陳楚寒，劉乘光，徐巧茜，鄭景輝

目前心血管疾病死亡占我國(guó)居民總死亡原因的首位[1]，近年心血管急重癥的發(fā)病率和病死率呈顯著上升趨勢(shì)且日益年輕化，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起功能、結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常是導(dǎo)致心血管急重癥發(fā)病的主要因素之一[2]，早期對(duì)患者進(jìn)行病情判斷并及時(shí)治療，可明顯改善患者預(yù)后，因此，盡早評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變程度、及時(shí)診斷治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵，但現(xiàn)有的篩查手段敏感度和特異度已備受質(zhì)疑[3-5]。隨著基因組學(xué)的迅速發(fā)展，微小核糖核酸(microRNA)吸引了學(xué)者們的目光。人類的microRNA幾乎參與所有病理和生物過(guò)程，在人體細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育、增殖分化、維持體內(nèi)平衡方面發(fā)揮著重要的作用[6-7]，且microRNA具有穩(wěn)定的組織和細(xì)胞特異性，這為冠狀動(dòng)脈病變的早期預(yù)測(cè)提供了新的思路。在心血管疾病的研究中，血清microRNA-133(miR-133)是研究者們著重關(guān)注的對(duì)象，血清miR-133具有調(diào)節(jié)抑制心肌肥大、抑制心肌纖維化、抗心肌凋亡、調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用[8-9]，且與心血管疾病進(jìn)展過(guò)程存在一定的相關(guān)性[10]，但不同研究對(duì)于兩者相關(guān)性強(qiáng)弱的結(jié)果差異較大，且缺乏相關(guān)的系統(tǒng)回顧和總結(jié)，因此本研究對(duì)目前所能收集到的所有關(guān)于血清miR-133水平與冠狀動(dòng)脈病變程度相關(guān)性的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析，以求為臨床提供高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 使用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)及PubMed、Embase、Cochrane Library、EGO數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索研究文獻(xiàn)時(shí)間限制為數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)到2022年8月，以“microRNA-133”“miRNA-133”“miR-133”“冠狀動(dòng)脈”“冠脈”為中文檢索詞。以“miR-133”“miRNA-133”“microRNA-133”“Coronary Vessels”“Coronary Arteries”“Coronary Veins”等為英文檢索詞。其中PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索策略為(("mir-133"[Title/Abstract]) OR ("miRNA-133"[Title/Abstract]) OR ("microRNA-133"[Title/Abstract])) AND ("Coronary Vessels"[Mesh])。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究的類型為觀察性研究；(2)研究對(duì)象明確為冠心病診斷(性別、年齡、國(guó)籍等均不限)；(3)必要數(shù)據(jù)未缺失。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)發(fā)表文章；(2)文獻(xiàn)類型為綜述、Meta分析、學(xué)位論文；(3)研究設(shè)計(jì)與本研究不符。

1.3 資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 利用Excel 2007提取文獻(xiàn)主要數(shù)據(jù)，由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行提取，內(nèi)容包括：研究作者、發(fā)表年份、地區(qū)、RNA編碼、主要研究對(duì)象、樣本例數(shù)、年齡、評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈狹窄程度工具、相關(guān)系數(shù)。如遇到意見(jiàn)分歧，則通過(guò)討論或由第3名研究者分析后決定。納入的研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS量表)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[11]，評(píng)價(jià)量表涉及干預(yù)對(duì)象的選擇、可比性和結(jié)果測(cè)量三方面，滿分為9分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用RevMan 5.4.1軟件進(jìn)行Meta分析，χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示P>0.1，I2<50%時(shí)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示P<0.1，I2≥50%時(shí)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。最后運(yùn)用STATA 15. 1軟件進(jìn)行Egger's檢驗(yàn)進(jìn)一步判斷納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚，若Egger's 檢驗(yàn)提示P>0.05，則說(shuō)明原始文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏移。為保證本研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，將納入文獻(xiàn)中不同相關(guān)系數(shù)均換算為Summaryr值來(lái)綜合評(píng)價(jià)血清miR-133與冠狀動(dòng)脈病變程度之間的相關(guān)關(guān)系及相關(guān)程度[12]。Summaryr絕對(duì)值的取值范圍在0～0.2表示相關(guān)性極弱，0.2～0.4表示相關(guān)性弱，0.4～0.6表示中等程度相關(guān)，0.6～0.8表示強(qiáng)相關(guān)，0.8～1.0表示極強(qiáng)相關(guān)。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)分 共檢索出526篇文獻(xiàn)，根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀文獻(xiàn)后，本研究最終納入11篇文獻(xiàn)，其中包括中文文獻(xiàn)9篇，英文文獻(xiàn)2篇，合計(jì)共有1 605例受試者。納入文獻(xiàn)的基本特征及NOS量表評(píng)價(jià)得分見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)分

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 血清miR-133與冠狀動(dòng)脈病變程度的相關(guān)性：納入的11項(xiàng)研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析，結(jié)果顯示，Summary Fisher'sZ=0.60(95%CI0.41～0.79)。逐一剔除各研究后Summary Fisher’sZ值未見(jiàn)明顯改變，提示Meta分析結(jié)果比較穩(wěn)健。將Summary Fisher'sZ值運(yùn)用公式換算為Summaryr值，計(jì)算得出Summaryr=0.537，說(shuō)明血清miR-133與冠狀動(dòng)脈病變程度呈中等強(qiáng)度正相關(guān)，見(jiàn)表2。

2.2.2 不同亞組分析對(duì)相關(guān)系數(shù)的影響：亞組分析結(jié)果顯示，當(dāng)研究的樣本量小于100時(shí)，相關(guān)系數(shù)要低于樣本量大于100例數(shù)的研究；使用不同評(píng)價(jià)工具對(duì)冠脈病變程度進(jìn)行評(píng)估對(duì)Meta分析結(jié)果和相關(guān)系數(shù)影響不大；編碼miR-133a與編碼miR-133的相關(guān)系數(shù)差別不大。見(jiàn)表2。

表2 Meta分析結(jié)果匯總表

2.3 發(fā)表偏倚檢驗(yàn) 使用STATA 15. 1軟件進(jìn)行Egger's檢驗(yàn)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚并繪制漏斗圖，見(jiàn)圖1。檢驗(yàn)結(jié)果提示P=0.246，各項(xiàng)研究在漏斗圖中的分布大致對(duì)稱，可以認(rèn)為所納入分析的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚可能性不大。

圖1 血清microRNA-133與冠狀動(dòng)脈病變程度相關(guān)性研究的漏斗圖

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，血清miR-133與冠狀動(dòng)脈病變程度的相關(guān)系數(shù)為0.537，說(shuō)明血清miR-133與冠狀動(dòng)脈病變程度呈中等強(qiáng)度正相關(guān)，血清miR-133表達(dá)水平越高，冠狀動(dòng)脈病變程度越重。這可能是由于miR-133在血清內(nèi)表達(dá)水平上升，有利于炎性因子釋放進(jìn)入血液，機(jī)體產(chǎn)生炎性反應(yīng)，誘發(fā)了血栓性靜脈炎，進(jìn)一步促進(jìn)了血栓形成[24-25]。提示血清miR-133有可能適合作為臨床用于輔助判斷ACS患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重性的一項(xiàng)生化指標(biāo)，可利于預(yù)防和早期干預(yù)冠狀動(dòng)脈病變[26]。本研究進(jìn)行亞組分析后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)研究的樣本量小于100例時(shí)，相關(guān)系數(shù)要低于樣本量大于100例的研究，可能是樣本例數(shù)不足帶來(lái)的差異。使用不同評(píng)價(jià)工具對(duì)冠狀動(dòng)脈病變程度進(jìn)行評(píng)估對(duì)相關(guān)系數(shù)有一定的影響，本研究納入的文獻(xiàn)中用來(lái)評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變程度的評(píng)價(jià)工具有Gensini評(píng)分、SYNTAX評(píng)分、冠狀動(dòng)脈3D-CT成像及冠狀動(dòng)脈鈣化積分4種。Gensini評(píng)分反映的是斑塊的負(fù)荷情況，SYNTAX評(píng)分則綜合考慮了冠狀動(dòng)脈的優(yōu)勢(shì)分型、病變所在的部位、冠狀動(dòng)脈狹窄的程度及病變特征，反映的是斑塊的類型及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的復(fù)雜程度，冠狀動(dòng)脈3D-CT成像可直觀地判斷冠狀動(dòng)脈是否有管腔發(fā)育異常、鈣化及管腔堵塞的情況，冠狀動(dòng)脈鈣化積分是應(yīng)用CT對(duì)冠狀動(dòng)脈整體的鈣化程度進(jìn)行量化評(píng)估。4種評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變程度的工具均可對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，臨床中可根據(jù)不同的需要選擇不同的評(píng)價(jià)方式。本研究還發(fā)現(xiàn)使用Gensini評(píng)分的研究得到的相關(guān)系數(shù)要明顯大于使用SYNTAX評(píng)分研究，其余2種評(píng)價(jià)工具納入文獻(xiàn)的數(shù)量較少，故研究結(jié)果可能受到了一定的影響，這提示在以后的研究中要注意完善研究設(shè)計(jì)，謹(jǐn)慎選擇評(píng)價(jià)工具。miR-133a、miR-133a-3p、miR-133b都屬于miR-133的亞型，本研究顯示，miR-133a水平與冠狀動(dòng)脈病變程度相關(guān)性較其他更強(qiáng)，故相較于其他亞型，miR-133a可能更適合用于對(duì)冠狀動(dòng)脈病變程度的預(yù)測(cè)。

本研究的局限性：(1)本研究納入的文獻(xiàn)均采用了Pearson相關(guān)系數(shù)進(jìn)行分析，方法學(xué)單一；(2)納入文獻(xiàn)量較少，結(jié)果可能存在一定偏差；(3)雖然進(jìn)行了廣泛的檢索，仍不能排除潛在發(fā)表偏倚。

綜上所述，血清miR-133與冠狀動(dòng)脈病變程度呈中等程度正相關(guān)，血清miR-133表達(dá)水平越高，冠狀動(dòng)脈病變程度越重。血清miR-133水平有可能作為臨床輔助判斷冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重性的一項(xiàng)生化指標(biāo)，作為預(yù)防和早期治療冠心病的生物標(biāo)志物之一。但由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是一種由多種基因、多種因素共同參與的疾病，因此miR在臨床預(yù)測(cè)冠心病方面的應(yīng)用仍需不斷地研究與探索。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

陳楚寒：提出研究方向，設(shè)計(jì)研究方案，分析數(shù)據(jù)，撰寫(xiě)論文；劉乘光：設(shè)計(jì)研究方案，資料收集整理，分析數(shù)據(jù)；徐巧茜：資料收集整理，分析數(shù)據(jù)；鄭景輝：設(shè)計(jì)研究方案，分析數(shù)據(jù)，論文審核