康冬梅，高勇，馬繼芳，趙海

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一種彌漫性致纖維化的肺部炎性反應(yīng)性疾病，主要病理表現(xiàn)為慢性炎性反應(yīng)性疾病和間質(zhì)纖維化[1-2]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為IPF病因是肺泡上皮細(xì)胞受損過度修復(fù)，細(xì)胞外基質(zhì)沉積，進(jìn)而引發(fā)周圍肺組織纖維化[3-4]。肺氣腫是一種以終末細(xì)支氣管彈性減退為主要特征的病理性改變，肺功能減退，殘氣量增加，并伴有乏力、咳嗽、胸悶等表現(xiàn)[5]。IPF并發(fā)肺氣腫臨床較為少見，不同于IPF與肺氣腫的綜合征，通常預(yù)后較差，患者生活質(zhì)量嚴(yán)重降低[6]。目前臨床研究多集中于肺纖維化合并肺氣腫或單純IPF方面[7-8]，IPF并發(fā)肺氣腫的研究鮮見報(bào)道。故本研究比較IPF并發(fā)肺氣腫患者與單純IPF患者臨床特征，分析IPF并發(fā)肺氣腫的影響因素并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，以期豐富IPF并發(fā)肺氣腫臨床資料，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年6月—2021年4月于國(guó)藥同煤總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科就診的IPF并發(fā)肺氣腫患者66例為觀察組，選取同期收治的單純IPF患者72例為對(duì)照組。觀察組患者吸煙比例、反流性食管炎比例、干咳比例、白介素-4(IL-4)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，而2組患者性別、年齡、BMI、病程、臨床分期、其他合并癥及臨床表現(xiàn)、既往手術(shù)史、腦梗死史、家族遺傳史、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞(WBC)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)等資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(審批號(hào)201705360234)，所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 對(duì)照組和觀察組患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合“特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)”[9]中IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)高分辨CT(high resolution computed tomography, HRCT)確診；②均進(jìn)行HRCT檢查及肺功能檢查；③臨床資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他呼吸系統(tǒng)疾病者；②嚴(yán)重肝腎功能障礙者；③患有精神障礙疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；④傳染性疾病者；⑤心功能不全、出血性疾病者。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)檢測(cè)：收集患者入院時(shí)初次測(cè)定的氧分壓(PaO2)、 二氧化碳分壓(PaCO2)、乳酸(Lac)。所用儀器為全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x(深圳市西爾曼科技有限公司，西爾曼G-100)。

1.3.2 肺功能指標(biāo)檢測(cè)：患者入院后均采用肺功能檢測(cè)儀(日本捷斯特公司，型號(hào)：HI10)測(cè)定用力肺活量(FVC)占預(yù)計(jì)值百分比、第1秒用力呼氣容積(FEV1)占預(yù)計(jì)值百分比、1秒率占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1/FVC)、肺總量(TLC)占預(yù)計(jì)值百分比、肺活量(VC)占預(yù)計(jì)值百分比、一氧化碳彌散量(DLCO)占預(yù)計(jì)值百分比、殘氣量(RV)占預(yù)計(jì)值百分比。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)：患者入院時(shí)抽取外周靜脈血5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清CRP、NSE、TNF-α，所用儀器為Kayto RT-6000酶標(biāo)儀，試劑盒購(gòu)自上海西唐生物科技有限公司；采用西門子ADVIA 2120 全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血清WBC，采用免疫比濁法檢測(cè)血清IL-4，試劑盒購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

1.3.4 隨訪預(yù)后情況：隨訪2組患者治療后1年生存情況，并采用Kaplan-Meier法進(jìn)行比較。

2 結(jié) 果

2.1 2組動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較 觀察組患者PaO2水平高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而2組患者PaCO2、Lac比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 對(duì)照組和觀察組患者動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較

2.2 2組肺功能指標(biāo)比較 觀察組TLC、VC高于對(duì)照組，而DLCO低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者FVC、FEV1、FEV1/FVC、RV比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 對(duì)照組和觀察組患者肺功能比較

2.3 影響IPF并發(fā)肺氣腫的多因素Logistic回歸分析 以是否并發(fā)肺氣腫為因變量(是=1，否=0)，以吸煙(是=1，否=0)、反流性食管炎(是=1，否=0)、干咳(是=1，否=0)、IL-4(>72 ng/L=1，≤72 ng/L=0)、TNF-α(>14 ng/L=1，≤14 ng/L=0)、PaO2(>61 mmHg=1，≤61 mmHg=0)、TLC(>66 %=1，≤66%=0)、VC(>68 %=1，≤68 %=0)、DLCO(<52 %=1，≥52 %=0)作為自變量，進(jìn)行多因素逐步Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，吸煙、反流性食管炎、IL-4高、TNF-α高、PaO2高、TLC高是IPF并發(fā)肺氣腫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，DLCO高是其保護(hù)因素(P<0.05)，見表4。

表4 影響IPF并發(fā)肺氣腫的多因素Logistic回歸分析

2.4 IPF并發(fā)肺氣腫的風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型構(gòu)建 根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建IPF并發(fā)肺氣腫的風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型，見圖1。IPF并發(fā)肺氣腫風(fēng)險(xiǎn)隨著IL-4、TNF-α、PaO2、TLC的增大而增加，且合并反流性食管炎、吸煙患者風(fēng)險(xiǎn)更高，而DLCO的升高則會(huì)降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

圖1 IPF并發(fā)肺氣腫的風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型

2.5 構(gòu)建IPF并發(fā)肺氣腫的風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型效能評(píng)價(jià) ROC曲線分析顯示，該模型的一致性指數(shù)(concordance index，C-index)為0.835(95%CI0.762～0.898)，AUC為0.846(95%CI0.776～0.931)，以上結(jié)果顯示該預(yù)測(cè)模型區(qū)分度較好，對(duì)IPF并發(fā)肺氣腫的預(yù)測(cè)精度較高，見圖2。通過模型校準(zhǔn)曲線分析可知，列線圖模型預(yù)測(cè)幾率較好擬合實(shí)際幾率，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示χ2=1.574，P=0.832，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3。臨床決策曲線顯示，模型遠(yuǎn)離極端曲線，凈獲益率高，提示此列線圖評(píng)分預(yù)測(cè)模型工作效果良好，與實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生幾率具有較高的一致性，見圖4。

圖2 列線圖預(yù)測(cè)模型的ROC曲線

圖3 列線圖預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線

圖4 列線圖預(yù)測(cè)模型的臨床決策曲線

2.6 生存曲線分析 對(duì)患者進(jìn)行1年隨訪，無失訪病例，以患者死亡為終點(diǎn)事件，Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，觀察組患者隨訪期間死亡28例，存活38例，生存率為57.58%；對(duì)照組患者隨訪期間死亡25例，存活47例，生存率為65.28%。觀察組生存率低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.864，P=0.353)，見圖5。

圖5 2組患者生存曲線分析

3 討 論

IPF的特征是病因不明的進(jìn)行性肺實(shí)質(zhì)纖維化，主要病變部位集中在肺部，預(yù)后不良率較高，且個(gè)別患者病程較長(zhǎng)[10]，臨床表現(xiàn)為胸悶、呼吸困難、呼吸道反復(fù)感染。研究表明[11]，高齡人群更易感染IPF。肺氣腫屬于肺部疾病常見合并癥，對(duì)IPF患者的病情及預(yù)后產(chǎn)生不利影響，長(zhǎng)期吸入有害氣體、支氣管炎、支氣管哮喘等多種原因均可引發(fā)肺氣腫[12-14]。IPF并發(fā)肺氣腫不僅嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，且極易引發(fā)肺源性心臟病、肺栓塞等疾病，加重肺功能損傷，危及患者生命[15-16]。目前IPF并發(fā)肺氣腫的相關(guān)報(bào)道較為罕見，因此本研究探討了IPF并發(fā)肺氣腫的臨床特征及危險(xiǎn)因素，以期為臨床IPF并發(fā)肺氣腫的防治提供一定參考。

影響IPF并發(fā)肺氣腫的因素很多，多項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道并發(fā)肺氣腫與吸煙關(guān)系密切，吸煙指數(shù)越高的患者更易并發(fā)肺氣腫[17-19]，本研究結(jié)果與之一致，分析其可能原因是，香煙中的尼古丁等成分會(huì)導(dǎo)致肺組織氧化損傷，引起支氣管管腔狹窄甚至阻塞，致使肺泡內(nèi)空氣殘留，增加肺泡壓力，進(jìn)而導(dǎo)致肺泡破裂或病變[20]。林敏杰等[21]研究表明，吸煙是肺氣腫和IPF共同的危險(xiǎn)因素。吸煙時(shí)產(chǎn)生的一氧化碳等物質(zhì)不僅可引起肺損傷、肺氣腫，還會(huì)促使細(xì)胞外基質(zhì)與膠原大量分泌，進(jìn)而引起IPF。吳蘇佶等[22]研究指出，反流性食管炎患者長(zhǎng)期微量胃酸或膽汁反流，極易進(jìn)入氣管，刺激肺組織，增大IPF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也存在一定幾率誘發(fā)肺氣腫。TNF-α為炎性調(diào)節(jié)因子，與肺泡上皮細(xì)胞受體結(jié)合可引起細(xì)胞凋亡、壞死，加重肺部炎性反應(yīng)，破壞氣管壁，誘發(fā)肺氣腫[23]。IL-4在免疫系統(tǒng)中起重要作用，肺損傷刺激IL-4的分泌，IL-4又反過來刺激纖維細(xì)胞增殖，陷入惡性循環(huán)，在加重肺損傷程度的同時(shí)導(dǎo)致肺泡壁增厚，進(jìn)一步導(dǎo)致肺功能下降[24]。劉薇等[25]研究結(jié)果顯示，PaO2是反映外呼吸狀況及肺毛細(xì)血管攝取氧氣情況的指標(biāo)，IPF患者因肺部纖維化導(dǎo)致氧氣無法進(jìn)入血管，可引起PaO2升高，而并發(fā)肺氣腫患者因肺部血管受壓或病變，進(jìn)一步增大了PaO2水平，且過高的PaO2水平也會(huì)干擾患者預(yù)后，導(dǎo)致患者預(yù)后不良。本研究顯示，觀察組患者TLC顯著高于對(duì)照組，而DLCO顯著低于對(duì)照組，可能原因是肺纖維化的發(fā)生減緩了肺氣腫時(shí)小氣道的閉陷，兩者對(duì)彌散功能的影響相互疊加。肺氣腫與IPF同時(shí)發(fā)生時(shí)，會(huì)導(dǎo)致可正常工作的肺泡毛細(xì)血管數(shù)量減少，進(jìn)而導(dǎo)致氣體交換面積減小，因此，IPF并發(fā)肺氣腫患者臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重呼吸困難，即DLCO值明顯降低，與張威等[26]研究結(jié)果相似。

列線圖預(yù)測(cè)模型是評(píng)估事件發(fā)生幾率、將多因素結(jié)果以圖形化描述的一種評(píng)分系統(tǒng)。本研究整合吸煙、反流性食管炎、IL-4、TNF-α、PaO2、TLC、DLCO等 7個(gè)方便獲取的預(yù)測(cè)變量，建立了IPF并發(fā)肺氣腫的列線圖預(yù)測(cè)模型，通過ROC曲線、校準(zhǔn)曲線和臨床決策曲線，證實(shí)了預(yù)測(cè)模型區(qū)分度和校準(zhǔn)度較高，且具有較高的凈獲益值。研究中對(duì)2組患者均進(jìn)行了1年隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組生存率低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示肺氣腫的發(fā)生對(duì)于IPF患者1年生存率影響不大。

綜上所述，吸煙、反流性食管炎、IL-4高、TNF-α高、PaO2高、TLC高是IPF并發(fā)肺氣腫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，DLCO高是其保護(hù)因素。以上述影響因素構(gòu)建的列線圖模型能夠簡(jiǎn)便快捷地預(yù)測(cè)并發(fā)肺氣腫風(fēng)險(xiǎn)，為臨床個(gè)性化治療提供參考。本研究不足之處在于所納入研究對(duì)象均來源于單個(gè)中心，所收集的潛在預(yù)測(cè)變量種類受臨床實(shí)際限制；本研究為回顧性研究，且納入患者病例較少，日后仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行前瞻性、多中心的研究進(jìn)行探討。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

康冬梅：設(shè)計(jì)研究方案、數(shù)據(jù)獲取、撰寫論文；高勇：文獻(xiàn)調(diào)研與整理、分析數(shù)據(jù)；馬繼芳：分析數(shù)據(jù)、論文修改；趙海：課題設(shè)計(jì)、論文審核