趙海燕，張慧莉，汪曉妹，馬凱霞

近年來，老年2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者群體不斷擴大，因而導致的心腦血管疾病、糖尿病腎病、骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)等疾病不斷增多[1-2]。OP作為糖尿病(DM)的慢性并發(fā)癥之一，主要是由于糖、骨代謝之間的反饋環(huán)路異常所致。慢性炎性反應(yīng)是T2DM、胰島素抵抗及OP的重要發(fā)病機制之一，所以對于T2DM合并OP患者，慢性炎性反應(yīng)在其發(fā)病中的作用更加突顯[3]。血小板淋巴細胞比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)、中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)被認為是多種慢性疾病發(fā)生、進展的預(yù)測指標[4]。有研究表明，NLR、PLR對OP有一定的預(yù)測價值[5]。多項研究發(fā)現(xiàn)，貧血及血紅蛋白(hemoglobin，Hb)水平與骨密度(bone mineral density，BMD)、OP存在密切的關(guān)系[6-7]。唑來膦酸(ZOL)可抑制破骨細胞活性和骨吸收，但其在T2DM合并OP中療效較低。阿托伐他汀是常用的降脂藥物，報道顯示[8]，阿托伐他汀除可用于預(yù)防和治療動脈粥樣硬化外，還可發(fā)揮促進骨形成的作用。故本研究旨在探討ZOL聯(lián)合阿托伐他汀對老年T2DM合并OP患者血清Hb、NLR、PLR、骨代謝指標的影響及作用機制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年11月—2021年12月青海大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科收治T2DM合并OP患者142例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各71例。對照組男31例，女40例，年齡60～75(68.36±6.54)歲；病程1～4(2.43±0.26)年；體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 19～26(22.87±3.71) kg/m2；亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩查(OSTA)指數(shù)為2.46±0.65；合并多種糖尿病并發(fā)癥24例；高血壓17例，高脂血癥21例，冠心病10例；有糖尿病家族史14例；吸煙史9例，飲酒史6例。觀察組男34例，女37例，年齡60～76(71.37±7.40)歲；病程1～4(2.35±0.28)年；BMI 19～26 (22.73±3.65) kg/m2；OSTA指數(shù)為2.47±0.64；合并多種糖尿病并發(fā)癥25例；高血壓16例，高脂血癥22例，冠心病9例；有糖尿病家族史15例；吸煙史11例，飲酒史6例。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(審批號AF-RHEC-0133-01)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①年齡≥60歲；②女性患者已絕經(jīng)；③符合美國糖尿病協(xié)會(ADA)制定的2型糖尿病相關(guān)標準[9]，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L和/或餐后2 h血糖(2 h PG)≥11.1 mmol/L；④符合“原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南”診斷標準[10]，其L2～4骨密度測量值均T≤-2.5 SD 。(2)排除標準：①合并精神疾病或癲癇病史；②合并重要器官功能嚴重異常者；③患有影響骨代謝的疾病，如甲狀腺、性腺疾??；④近期服用過激素類、鈣劑、維生素D等藥物治療者。

1.3 治療方法 結(jié)合患者既往病史、現(xiàn)病史及檢查結(jié)果對癥治療，同時配合低糖飲食、有氧運動指導；2組均給予甘精胰島素注射液[賽諾菲(北京)制藥有限公司]，初始劑量0.2 U· kg-1·d-1皮下注射，睡前1次；門冬胰島素注射液[諾和諾德(中國)制藥有限公司]，初始劑量0.1 U· kg-1·d-1，3餐前皮下注射，胰島素劑量根據(jù)患者血糖水平變化每2～3 d調(diào)整。對照組患者聯(lián)合使用唑來膦酸注射液(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司) 5 mg+生理鹽水250 ml靜脈滴注，囑患者多飲水。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿托伐他汀鈣(寧波科爾康美諾華藥業(yè)有限公司)，初始劑量10 mg/次口服，每天1次，根據(jù)患者病情變化增加用藥劑量，但不高于80 mg/d。2組患者均持續(xù)治療6個月。

1.4 觀測指標與方法

1.4.1 血清Hb、NLR、PLR指標檢測：治療前及治療6個月后，2組患者禁食 8 h 以上，于次日晨空腹抽取肘靜脈血 3 ml。深圳邁瑞B(yǎng)C-2600全自動血細胞分析儀檢測血常規(guī)，計算NLR、PLR水平。采用上海希森全自動血液體液分析儀檢測Hb水平。

1.4.2 血清骨代謝指標檢測：治療前及治療6個月后，2組患者禁食8 h以上，于次日晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，及時分離血清，-20℃下貯存。骨鈣素(BGP)應(yīng)用美國羅氏公司提供的POCHE E170 免疫電化學發(fā)光儀檢測，免疫測定所需試劑盒由羅氏公司提供，具體操作嚴格按照試劑盒說明書進行; 骨特異性堿性磷酸酶(B-ALP)、血清鈣(S-Ca)及N端中段骨鈣素(N-MID-OT)均采用美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的AU5800全自動生化儀進行檢測。

1.4.3 BMD檢測：治療前及治療6個月后，運用雙能X線BMD儀(美國NORLAND公司生產(chǎn)的XR-36雙能X線骨密度儀)測量2組患者腰椎(L2～4)及雙側(cè)髖關(guān)節(jié)的骨密度。BMD診斷評價：(1)正常：T值≥-1.0 標準差(SD)；(2)骨量減少：-2.5 SD

1.4.4 骨痛VAS 評分[12]：治療前及治療6個月后進行骨痛VAS 評分。VAS評分標準：0分，無痛；1～3分，尚可忍受的輕微疼痛；4～6 分，疼痛尚可忍受，但睡眠受到影響；7～10 分，疼痛難忍，食欲和睡眠均受到影響。

1.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況：于治療期間記錄2組患者腹脹腹痛、便秘、惡心嘔吐及肌肉疼痛等不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后血清Hb、NLR、PLR水平比較 治療前，2組血清Hb、NLR、PLR水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療6個月后，2組血清Hb均升高，NLR、PLR水平均下降，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組(P<0.01)，見表1。

表1 對照組與觀察組治療前后血清Hb、NLR、PLR水平比較

2.2 2組治療前后血清骨代謝生化指標比較 治療前，2組血清B-ALP、BGP、S-Ca、N-MID-OT水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療6個月后，2組BGP均升高，B-ALP、N-MID-OT水平均下降，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組(P<0.01)；2組S-Ca水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 對照組與觀察組治療前后血清骨代謝生化指標比較

2.3 2組治療前后BMD測定T值及VAS評分比較 治療前，2組腰椎(L2～4)、髖關(guān)節(jié)BMD測定T值及VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療6個月后，2組腰椎(L2～4)、髖關(guān)節(jié)BMD測定T值均升高，VAS評分均下降，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 對照組與觀察組治療前后骨密度T值及VAS評分比較

2.4 2組不良反應(yīng)比較 2組治療期間腹脹腹痛、便秘、惡心嘔吐、肌肉疼痛發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 2組治療期間不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

近年來，全球DM患者累計超過1.5億人，在發(fā)達國家DM已成為第三大非傳染性疾病[13]。OP是老年T2DM患者常見合并癥之一，其發(fā)病與年齡、血糖水平、運動異常等因素有關(guān)[14-15]。李翔等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與健康同齡正常人比較，老年男性T2DM并發(fā)OP及骨量減少占比分別為28.6%、21.9%。Notarnicola等[17]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，21.1%的T2DM伴發(fā)OP性骨折?？赡苁怯捎陂L期處在血糖升高的環(huán)境可引起成骨細胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加細胞凋亡率，骨質(zhì)代謝失去平衡，破骨細胞活性增強，加快骨組織溶解吸收速率，最終誘發(fā)OP。B-ALP及N-MID-OT均是由成骨細胞生成的特異性代謝指標[18]。BGP是成骨細胞合成、分泌的一種特異非膠原骨基質(zhì)蛋白，亦是成骨細胞的功能敏感標志物[19]。本研究顯示，治療6個月后，觀察組B-ALP、N-MID-OT、BGP水平改善均優(yōu)于對照組(P<0.01)，表明唑來膦酸聯(lián)合阿托伐他汀鈣能夠有效改善骨代謝標志物水平，從而抑制破骨細胞的活性，減少骨吸收。分析可能是由于唑來膦酸可增加骨量、抑制骨吸收，同時可抑制破骨細胞活性，給藥后可快速分布到骨組織，并被破骨細胞充分攝取。而阿托伐他汀鈣除降脂作用外，還可特異性增加骨細胞中重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2因子轉(zhuǎn)錄，刺激其表達，并激活骨細胞，增加骨合成速率，從而有效延緩OP進展。李慧等[20]研究顯示，對老年OP患者給予阿托伐他汀鈣治療后，患者骨密度與骨鈣素水平提高，且用藥安全性高。二者結(jié)合后可協(xié)同增效，增加對破骨細胞活性的抑制效果，促使成骨細胞與破骨細胞實現(xiàn)新的平衡。有學者指出，S-Ca 可在一定程度上反映OP患者骨轉(zhuǎn)化的過程，但有報道顯示其對OP患者的療效評估缺乏特異性[21]，這與本研究結(jié)果一致。同時，治療6個月后，觀察組患者的BMD改善情況優(yōu)于對照組，VAS評分低于對照組。觀察組治療期間未見新發(fā)骨折，對照組中有1例出現(xiàn)右側(cè)下肢骨折。2組治療期間不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學意義，且經(jīng)對癥處理后癥狀消失，表明在唑來膦酸治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合阿托伐他汀可改善T2DM患者OP情況，降低骨折風險。另一方面，本研究中，聯(lián)合用藥方式可增加BMD水平，減少骨量丟失，提高臨床療效的同時可確保用藥安全性。

貧血是臨床常見病，60歲以上群體高發(fā)，患病率約為20%[22]。沈鶯等[23]研究顯示，貧血對于骨代謝有較大影響，可導致BMD降低，增加骨質(zhì)疏松的風險。修雙玲等[24]對老年T2DM患者的研究顯示，Hb水平與骨質(zhì)疏松呈顯著正相關(guān)。NLR、PLR為反映機體炎性反應(yīng)的重要指標，中性粒細胞可分泌RANKL引起破骨細胞活性增加，加快骨吸收進程，抑制分泌護骨素，降低骨量[25]。B淋巴細胞可生成轉(zhuǎn)化生長因子-β刺激破骨細胞凋亡，加速護骨素分泌，并與RANKL競爭性結(jié)合，阻斷其對破骨細胞的活性激活作用，防止骨量減少。以往雖有關(guān)于Hb、NLR、PLR與OP的關(guān)系報道，但對于藥物治療前后上述指標的變化尚無報道，藥物是否通過影響該指標而發(fā)揮骨質(zhì)疏松的作用有待探討，本研究創(chuàng)新將上述指標納入觀察，結(jié)果顯示，治療6個月后，觀察組患者血清Hb水平高于對照組，血清PLR、NLR水平均低于對照組，表明阿托伐他汀聯(lián)合唑來膦酸可能是通過影響Hb水平及炎性反應(yīng)而影響骨代謝及骨骼系統(tǒng)，從而發(fā)揮抑制骨吸收、改善骨質(zhì)量的作用。進一步證實了T2DM患者OP的發(fā)生與NLR、PLR存在相關(guān)性，這與馮紅紅[26]報道結(jié)果一致。而阿托伐他汀鈣改善患者貧血，可能與阿托伐他汀鈣能夠與HMG-CoA還原酶競爭，降低體內(nèi)的脂類成分，進而影響單核細胞黏附功能，從分子水平上影響內(nèi)皮細胞作用機制，降低血清炎性分子，進而改善患者貧血癥狀；同時阿托伐他汀鈣還可發(fā)揮抗血小板活化因子、清除自由基、血管保護等作用。

綜上所述，在臨床中對老年T2DM合并OP患者可采用唑來膦酸聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療，其治療效果理想，安全性高，可明顯降低骨痛程度，提高骨密度，改善骨代謝指標及血清Hb、NLR、PLR水平，值得臨床推廣和應(yīng)用。但由于本研究所收集的樣本量較少，且為單中心研究，故存在一定程度的局限性，未來考慮進一步加大樣本量、采取多中心形式展開研究。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

趙海燕：設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；張慧莉：提出研究方向，分析數(shù)據(jù)，論文審核，進行統(tǒng)計學分析；汪曉妹、馬凱霞：進行資料搜集整理，論文修改