗，F(xiàn)DA 已經(jīng)批準(zhǔn)Olaparib 和Talazoparib治療BRCA 突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。疲勞、胃腸道和血液學(xué)不良事件可通過調(diào)整用藥劑量來控制?；谏鲜鰧RCA1/2 突變和HRD 腫瘤中觀察到的效果推測，PARP 抑制劑對子宮內(nèi)膜癌有益。目前學(xué)術(shù)界仍對子宮內(nèi)膜癌是否是生殖系BRCA 相關(guān)綜合征的一部分存有爭議。然而以往研究指出，漿液性子宮內(nèi)膜癌與基底樣乳腺癌、高級別漿液性卵巢癌具有分子相似性，例如大量的體細胞拷貝數(shù)變異（somatic copy number alterations，SCNA）和頻繁的p53 突變。一般來說，HRD 腫瘤對以鉑為基礎(chǔ)的化療和PARP 抑制劑敏感[26]。

目前，尚無關(guān)于PARP 抑制子宮內(nèi)膜癌的臨床試驗發(fā)表。然而，有3 個即將進行或正在招募受試者的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌試驗。在一項單組Ⅱ期試驗中，對44 例患者進行了Niraparib 的療效調(diào)查（NCT03016338）。2 個計劃中的隨機安慰劑對照試驗將分別調(diào)查Rucaparib（NCT03617679）和Olaparib（NCT03745950）在138 例和147 例轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者中的活性。

4 PD-1/PD-L1 抑制劑與PARP 抑制劑聯(lián)用

免疫療法與其他靶向藥物和化療聯(lián)合治療子宮內(nèi)膜癌越來越受到關(guān)注。目前只有一項聯(lián)合免疫療法和其他靶向療法治療子宮內(nèi)膜癌的臨床試驗發(fā)表。Makker 等[27]的Ⅱ期試驗通過擴展隊列共納入108例轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者，研究了Pembrolizumab 聯(lián)合樂伐替尼（Lenvatinib）的療效。Lenvatinib 是一種靶向血管內(nèi)皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）和血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）的多激酶抑制劑[28]。Makker 等[27]根據(jù)微衛(wèi)星穩(wěn)定性和MMR 狀態(tài)分組，其中94 例為MSS/pMMR，11 例為MSI-H/dMMR，結(jié)果顯示總體ORR為38%，中位PFS 為7.4 個月，MSS/pMMR 患者ORR為36%，MSI-H/dMMR 患者ORR 為64%，3 級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為67%～68%，大多數(shù)患者需要中斷劑量（70%）或減少劑量（63%～64%）來處理不良事件，15%～16%的患者由于不良事件而終止研究。由于上述組合抗腫瘤活性高，F(xiàn)DA 已于2019 年9 月批準(zhǔn)其用于接受一線化療后疾病進展、不再適合手術(shù)或放療的dMMR 晚期子宮內(nèi)膜癌患者。目前，2 個隨機的Ⅲ期臨床試驗（NCT03517449/NCT03884101）正在招募患者。PARP 抑制和PD-1/PD-L1 抑制都有可能作為單一療法在子宮內(nèi)膜癌的特定亞組中發(fā)揮療效。PARP 抑制劑引起的DNA 損傷累積可能通過擴大新抗原表達和增強腫瘤的免疫識別來補充免疫檢查點阻斷的抗腫瘤活性[29-30]。體外和體內(nèi)乳腺癌模型表明，PARP 抑制劑可以滅活糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase 3），上調(diào)PD-L1 的表達[31]。檢查點抑制理論上可以恢復(fù)抗腫瘤免疫，增強PARP 抑制劑的抗腫瘤活性。此外，很大一部分dMMR腫瘤在細胞DNA 損傷反應(yīng)途徑通路的關(guān)鍵成分上存在一個或多個突變，如富含AT 的相互作用域1A（AT-rich interactive domain 1A，ARID1A）或減數(shù)分裂重組11（meiotic recombination 11，MRE11）[32]，這可能會使癌細胞對PARP 抑制劑敏感[33]?？傊M管目前研究數(shù)據(jù)有限，但這些臨床研究支持PARP 抑制劑和檢查點抑制劑聯(lián)合使用的潛在疊加效果。

最近發(fā)表的Ⅰ期和Ⅱ期TOPACIO/KEYNOTE-162 研究顯示，無論BRCA 突變狀態(tài)或PD-L1 表達如何，Niraparib 聯(lián)合Pembrolizumab 治療三陰乳腺癌或卵巢癌療效良好，其報告顯示62 例卵巢癌患者的ORR 為18%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為65%，55 例三陰乳腺癌患者的ORR 和DCR 分別為21%和49%[34-35]。Lee 等[36]的Ⅰ期臨床試驗顯示，12 例卵巢癌或三陰乳腺癌患者聯(lián)合使用Durvalumab 和Olaparib 的ORR 為17%，DCR 為83%，無任何劑量限制性毒性。在MEDIOLA 試驗中，32 例BRCA 突變的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者接受Durvalumab 與Olaparib 聯(lián)合治療后，ORR 高達72%；最常見的3 級或以上不良反應(yīng)為貧血（17.6%）、脂肪酶升高（11.8%）、中性粒細胞減少（8.8%）和淋巴細胞減少（8.8%）；由于不良反應(yīng)，5 例患者停用Olaparib，3 例患者停用Durvalumab[37]。

多項試驗正在研究PARP 抑制和PD-1/PD-L1通路抑制聯(lián)合治療婦科腫瘤的安全性和有效性。開放性研究的2 組Ⅱ期臨床試驗（NCT02912572）設(shè)計用于70 例既往至少接受過一線化療的患者，第1 組包括MSI-H 和POLE 超突變型子宮內(nèi)膜癌，接受Avelumab 單藥治療，第2 組包括極突變狀態(tài)為陰性或未知的MSS 腫瘤，接受Avelumab 和Talazoparib的聯(lián)合治療[38]。DOMEC 試驗（NCT03951415）研究了PARP 抑制劑和PD-L1 抑制劑在子宮內(nèi)膜癌的所有分子亞群中的聯(lián)合作用，對55 例轉(zhuǎn)移性、難治性或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌（包括癌肉瘤）進行多中心、單臂Ⅱ期臨床試驗，旨在研究Olaparib 和Durvalumab 聯(lián)合應(yīng)用的療效[39]。

5 結(jié)語與展望

PARP 抑制劑和PD-1/PD-L1 抑制劑都有望成為癌癥治療的有效新途徑。PARP 抑制劑是卵巢癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分。PD-1/PD-L1 抑制劑對不能切除或轉(zhuǎn)移性MSI 或dMMR 實體瘤有檢查點抑制作用。聯(lián)合這些藥物治療復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌似乎很有希望。免疫治療能否聯(lián)合靶向用于晚期子宮內(nèi)膜癌的一線治療值得期待。但是使用此類組合時必須考慮不良反應(yīng)，藥物的順序、時間、劑量和選擇應(yīng)設(shè)計良好，以達到最佳的抗腫瘤效果和最低的脫靶效應(yīng)，使更多復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者受益。