陳丹 田文 王樹峰

先天性多發(fā)關節(jié)攣縮 ( arthrogryposis multiple congenital contractures，AMC ) 等 )[1-3]一般用來描述先天性、可累及身體兩個或更多部位的關節(jié)異常屈曲的疾病[3]。目前對于 AMC 的認識有限，甚至在眾多研究和文獻中使用的名稱也較為混亂[1]。一般認為，AMC 是一個基于形態(tài)學特征的臨床診斷[3]，包含了一組臨床表現(xiàn)、病因各異的疾病[1]。有學者認為，與 AMC 相關的綜合征可超過 400 種[4-6]，這一類疾病的表現(xiàn)復雜多樣，關節(jié)攣縮可以出現(xiàn)在全身各個大、小關節(jié)，包括上肢、下肢、脊柱及顳下頜關節(jié)，攣縮表現(xiàn)的程度輕重不一，此外有的還可以合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)的癥狀[1]。

AMC 為先天性疾病，有文獻報道這一疾病在美國新生兒的發(fā)病率約 1 / 5000～1 / 3000[2]。由于此類疾病可造成胎兒娩出困難，且病變程度嚴重的患兒出生后存活困難[6]，AMC 很早便有關注報道，但目前的研究對 AMC 的認識仍十分局限。隨著近些年分子遺傳學的發(fā)展，基因檢測等技術(shù)成為了進一步了解此類疾病的有力手段[7]。現(xiàn)對 AMC 現(xiàn)有的遺傳學領域的研究進行綜述，以期進一步加深對 AMC 的認識。

一、AMC 的病因研究

AMC 的確切病因仍未知，但目前認為 AMC 的發(fā)病與胎兒在宮內(nèi)生長發(fā)育過程的活動減少 ( fetal akinesia ) 關系密切[3,6]。造成胎兒活動減少的原因復雜多樣，基因異常、母體或外界因素都可能引起胎兒活動減少[1-3]；上述各因素引起 AMC 的具體比例尚不得而知，但有學者認為基因異常是 AMC 發(fā)生的主要原因[3]。

目前，直接造成胎兒活動減少的原因未知，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有不少情況可以造成胎兒活動減少，具體包括以下方面：肌肉相關發(fā)育異常；中樞或外周神經(jīng)疾病或神經(jīng)肌肉終板相關發(fā)育異常；結(jié)締組織形成異常；能夠引起宮內(nèi)空間有限的情況 ( 如多胎妊娠、子宮畸形、羊水減少、羊膜帶等 ) ；母體疾病 ( 如：多發(fā)性硬化癥，妊娠期糖尿病，寨卡病毒、風疹病毒、麻疹病毒等感染等 )；母體孕期暴露 ( 如：藥物、過量酒精及毒品等 )；胎兒或胎盤的血供減少；代謝異常 ( 如：母體酸中毒等 )；表觀遺傳疾病等[2-3]。

在致病基因的研究方面，至今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 400 余個基因與 AMC 有關[8]。某些基因的點突變，染色體異常如染色體三體 ( 特別是 21，13，18 三體 )、染色體微缺失或重復，這些均可能造成 AMC 的發(fā)生[1]。Kiefer 等[8]對目前發(fā)現(xiàn)的相關基因運用基因本體論 ( gene ontology，GO ) 進行分析，402 個致病基因根據(jù)其功能分為 29 組，這一方法可展現(xiàn)不同致病基因功能上的關聯(lián)；而目前只有其中的 19 組包括了 1 個以上的基因，這也為之后發(fā)現(xiàn)新的致病基因提供了方向。

AMC 中最常見的類型為肌發(fā)育不良 ( amyoplasia )，其次為遠端關節(jié)攣縮 ( distal arthrogryposis，DA )[9]，這兩類占到了所有診斷的 AMC 中約 50%～65%[10]。肌發(fā)育不良與遠端關節(jié)攣縮為 AMC 兩種不同類型，兩者具有相似的臨床特征，但有不同特點可將二者區(qū)別。肌發(fā)育不良的診斷較特異，常表現(xiàn)為肌肉量減少，出生時患兒四肢固定，指 ( 趾 ) 屈曲攣縮，上肢的肩、肘、腕關節(jié)及下肢的髖、膝、踝關節(jié)也多有異常屈曲，且四肢關節(jié)攣縮多為對稱累及[11]；這一疾病可能為非遺傳的綜合征，多為散發(fā)病例，確診患者的家族很少出現(xiàn)新發(fā)患者，病因方面目前研究尚未發(fā)現(xiàn)與這一類型相關的染色體或基因[10]；對于同卵雙胞胎患者的研究中發(fā)現(xiàn)，至少約 6.6% 的雙胞胎表現(xiàn)為一個患病而另一個不患病[12]。DA 是表現(xiàn)為肢體遠端多發(fā)關節(jié)攣縮的綜合征，DA 表現(xiàn)形式多樣，各類型 DA 均存在手足等肢體遠端關節(jié)異常屈曲，而較少累及肢體近端關節(jié)，伴或不伴肌肉及神經(jīng)異常；此外 DA 通常有著確切的遺傳學異常，多表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳[10]。

二、部分綜合征的遺傳學機制

當前發(fā)現(xiàn)的 400 多種 AMC 相關綜合征中，有部分綜合征的發(fā)病機制已經(jīng)得到一定認識。遺憾的是這種認識仍十分有限，具體某一綜合征的發(fā)病率亦缺少相關研究支持，需后續(xù)開展更多的研究。下面將著重介紹筆者所在科室臨床工作中接觸較多的幾種 AMC 相關綜合征[13-14]。

1. Beals 綜合征：Beals 綜合征或 Beals-Hecht 綜合征，又稱為先天性攣縮性蜘蛛指樣畸形 ( congenital contractural arachnodactyly，CCA ) ( OMIM 121050 )，為遠端關節(jié)攣縮的第 9 型 ( DA9 )[15-16]。

Beals 綜合征可有十分復雜廣泛的臨床表現(xiàn)。典型的 Beals 綜合征具備以下特征：蜘蛛指 ( 趾 )，累及肘、膝、髖、踝、手指等的多發(fā)關節(jié)攣縮，脊柱后凸 ( 通常為進行性 )，耳廓卷曲畸形以及類似于馬方綜合征的表現(xiàn) ( 身材瘦高，肢體、手指細長，胸廓畸形，肌肉發(fā)育不良，拱狀腭 )。嚴重者同時還可有心血管系統(tǒng)異常 ( 主動脈弓離斷，房間隔或室間隔缺損，主動脈根部擴張 ) 及胃腸道異常 ( 食管或十二指腸閉鎖，腸旋轉(zhuǎn)不良 )[15]。

Beals 綜合征為一種常染色體顯性遺傳疾病，目前該疾病的發(fā)病率仍不清楚?；?FBN2 ( OMIM 612570 ) 與該綜合征關系密切，是目前發(fā)現(xiàn)的惟一與該綜合征相關的 基因[17]。

FBN2 位于染色體 5q23.3，具有 65 個外顯子，長度為 279.57 kb，編碼一個 10 166 bp 的轉(zhuǎn)錄物，生成一個由 2912 個氨基酸組成的蛋白產(chǎn)物原纖維蛋白 2 ( fibrillin-2 )[16]。 原纖維蛋白 2 是結(jié)締組織微纖維的組成成分，可參與形成彈性纖維[18]。

截至 2021 年 11 月 14 日，ClinVar 中記錄的 FBN2 突變達 1833 種；與 Beals 綜合征相關的突變有 1088 種，有 47 種為致病或可疑致病突變。大多數(shù)與 Beals 綜合征相關的 FBN2 突變位點在外顯子 23～35[19]。

具備 Beals 綜合征典型癥狀的患者中，約 25%～75% 存在 FBN2 的突變[15,17,20]。Meerschaut 等[17]提出了一種根據(jù)臨床表現(xiàn)進行評分的診斷方法，發(fā)現(xiàn) FBN2 存在致病突變的患者在這一評分體系下獲得了更高的得分 ( P ＜ 0.001 )。目前尚未發(fā)現(xiàn)這一疾病基因型與表型的相關性。Lavillaureix 等[21]發(fā)現(xiàn)染色體缺失可能導致出現(xiàn)更加嚴重的臨床表現(xiàn)。Kloth 等[22]發(fā)現(xiàn) 1 例存在嚴重臨床癥狀的 Beals 綜合征患者，其 FBN2 基因具有一個錯義突變和一個無義突變，分別遺傳自健康的父母，呈現(xiàn)為常染色體隱性遺傳。

馬方綜合征 ( Marfan Syndrome，OMIM 154 700 ) 致病基因為 FBN1 ( OMIM 134 797 )，位于染色體 15q21.1，馬方綜合征為常染色體顯性遺傳疾病。FBN1 與 FBN2 結(jié)構(gòu)類似，F(xiàn)BN1 基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物原纖維蛋白 1 同樣為細胞外基質(zhì)的組成成分[18]。馬方綜合征與 Beals 綜合征在前文提到的部分癥狀上表現(xiàn)類似，但馬方綜合征患者中僅部分存在多發(fā)關節(jié)攣縮的癥狀[23]。

2. Freeman-Sheldon 綜合征：Freeman-Sheldon 綜合征 ( Freeman-Sheldon syndrome，F(xiàn)SS；OMIM 193 700 )，也稱作 Freeman-Burian 綜合征，吹笛手面容綜合征 ( Whistling face syndrome )，顱、腕、跗骨發(fā)育不良 ( craniocarpotarsal dysplasia or dystrophy ) 等[24]，為遠端關節(jié)攣縮的第 2A 型 ( DA2A )，是 DA 中癥狀較重的一型[25]。

Freeman-Sheldon 綜合征具有特征性頜顏面畸形：小口畸形，噘唇，眼深陷、眼距增寬或眥角異位，小鼻、長人中及鼻翼發(fā)育不全，下巴處存在 V 型或 H 型瘢痕樣結(jié)構(gòu)，鼻唇溝深；手指屈曲攣縮，尺側(cè)偏斜，可有馬蹄內(nèi)翻足伴趾攣縮，也有少數(shù)患者不存在肢體受累；患者的生長發(fā)育遲緩，身材矮小，但智力正常[25-26]。有時還可有代謝、胃腸、視聽覺的異常[27]。不同患者的疾病嚴重程度不一。此外，F(xiàn)reeman-Sheldon 綜合征與遠端關節(jié)攣縮第 1 型 ( DA1 ) 在肢體癥狀上表現(xiàn)十分相似，通常需要通過特有的面部癥狀來鑒別這兩種類型[28]。

Freeman-Sheldon 綜合征遺傳方式主要為常染色體顯性遺傳，但也有部分情況為常染色體隱性遺傳[29]，目前該疾病的發(fā)病率未知[25]?；?MYH3 ( OMIM 612 570 ) 與該綜合征關系密切。

MYH3 位于染色體 17p13.1，具有 43 個外顯子，編碼的蛋白質(zhì)為肌球蛋白 3 ( myosin-3 )，由 1940 個氨基酸組成。肌球蛋白是肌肉的主要組成，在細胞運動以及細胞內(nèi)物質(zhì)傳輸中發(fā)揮功能；肌球蛋白 3 在胎兒時期的肌肉形成發(fā)育具有重要作用[30]。

截至 2021 年 11 月 14 日，ClinVar 中記錄的 MYH3 突變達 439 種。與 Freeman-Sheldon 綜合征相關的突變有 175 種，有 8 種為致病或可疑致病突變；有的突變可造成肌球蛋白 3 的 ATP 結(jié)合位點結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而改變肌球蛋白的催化活性[31]，影響早期肌肉發(fā)育[32]。

但部分 Freeman-Sheldon 綜合征患者未發(fā)現(xiàn) MYH3 基因的突變[33]，Zampino 等[34]發(fā)現(xiàn)至少約 7% 的患者不存在 MYH3 基因的突變。

MYH3 突變還與 Sheldon-Hall 綜合征 ( DA2B，OMIM 618 436 )、多發(fā)翼狀胬肉綜合征 ( multiple pterygium syndrome，DA8 ) 的 1A 型 ( OMIM 178 110 ) 及 1B 型 ( OMIM 618 469 ) 有關[3,35]。Sheldon-Hall 綜合征與 Freeman-Sheldon 綜合征在名稱上相似，臨床表現(xiàn)亦相近。Sheldon-Hall 綜合征除遠端肢體的多發(fā)關節(jié)攣縮外，同樣存在特殊面容：鼻唇溝深，小口，蹼頸，下巴小而突出；但 Sheldon-Hall 綜合征的張口程度較 Freeman-Sheldon 綜合征更大，且 Sheldon-Hall 綜合征患者下巴上不存在 V 型或 H 型瘢痕結(jié)構(gòu)；在這兩個疾病中，雖然同樣存在 MYH3 的突變，但突變影響的肌球蛋白殘基位置不同[31]。

三、總結(jié)

AMC 作為罕見病，學界對其認識仍在不斷探索過程中，遺傳學研究有助于進一步認識這一疾病的病因及疾病發(fā)生過程。在治療領域，現(xiàn)有的 AMC 治療缺乏統(tǒng)一的標準，臨床醫(yī)師多根據(jù)患者的形態(tài)學及影像學特征，予以個性化的治療方案。對于這類患者的手部畸形，多采用支具固定及手術(shù)干預，以期改善畸形關節(jié)的功能，但目前對于這類患者的手術(shù)干預也多缺乏大宗病例報道及長期的隨 訪[13,26]。國內(nèi)的臨床醫(yī)師對于這類疾病的認識也是有限的。有時可能無法在臨床上及時做出準確的診斷，予以恰當?shù)闹委?。希望通過對于 AMC 現(xiàn)有遺傳學研究的簡述，臨床中常見的幾種綜合征的介紹，能夠加深對這一疾病的認識，進一步推進 AMC 在中國的診療完善及研究開展[36]。

而目前對于 AMC 的遺傳學研究仍在不斷深入，在未來會有更多的致病基因被發(fā)現(xiàn)，相關致病機制也將進一步闡明。一方面，對于 AMC 以及胎兒活動減少的研究能夠幫助臨床醫(yī)師更好地認識新生兒早期發(fā)育與運動的相關機制。另一方面，相關研究有助于更加全面認識這一疾病的發(fā)生、發(fā)展，在未來也許可以實現(xiàn)通過基因檢測的方式明確 AMC 及相關綜合征的診斷，并針對其致病位點或通路，通過使用特定藥物，激發(fā)替代通路、對致病基因的靶向治療、進行表觀遺傳修飾等[8]，實現(xiàn)這一疾病的治愈。