潘涼澤，陳浪，趙海燕，黃華

相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，2020年腦血管疾病占中國(guó)農(nóng)村、城市居民疾病病死的比例分別為21.94%、14.38%，即每5例患病者中至少有1例病死于腦血管疾病[1]。因而積極尋找卒中病因并針對(duì)性開(kāi)展治療尤為重要。但部分患者不具備典型的缺血性卒中危險(xiǎn)因素，這部分患者可能存在卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)現(xiàn)象[2-3]。且研究證實(shí)，PFO患者反常栓塞可導(dǎo)致心源性卒中[4]。心源性卒中具有極高的復(fù)發(fā)率、病死率等，但目前仍無(wú)心源性卒中診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。臨床認(rèn)為，血脂異常是PFO相關(guān)性卒中較為重要的因素，升高血清高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)可防控卒中[5]。此外，單核細(xì)胞的活化可調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子及組織重構(gòu)，在腦血管疾病中發(fā)揮重要作用，且HDL-C也同時(shí)具有抗炎、抗氧化等作用[6]。因此，現(xiàn)分析三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、單核細(xì)胞與HDL-C比值對(duì)心源性卒中的預(yù)測(cè)價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2020年12月—2022年6月于達(dá)州市中心醫(yī)院診治的PFO患者275例臨床資料。根據(jù)患者是否合并心源性卒中分為心源性卒中組(卒中組)62例和非心源性卒中組(非卒中組)213例。卒中組合并高血壓比例高于非卒中組(P<0.01)；2組性別、年齡、癥狀表現(xiàn)、PFO分級(jí)、吸煙史、飲酒史、合并糖尿病、合并高膽固醇、伴偏頭痛、PFO家族史、治療史比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn) (2020-120)，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 卒中組和非卒中組PFO患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者臨床癥狀主要有未知原因腦卒中、胸悶、偏頭痛等；②經(jīng)心臟超聲檢查可見(jiàn)房水平左向右分流，經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查證實(shí)為PFO；③年齡≥18歲；④臨床資料完整、有效。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①左心房壓力升高患者；②除PFO外，合并其他結(jié)構(gòu)性心臟病者，如二尖瓣關(guān)閉不全、主動(dòng)脈瓣狹窄、室間隔缺損等；③存在人工瓣膜病變者；④存在認(rèn)知功能障礙未能配合完成Valsalva動(dòng)作者；⑤伴有惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病者；⑥感染急性期患者；⑦具有嚴(yán)重食管燒傷者。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 血常規(guī)指標(biāo)檢測(cè):取患者入院時(shí)空腹>8 h的肘靜脈血6 ml，均分成2份(3 ml/份)備用。取1份血樣放置于抗凝管中，以全自動(dòng)生化分析儀(淄博恒拓分析儀器有限公司，BTS-100型)檢測(cè)血常規(guī)指標(biāo)，包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(neutrophil count，NEU)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(monocyte count，MON)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(red blood cell，RBC)、平均紅細(xì)胞體積(mean corpuscular volume，MCV)、平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)、血小板體積分布寬度(platelet volume distribution width，PDW)等。

1.3.2 血脂指標(biāo)檢測(cè)：取上述另外1份血樣離心取血清，采用血脂分析儀[艾康生物技術(shù)(杭州)有限公司，CCM-101型]檢測(cè)血脂指標(biāo)，包括血清總膽固醇(TC)、TG、LDL-C、HDL-C等，并采用excel表自動(dòng)計(jì)算出TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、MON/HDL-C比值。

1.4 心源性卒中判定 符合“心源性卒中診斷中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2020) ”[7]中PFO合并心源性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，即患者表現(xiàn)為心源性卒中典型臨床癥狀(曾出現(xiàn)意識(shí)障礙，但持續(xù)時(shí)間較短)，反常栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分[8](無(wú)高血壓、糖尿病、卒中病史、吸煙史者分別各計(jì)1分，影像學(xué)檢查有皮質(zhì)梗死1分；年齡：18～29歲為5分、30～39歲為4分、40～49歲為3分、50～59歲為2分、60～69歲為1分、≥70歲為0分，共計(jì)10分)>6分；頭顱MR和血管影像檢查發(fā)現(xiàn)，單一的皮質(zhì)梗死或多發(fā)散在的小梗死(<15 mm)，主要位于椎—基底動(dòng)脈支配區(qū)，較少血管閉塞；彩色多普勒超聲和/或CT 靜脈成像示下肢靜脈血栓形成等。

2 結(jié) 果

2.1 2組血常規(guī)指標(biāo)比較 2組NEU、RBC、MCV、MPV、PDW值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，卒中組MON值高于非卒中組(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 卒中組和非卒中組血常規(guī)指標(biāo)比較

2.2 2組血脂指標(biāo)比較 卒中組TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、MON/HDL-C水平均高于非卒中組(P<0.01)，而2組TC水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 卒中組和非卒中組TC及TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、MON/HDL-C指標(biāo)比較

2.3 TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、MON/HDL-C預(yù)測(cè)PFO患者心源性卒中的效能 將TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、MON/HDL-C作為檢驗(yàn)變量，以PFO患者是否發(fā)生心源性卒中情況作為狀態(tài)變量(1=心源性卒中，0=非心源性卒中)，ROC曲線(xiàn)結(jié)果顯示，TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、MON/HDL-C單獨(dú)及三者聯(lián)合預(yù)測(cè)PFO患者發(fā)生心源性卒中的曲線(xiàn)下面積(AUC)分別為0.813、0.815、0.819、0.904，三者聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值高于單項(xiàng)指標(biāo)(Z/P=2.446/0.014、2.153/0.031、1.974/0.048)，見(jiàn)圖1、表4。

表4 TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、MON/HDL-C在PFO患者心源性卒中的預(yù)測(cè)效能

圖1 TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、MON/HDL-C預(yù)測(cè)PFO患者心源性卒中的ROC曲線(xiàn)

3 討 論

3.1 TG/HDL-C與PFO患者心源性卒中的關(guān)系 本結(jié)果顯示，TG/HDL-C在PFO伴心源性卒中患者中升高，提示TG/HDL-C可通過(guò)某種途徑影響PFO患者心源性卒中的發(fā)生、發(fā)展。其原因可能是：PFO為來(lái)源于機(jī)體不同部位的靜脈血栓進(jìn)入體循環(huán)引起栓塞提供了直接通道，也促使一些原本能夠被肺循環(huán)滅活的血管活性因子經(jīng)此途徑進(jìn)入機(jī)體血液循環(huán)中，對(duì)顱內(nèi)血管造成直接的損傷、破壞，進(jìn)而導(dǎo)致卒中的發(fā)生[9]。高凝狀態(tài)、內(nèi)皮損傷、血液瘀滯是引起靜脈血栓重要因素，TG、HDL-C是反映血脂情況的主要指標(biāo)，TG/HDL-C升高可降低一氧化氮、前列環(huán)素的表達(dá)，調(diào)節(jié)血小板信號(hào)傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)血小板、紅細(xì)胞聚集，促使血液瘀滯，形成靜脈血栓，而靜脈血栓可通過(guò)未閉的卵圓孔，從右心系統(tǒng)進(jìn)入左心系統(tǒng)導(dǎo)致體循環(huán)栓塞，引起反常性栓塞，進(jìn)而誘發(fā)心源性卒中[10]。且有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)PFO相關(guān)卒中患者行封堵治療，若患者存在血液高凝狀態(tài)，可導(dǎo)致患者仍出現(xiàn)卒中[11]。由此得出，高TG/HDL-C水平可通過(guò)血液高凝機(jī)制引起PFO患者心源性卒中。另有研究指出，TG/HDL-C水平可加重胰島素抵抗[12]。而胰島素抵抗可損害一氧化氮活性，造成內(nèi)皮功能損傷，導(dǎo)致多種凝血因子在損傷處聚集，促使血栓形成，相關(guān)血栓因子可隨著血液循環(huán)至腦內(nèi)，引起顱內(nèi)血管損傷，進(jìn)而發(fā)生卒中[13]。

3.2 LDL-C/HDL-C與PFO患者心源性卒中的關(guān)系 臨床研究發(fā)現(xiàn)，高LDL-C/HDL-C可有效預(yù)測(cè)富含脂質(zhì)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的易受損特性，血栓形成、斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)較高，不穩(wěn)定斑塊脫落可增加動(dòng)脈源性栓子含量，進(jìn)而引起反常栓塞[14]，本研究也證實(shí)了這一結(jié)果。其原因?yàn)椋寒?dāng)PFO患者打噴嚏、做Valsalva動(dòng)作或存在肺動(dòng)脈高壓等情況下，可導(dǎo)致右心房壓力出現(xiàn)一過(guò)性或持久性升高，促使左右心房壓力不平衡，卵圓窩處的活瓣開(kāi)放，從而引起右向左分流，促使大量動(dòng)脈源性栓子隨著血液循環(huán)至腦內(nèi)或全身其他部分的血管，進(jìn)而引起心源性卒中。且Liu等[15]研究表明，LDL-C/HDL-C比值的增加提示卒中患者主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊數(shù)量增加。因而，高LDL-C/HDL-C比值可能是預(yù)測(cè)PFO患者心源性卒中的重要因子。其次，體內(nèi)炎性反應(yīng)可增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。LDL-C/HDL-C比值升高可能是由于炎性反應(yīng)所致，且Kelly等[16]研究表明，炎性標(biāo)志物對(duì)缺血性卒中具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，且炎性反應(yīng)已被證實(shí)與心源性卒中患者的左心房血栓形成有關(guān)。因而，LDL-C/HDL-C比值可通過(guò)炎性反應(yīng)機(jī)制來(lái)促使PFO患者左心房血栓形成，進(jìn)而引起心源性卒中。

3.3 MON/HDL-C與PFO患者心源性卒中的關(guān)系 本結(jié)果顯示，MON/HDL-C在PFO伴心源性卒中患者中也呈高表達(dá)，提示MON/HDL-C也可能參與PFO患者心源性卒中的發(fā)生、發(fā)展。MON/HDL-C是一種炎性指標(biāo)，其中MON是動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中主要的促炎物質(zhì)，可吞噬修飾型低密度脂蛋白后轉(zhuǎn)為巨噬及泡沫細(xì)胞，促使這些細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶受到刺激后快速產(chǎn)生大量一氧化氮，促使動(dòng)脈粥樣斑塊的形成[17]。且臨床研究證實(shí)，MON參與慢性炎性反應(yīng)，可加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成。而脂質(zhì)異常與動(dòng)脈粥樣硬化疾病密切相關(guān)。臨床研究已指出，MON的聚集、HDL-C的減少參與了動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)生、發(fā)展，是預(yù)測(cè)心血管疾病的重要指標(biāo)[18]。而動(dòng)脈粥樣硬化是引起心源性卒中的重要因素。主要是由于：斑塊表面纖維帽在炎性反應(yīng)、氧化等因素作用下變薄，受到血流沖刷后脫落形成微栓子，隨著血流到達(dá)顱內(nèi)，進(jìn)而引起卒中；糜爛斑塊或斑塊潰瘍表面粗糙，血小板在斑塊表面黏附、活化，并與纖維結(jié)合蛋白和凝血因子結(jié)合，引起血小板招募級(jí)聯(lián)反應(yīng)形成血栓，進(jìn)而增加心源性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、MON/HDL-C在PFO患者心源性卒中的預(yù)測(cè)效能 由上述機(jī)制可知，TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、MON/HDL-C參與PFO患者心源性卒中的發(fā)生、發(fā)展。本研究通過(guò)繪制ROC曲線(xiàn)來(lái)驗(yàn)證三指標(biāo)在預(yù)測(cè)PFO伴心源性卒中的效果，結(jié)果顯示，三指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合在預(yù)測(cè)PFO患者心源性卒中均具有可靠性。PFO患者的 TG、LDL-C、MON與HDL-C比值升高可提示PFO患者合并心源性卒中的風(fēng)險(xiǎn)較大，因此，對(duì)比值異常升高的患者需早期進(jìn)行完善卒中檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者合并卒中情況，以此有效改善患者預(yù)后情況。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，高血壓可能與PFO患者心源性卒中具有一定的關(guān)系。臨床研究已證實(shí)，高血壓是心房顫動(dòng)、動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成等發(fā)生的重要影響因素[19-20]。而心房顫動(dòng)、動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成與PFO患者卒中的發(fā)生有關(guān)。

綜上所述，TG、LDL-C、MON與HDL-C比值升高與PFO患者心源性卒中有關(guān)，三指標(biāo)是預(yù)測(cè)PFO患者合并心源性卒中的良好指標(biāo)，且三指標(biāo)聯(lián)合運(yùn)用更為可靠。本研究證實(shí)了TG、LDL-C、MON與HDL-C比值可有效預(yù)測(cè)PFO患者合并心源性卒中情況，對(duì)今后臨床指導(dǎo)PFO相關(guān)卒中的診療、預(yù)后等具有一定的意義。本研究為單中心、回顧性研究，樣本量相對(duì)較小，在研究對(duì)象的選擇方面會(huì)存在一定的偏倚，代表性可能相對(duì)較差。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

潘涼澤：構(gòu)建研究思路，論文撰寫(xiě)；陳浪：病例資料收集，數(shù)據(jù)分析；趙海燕：統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理；黃華：指導(dǎo)寫(xiě)作，審核文章