嚴靜怡 陳業(yè)群

心肌再梗死、充血性心力衰竭(簡稱心衰)、全因性死亡和心因性死亡等被稱為心肌梗死后主要不良心血管事件(major adverse cardiac events,MACEs)。心肌梗死患者MACEs 發(fā)生率居高不下,MACEs 不僅降低心肌梗死患者的生活質(zhì)量,還增加其死亡風險。血液生物學標志物的檢測可早期發(fā)現(xiàn)易發(fā)生MACEs 的心肌梗死患者,使其盡早得到相應處理,以降低MACEs 發(fā)生率、提高患者生活質(zhì)量并改善預后。本文對能預測心肌梗死后MACEs 發(fā)生的相關血液生物學標志物的研究進展進行綜述。

1 經(jīng)典的血液生物學標志物

1.1 心肌肌鈣蛋白

心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin,cTn)是調(diào)節(jié)心肌收縮舒張功能的重要蛋白,在心肌細胞損傷、壞死時以單體或復合物形式釋放入血,是心肌細胞損傷的特異性血液生物學標志物。cTnT 和cTnI 是公認的心肌梗死診斷和預后預測指標。目前這兩個指標仍缺乏統(tǒng)一測定方法,但其測定方法大致可分為兩大類:高敏心肌肌鈣蛋白檢測法(hs-cTn)和普通心肌肌鈣蛋白檢測法(con-cTn)。與con-Tn 相比,hs-cTn 能檢出心肌損傷早期外周血中的少量cTn,能更早發(fā)現(xiàn)心肌梗死高危人群及預后不良的心肌梗死患者。目前預測心肌梗死后MACEs 發(fā)生風險的cTn 濃度尚無統(tǒng)一標準,但有研究顯示,hs-cTn基線濃度≥153 ng/L 或術后hs-cTn 峰值濃度≥1 980 ng/L 的ST 段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者三年死亡風險顯著升高［1］。不同時間點的hs-cTn 對預后的預測價值存在差異,因此部分學者認為動態(tài)檢測hs-cTnT 濃度能提供更多的預后信息［2］。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)后cTnI 的峰值濃度與入院時cTnI 基線濃度間差值越大,STEMI 患者MACEs 風險越高［3］。患者就診0 h 和1 h(0 h/1 h)的hs-cTn 濃度是《非ST 段抬高型急性冠脈綜合征診斷和治療指南(2020)》推薦的Ⅰ類診斷指標。NESTELBERGER 等［4］嘗試探討0 h/1 h hs-cTnT 濃度變化與心肌梗死患者預后的關系,發(fā)現(xiàn)基線hs-cTnT 濃度<5 ng/L,或基線hs-cTnT濃度<12 ng/L 且基線后1 h hs-cTnT 濃度變化<3 ng/L 對心肌梗死患者30 d 隨訪時間內(nèi)MACEs發(fā)生風險的陰性預測值為99.4%(95%CI98.9%～99.6%);當基線hs-cTnT 濃度≥52 ng/L 或基線后1 h hs-cTnT 濃度變化≥5 ng/L 時,心肌梗死患者30 d隨訪時間內(nèi)發(fā)生MACEs 的風險顯著升高。hs-cTnT還能預測無心血管病人群6 年后MACEs 的發(fā)生風險［5］。全球急性冠脈事件注冊(GRACE)評分是指南推薦的STEMI 患者短期及長期預后評估指標,GRACE 評分聯(lián)合cTnI 對STEMI 患者MACEs 的預測價值高于單獨的GRACE 評分。以心肌標志物為評估指標之一的心肌梗死溶栓治療評分系統(tǒng)(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)是急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)患者預后預測的危險評分系統(tǒng),TIMI=0 聯(lián)合hs-cTnT 預測心肌梗死患者30 d 隨訪時間內(nèi)MACEs 發(fā)生風險的敏感性和特異性分別為99.5%和98.9%［6］。

1.2 腦鈉肽和NT-proBNP

腦鈉肽是由心室肌細胞合成和分泌的一種神經(jīng)激素,在心室容量負荷或壓力負荷升高時表達增加,能有效評估心功能。基線腦鈉肽濃度聯(lián)合cTnI對STEMI 患者MACEs 發(fā)生風險的預測價值高于單獨的cTnI［7］,提示腦鈉肽的預測價值不受cTnI 濃度的影響,是STEMI 患者預后的獨立預測指標。腦鈉肽濃度在心肌梗死發(fā)生發(fā)展過程中呈動態(tài)變化且受心功能的影響,提示動態(tài)評估腦鈉肽濃度可為心肌梗死患者的預后提供相關信息。腦鈉肽濃度變化是心肌梗死患者短期和長期預后預測指標,聯(lián)合基線腦鈉肽濃度對心肌梗死患者預后的預測價值高于單獨的基線腦鈉肽濃度［8-9］,提示動態(tài)評估腦鈉肽濃度具有更高的臨床價值。但腦鈉肽存在半衰期短和穩(wěn)定性差等不足。

NT-proBNP 是腦鈉肽前體裂解產(chǎn)生腦鈉肽時得到的另一產(chǎn)物,其半衰期是腦鈉肽的3～6 倍,穩(wěn)定性高于腦鈉肽,不受晝夜節(jié)律、患者的日?；顒雍惋嬍车纫蛩赜绊?易于檢測。一項Meta 研究發(fā)現(xiàn),NT-proBNP 濃度升高的心肌梗死患者MACEs 發(fā)生風險升高2.5 倍［10］。NT-proBNP 能提高GRACE 評分對非ST 段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)患者MACEs的預測價值［11］。但目前對預測心肌梗死后MACEs的最佳NT-proBNP 閾值濃度仍存在爭議。WANG等［12］認為NT-proBNP 濃度>802.7 pg/mL 的心肌梗死患者發(fā)生MACEs 的風險升高,而周南南等［13］認為當NT-proBNP 濃度>357.9 pg/mL 時,心肌梗死患者發(fā)生MACEs 的風險顯著升高。NT-proBNP濃度變化能預測心肌梗死患者預后,預測價值較基線NT-proBNP 濃度高,NT-proBNP 濃度變化聯(lián)合基線NT-proBNP 預測心肌梗死患者發(fā)生MACEs 風險的能力高于單一的NT-proBNP 濃度［(OR=3.465,95%CI1.122～10.700)vs.(OR=2.265,95%CI1.455～3.527)］［8］。目前存在多種計算NT-proBNP濃度變化的方法,包括不同時間點NT-proBNP 濃度差值、濃度峰值和濃度變化趨勢等,但NT-proBNP 濃度變化的最佳計算方式及時間范圍仍不確定。NTproBNP 濃度受性別、年齡、體重以及腎臟排泄功能影響,因此使用NT-proBNP 預測心肌梗死患者預后時需校正上述混雜因素。

1.3 D-二聚體

D-二聚體是纖維蛋白原降解產(chǎn)物,反映機體凝血和纖溶系統(tǒng)激活情況?；€D-二聚體濃度是STEMI 患者院內(nèi)發(fā)生MACEs 和長期死亡風險的獨立預測因子［14-15］,但與NSTEMI 患者6 個月隨訪時間內(nèi)MACEs 發(fā)生率無關［16］,提示D-二聚體的預后預測價值可能受心肌梗死類型的影響。性別也是影響D-二聚體預測價值的重要因素。研究發(fā)現(xiàn),D-二聚體≥0.43 mg/L 是女性心肌梗死患者MACEs的獨立預測因子,而與男性心肌梗死患者MACEs 無關［17］。由此可知,基于D-二聚體濃度評估心肌梗死患者MACEs 風險時需校正性別、心肌梗死類型等因素的影響。目前,預測心肌梗死后MACEs 的D-二聚體濃度尚無統(tǒng)一標準。SARLI 等［18］發(fā)現(xiàn)D-二聚體>544 μg/mL 對STEMI 患者院內(nèi)發(fā)生MACEs 具有中等預測能力,ROC 曲線下面積為0.72,敏感性和特異性分別為69%和67%。

1.4 高敏C 反應蛋白

C 反應蛋白是一種由肝臟合成并釋放的急性時相反應蛋白,在心肌損傷時表達增加。高敏C 反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)指采用超敏檢測技術在外周血檢測到的低濃度C 反應蛋白,該指標能更有效地評估心血管病風險?；€hs-CRP 濃度是心肌梗死患者短期和長期MACEs發(fā)生風險的獨立預測因子［19］。hs-CRP 濃度變化是ACS 患者MACEs 的獨立預測因子,但其預測價值低于基線hs-CRP 濃度［(HR=1.15,95%CI1.09～1.21)vs.(HR=1.36,95%CI1.13～1.63)］［20］,提示無須進行動態(tài)評估。在同等預測價值條件下,合并炎癥性疾病如2 型糖尿病的心肌梗死患者,其基線hs-CRP 濃度明顯高于未合并2 型糖尿病的心肌梗死患者［21］。這可能是因為合并2 型糖尿病時機體處于慢性炎癥狀態(tài),外周血hs-CRP 濃度升高,提示評估hs-CRP 濃度與心肌梗死預后關系時應校正炎癥性疾病的干擾。

1.5 和肽素

和肽素又稱為C 端精氨酸加壓素前體,是由下丘腦和垂體合成并釋放的一種神經(jīng)肽,可反映機體的應激水平,具有穩(wěn)定性好和檢測便捷等優(yōu)點?；€、心肌梗死后第3 天和PCI 術后的和肽素濃度,均是心肌梗死患者遠期MACEs 發(fā)生風險的獨立預測因子［22-24］,但不同時間點和肽素濃度對心肌梗死患者MACEs 預測價值的高低仍不清楚。預測心肌梗死患者MACEs 的最佳和肽素閾值濃度尚不明確,有研究發(fā)現(xiàn),合并2 型糖尿病的心肌梗死患者,如果基線和肽素濃度≥9 pmol/L,則兩年死亡率明顯高于濃度<9 pmol/L 者［25］。和肽素濃度變化也是預測心肌梗死預后的重要指標。出院3 個月后的和肽素濃度與出院時和肽素濃度的差值,是合并2 型糖尿病的心肌梗死患者發(fā)生MACEs 的獨立預測指標［26］。但動態(tài)評估和肽素濃度是否較單一時刻和肽素濃度具有更高的臨床價值尚不明確。

2 近20 年來新發(fā)現(xiàn)的血液生物學標志物

2.1 蛋白質(zhì)生物標志物

2.1.1 炎癥相關蛋白質(zhì) 胰高血糖素樣肽1(glucagonlike peptide-1,GLP-1)是由腸道內(nèi)分泌細胞分泌的調(diào)節(jié)機體糖代謝的激素,與心血管功能密切相關,在炎癥刺激下表達增加。GLP-1 是心肌梗死患者發(fā)生MACEs 的獨立預測指標,不受性別、年齡及并存疾病的影響,且預測價值高于hs-cTnT 和hs-CRP［27］,是評估心肌梗死預后的重要潛在生物標志物?？扇苄园准毎只乖?0 配體(soluble cluster of differentiation 40 ligand,sCD40L)是一種跨膜蛋白,作為腫瘤壞死因子家族成員,具有促進血栓形成和維持機體炎癥反應的作用。sCD40L 是ACS 患者發(fā)生MACEs 的獨立預測因子,但對接受替羅非班治療的ACS 患者MACEs 發(fā)生風險無預測價值［28］。這提示治療方式會影響sCD40L 對預后的預測價值。sCD40L 濃度變化與STEMI 患者MACEs 發(fā)生風險獨立相關［29］。尚不明確基線和動態(tài)評估sCD40L 濃度預測心肌梗死患者MACEs 的優(yōu)劣。半乳糖凝集素3(galectin-3,Gal-3)是半乳糖凝集素家族成員之一,參與機體組織炎癥反應。目前關于Gal-3 對心肌梗死患者預后的預測價值存在爭議。ASLEH 等［30］研究表明,Gal-3 濃度越高,心肌梗死患者死亡和心衰風險越高。另一項研究也發(fā)現(xiàn)PCI 術后Gal-3 濃度<16.8 ng/mL 的心肌梗死患者心衰和死亡風險要低于Gal-3 濃度>16.8 ng/mL 者［31］。但O’DONOGHUE等［32］指出,校正傳統(tǒng)混雜因素后,Gal-3 與心肌梗死患者心源性死亡和心衰的發(fā)生率無關。

2.1.2 基質(zhì)重塑相關蛋白質(zhì) 轉化生長因子15(growth differentiation factor-15,GDF-15)是一種跨膜蛋白,屬于轉化生長因子-β 超家族,參與細胞的生長、修復和凋亡等生物學過程。GDF-15 廣泛表達于多種組織,與多種心血管危險因素相關,是反映細胞損傷和炎癥反應的生物學指標。這提示GDF-15是整體疾病負擔的評估指標而非心源性預后預測指標,因而對心肌梗死預后預測的特異性較差。GDF-15 在心肌梗死患者中顯著升高,是心肌梗死患者30 d 內(nèi)和長期死亡風險的獨立預測指標［33］。

2.2 非編碼RNA

非編碼RNA(non-coding RNA,ncRNA)是指不編碼蛋白質(zhì)的RNA,具有調(diào)控基因表達的功能。近來多項研究表明,長鏈非編碼RNA(lncRNA)、微小RNA(microRNAs,miRNAs)和環(huán)狀RNA(circRNA)等ncRNAs 對心肌梗死預后具有重要的預測價值,是心肌梗死預后的重要的新型生物標志物。

2.2.1 微小RNA miRNAs 是指含有20～24 個核苷酸的非編碼單鏈小RNA。根據(jù)是否在心肌中特異性表達,miRNAs 可分為心源性miRNAs 和非心源性miRNAs。miR-133a、miR-208a、miR-208b、miR-449-5p 屬于心源性miRNAs,可反映心肌損傷。ACS患者外周血miR-133a 和miR-208b 濃度與6 個月全因死亡風險相關,外周血miR-208b 和miR-449-5p濃度與30 d 內(nèi)死亡及心衰發(fā)生風險相關,但校正hs-cTnT 濃度后無統(tǒng)計學意義［34-35］,提示上述心源性miRNAs 不是心肌梗死患者預后的獨立預測指標,其對心肌梗死患者預后的預測價值受cTn 影響。但另有研究發(fā)現(xiàn),miR-208a 對心肌梗死患者MACEs的預測價值高于cTnT［36］。終點事件定義及研究對象差異是導致研究結果不一致的原因,因此仍需大型前瞻性研究證實心源性miRNAs 對心肌梗死預后的預測價值。非心源性miRNAs 的表達在心肌梗死后心衰患者的外周血中顯著升高,與心肌梗死患者MACEs 發(fā)生風險相關,能提高GRACE 評分對心肌梗死患者預后的預測價值［37］。非心源性miRNAs(miR-26a-5p、miR-21-5p、miR-191-5p)聯(lián)合腦鈉肽能顯著改善當前指南中推薦的風險評分,提示非心源性miRNAs 可作為評估AMI 患者預后的有效生物標志物［38］。

2.2.2 長鏈非編碼RNA 長度≥200 個核苷酸的ncRNA 即lncRNA。RP11-847H18.2、KLHL28、SPRTN和EPM2AIP1 等lncRNAs 在心肌梗死患者中顯著升高,是心肌梗死強有力的診斷及預后預測指標［39］。目前,有關lncRNA 和心肌梗死預后相關性的研究主要集中于心肌梗死后心衰方面。外周血LIPCAR、AC084018.1 和LOC100128288 濃度是心肌梗死患者發(fā)生心衰的獨立預測因子［40-41］。外泌體是由細胞釋放的含有ncRNA 和蛋白質(zhì)的細胞囊泡,可在外周血中檢測到。心肌梗死患者外周血外泌體中的lncRNA ENST0000575985.1 與心衰風險呈正相關［42］,提示外泌體的lncRNA 也可作為心肌梗死患者預后預測的潛在生物標志物。

2.2.3 環(huán)狀RNA circRNA 是指呈閉環(huán)狀結構的ncRNA,其結構穩(wěn)定、不易降解,且在人體細胞中廣泛表達,因此成為疾病臨床診斷和預后預測生物標志物的研究熱點。circRNA 參與心肌梗死后心臟修復過程,與心肌梗死后左室功能相關［43］。目前circRNA 在心肌梗死預后預測中的價值仍需進一步研究闡明。

2.3 其他

腸道菌群紊亂是心肌梗死重要的環(huán)境危險因素。目前認為腸道菌群可能通過其分泌的釋放入血的腸道代謝物參與心肌梗死的發(fā)生發(fā)展。研究由腸道菌群合成并釋放入血的代謝物,不僅有助于闡明心肌梗死的發(fā)病機制,而且有助于尋找心肌梗死相關生物標志物。氧化三鉀胺是一種與血栓形成相關的腸道菌群代謝物,其濃度與心肌梗死患者心血管死亡和卒中風險相關,與心肌再發(fā)梗死無關［44］。三甲基賴氨酸是氧化三鉀胺的前體物質(zhì),是ACS 患者30 d 內(nèi)和一年內(nèi)發(fā)生MACEs 的獨立預測因子。三甲基賴氨酸聯(lián)合氧化三鉀胺對ACS 患者短期和長期預后的預測價值高于單一的三甲基賴氨酸［45］。上述研究提示腸道菌群代謝物今后可能成為心肌梗死診斷和預后預測的重要生物標志物。

3 總結

盡管目前已出現(xiàn)多種與心肌梗死預后相關的新生物學標志物,但cTn 和腦鈉肽仍是臨床評估心肌梗死預后的主要血液生物學指標。cTn 濃度越高,心肌梗死患者MACEs 發(fā)生風險越高,預后越差,但預測心肌梗死后MACEs 發(fā)生風險的cTn 最佳濃度閾值尚不確定。cTn 聯(lián)合GRACE 等心血管危險評分系統(tǒng)可顯著提高對心肌梗死患者預后的預測能力。cTn 還可用于普通人群的心血管危險分層。腦鈉肽濃度的預后預測價值高于cTn,但易受多種因素影響,臨床應用中應校正混雜因素。動態(tài)評估cTn 和腦鈉肽濃度可提供更多的預后信息。目前尚缺乏能直接預測心肌梗死后MACEs 的理想生物學標志物,仍需進一步研究挖掘敏感性、特異性較高的生物學標志物。ncRNA 和腸道菌群合成并釋放入血的代謝物已成為心肌梗死預后評估生物標志物的新研究熱點。