高玉玲 張麗歡 劉勇

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，遼寧 大連 116011)

神經(jīng)退行性疾病以神經(jīng)元進(jìn)行性喪失為主，其臨床特征表現(xiàn)為進(jìn)行性的認(rèn)知和行為功能障礙〔1〕?；疾÷蕪暮币姷狡毡椋l(fā)病年齡從青年到老年，已成為全世界死亡率和發(fā)病率不斷增長的常見疾病〔2〕。近年來，皮層興奮性調(diào)節(jié)和神經(jīng)可塑性改變已成為改善認(rèn)知和行為功能障礙的重要機(jī)制，經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)技術(shù)在這一領(lǐng)域潛力巨大〔3〕。tDCS在神經(jīng)康復(fù)中的作用是調(diào)節(jié)皮層興奮性以促進(jìn)或抑制刺激區(qū)域及其相關(guān)區(qū)域的活動(dòng)，從而減緩功能障礙發(fā)展，保護(hù)殘留大腦功能。

tDCS是一種非侵入、無創(chuàng)安全的神經(jīng)調(diào)節(jié)性腦刺激技術(shù)，通過放置在頭皮上的電極向腦組織持續(xù)傳遞弱電流，調(diào)節(jié)處于活動(dòng)狀態(tài)神經(jīng)元的興奮性。根據(jù)電流進(jìn)入人體的方向分為陽極tDCS和陰極tDCS〔4〕。與其他非侵入性腦刺激技術(shù)如經(jīng)顱磁刺激(TMS)相比，tDCS不直接誘發(fā)腦活動(dòng)〔5,6〕。盡管TMS和tDCS均具有調(diào)節(jié)皮層興奮性的潛力，但tDCS更安全、更人性化、成本低且便于攜帶，具有更大的治療價(jià)值。

1 tDCS可能的作用機(jī)制

tDCS的作用機(jī)制尚未明確，研究認(rèn)為tDCS對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響是多因素、多機(jī)制共同作用的結(jié)果，可能機(jī)制如下。

1.1皮質(zhì)興奮性調(diào)節(jié) tDCS產(chǎn)生弱電流直接調(diào)節(jié)神經(jīng)元的靜息電位去極化或超極化，改變神經(jīng)元的興奮性狀態(tài)及自發(fā)放電頻率〔7〕。研究認(rèn)為tDCS對(duì)神經(jīng)元的興奮性改變?nèi)Q于軸突或樹突軸相對(duì)于電場的流動(dòng)方向，依賴于刺激電極極性〔8〕。臨床研究〔9〕證實(shí)陽極tDCS 作用于健康人的運(yùn)動(dòng)皮層(M1)區(qū)可增加其皮層的興奮性，而陰極tDCS則降低皮層的興奮性。此外tDCS刺激過程中調(diào)控皮質(zhì)興奮性取決于膜電位變化而不是突觸變化〔10〕。

皮層興奮性改變也與刺激參數(shù)(電流強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間、電流密度、電極面積等)、大腦狀態(tài)等相關(guān)。Vignaud等〔11〕研究認(rèn)為陽極tDCS的持續(xù)時(shí)間而非強(qiáng)度可以影響tDCS對(duì)皮層內(nèi)抑制和促進(jìn)作用。Ammann等〔12〕發(fā)現(xiàn)陽性tDCS刺激電流2 mA顯著增加皮層興奮性。目前研究者普遍認(rèn)為刺激參數(shù)與皮質(zhì)興奮性調(diào)節(jié)可能存在非線性關(guān)系。

1.2神經(jīng)可塑性 tDCS刺激產(chǎn)生的后效應(yīng)改變可在干預(yù)后持續(xù)幾分鐘至24 h以上。tDCS后效應(yīng)通過改變神經(jīng)可塑性，產(chǎn)生長時(shí)程增強(qiáng)或抑制效應(yīng)。鈣依賴性的谷氨酸能神經(jīng)元突觸可塑性被認(rèn)為在tDCS持久神經(jīng)可塑性作用機(jī)制中起關(guān)鍵作用，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體是谷氨酸神經(jīng)元的重要受體。Liebetanz等〔13〕發(fā)現(xiàn)tDCS誘導(dǎo)的后效應(yīng)依賴于NMDA受體敏感性改變。無論使用何種刺激極性，NMDA受體拮抗劑均能阻止tDCS誘導(dǎo)后效應(yīng)產(chǎn)生，而NMDA受體激動(dòng)劑可增強(qiáng)tDCS誘導(dǎo)的興奮性。

多項(xiàng)研究〔14,15〕發(fā)現(xiàn)不論陽極或陰極刺激，tDCS均可降低局部γ-氨基丁酸(GABA)濃度，陰極刺激后GABA和谷氨酸濃度均降低且呈正相關(guān)，抑制性GABA神經(jīng)遞質(zhì)濃度降低可能影響谷氨酸能可塑性有助于興奮性增加。tDCS引起的可塑性改變可能涉及其他神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)，包括多巴胺、乙酰膽堿等〔16,17〕。tDCS神經(jīng)重塑性還可能依賴于軸突膜電位變化的非突觸重塑，tDCS產(chǎn)生的電流可能引起各種軸突功能和分子構(gòu)象改變〔18〕。

1.3神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能連接 tDCS刺激時(shí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)顯示出更強(qiáng)的敏感性，tDCS不僅可以調(diào)節(jié)局部單個(gè)神經(jīng)元活動(dòng)，也可能引起皮層或皮層下神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能連接，出現(xiàn)同步或振蕩活動(dòng)〔19〕。由陽極tDCS引起的大腦連接性改變也可引起脊髓回路興奮性改變〔20〕。

1.4影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的非神經(jīng)元成分 tDCS產(chǎn)生的電場會(huì)影響不同的組織和病理生理機(jī)制〔21〕。幾乎所有組織和細(xì)胞都對(duì)電場敏感，tDCS也可能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)中非神經(jīng)元組織變化，包括內(nèi)皮細(xì)胞或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等〔22〕。有研究報(bào)道陽極和陰極tDCS刺激都會(huì)引起腦血流的廣泛變化，不僅引起刺激皮層區(qū)域變化，還影響其他皮質(zhì)區(qū)域，進(jìn)一步支持上述理論〔23〕。

2 tDCS在神經(jīng)退行性疾病治療中的應(yīng)用

2.1阿爾茨海默病(AD) AD是發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。AD是全世界癡呆癥最常見的疾病，占所有癡呆癥病例的60%～80%，影響全球2 400萬人。

早期AD的神經(jīng)影像學(xué)研究表明，其結(jié)構(gòu)和功能缺陷主要集中在顳頂區(qū)〔24〕。Ferrucci等〔25〕對(duì)10例AD患者的顳頂葉區(qū)分3期進(jìn)行陽極tDCS、陰極tDCS和假tDCS刺激,刺激強(qiáng)度為1.5 mA，每次15 min。陽極tDCS治療后單詞識(shí)別記憶任務(wù)的準(zhǔn)確性提高，而陰極tDCS治療后其準(zhǔn)確性降低。Khedr等〔26〕一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究對(duì)46例輕中度AD患者進(jìn)行10次陽性tDCS治療，左、右顳頂葉區(qū)各20 min，陰極在左臂上。陽性tDCS治療組認(rèn)知量表的總得分顯著提高，且血清β-淀粉樣蛋白(Aβ)1～42顯著增加。認(rèn)知改善與血清Aβ1～42水平變化呈正相關(guān)。以上研究均發(fā)現(xiàn)陽性tDCS刺激顳頂區(qū)治療AD患者后認(rèn)知功能有改善。而另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲假刺激的臨床試驗(yàn)〔27〕對(duì)25例AD患者進(jìn)行tDCS應(yīng)用，陽極刺激左側(cè)顳葉區(qū)，陰極刺激右額葉區(qū)，電流強(qiáng)度2 mA，每次30 min，持續(xù)10 d，治療前后神經(jīng)心理記憶測試、認(rèn)知量表未見明顯變化。治療期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)。該臨床試驗(yàn)中大多數(shù)患者患有嚴(yán)重的記憶障礙，tDCS對(duì)AD進(jìn)展階段效果欠佳，當(dāng)記憶障礙嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)抑制顳葉皮質(zhì)刺激的效果。

其他一些研究則以背外側(cè)前額葉皮層(DLPFC)為研究對(duì)象,它與皮層和皮層下區(qū)域有著廣泛的聯(lián)系,并參與了包括執(zhí)行控制和記憶在內(nèi)的各種認(rèn)知功能。特別是左側(cè)DLPFC可能在記憶策略的自啟動(dòng)、信息整合、長期記憶痕跡的形成等方面起到了至關(guān)重要的作用〔28〕。Khedr 等〔29〕對(duì)34例AD患者隨機(jī)分為陽極、陰極和假tDCS 3組，以2 mA電流在左側(cè)DLPFC區(qū)上刺激每天25 min，進(jìn)行10 d。陽極tDCS和陰極tDCS均可提高簡易智力狀態(tài)檢查(MMSE)量表評(píng)分。tDCS還減少了事件相關(guān)電位P300波潛伏期，但對(duì)M1區(qū)興奮性沒有影響。重復(fù)治療tDCS不僅可以改善認(rèn)知功能，而且可以減少P300潛伏期，P300潛伏期在AD中是病理性增加的。上述研究進(jìn)一步證實(shí)陰極刺激對(duì)認(rèn)知的抑制作用較弱或不存在〔30〕。Cespón等〔31〕對(duì)14名健康老年人和12例AD患者在接受左側(cè)DLPFC區(qū)的陽極、陰極和假tDCS刺激前后用腦電圖記錄，通過行為表現(xiàn)、事件相關(guān)電位(P200、P300波)和誘發(fā)性皮層振蕩評(píng)估，結(jié)果表明健康老年人的陽極tDCS和AD患者的陰極tDCS促進(jìn)了功能性神經(jīng)調(diào)節(jié)。tDCS極性和神經(jīng)狀態(tài)(例如AD患者表現(xiàn)出過度興奮性)之間的相互作用表明，應(yīng)根據(jù)參與者的神經(jīng)狀態(tài)選擇適當(dāng)?shù)膖DCS參數(shù)以誘導(dǎo)行為改善。

2.2帕金森病(PD) PD又名震顫麻痹，是一種常見于中老年的神經(jīng)退行性疾病，主要是由于黑質(zhì)致密部中多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性喪失，臨床上以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢平衡障礙為主要特征。

PD患者運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)和鞏固的困難可能與基底神經(jīng)節(jié)和相關(guān)皮層結(jié)構(gòu)的神經(jīng)可塑性改變有關(guān)。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究〔32〕對(duì)20例患有步態(tài)凍結(jié)的PD患者進(jìn)行3次tDCS，分為3組：同時(shí)針對(duì)M1區(qū)和左背DLPFC區(qū)刺激組、僅針對(duì)M1區(qū)刺激組及假刺激組，各20 min，結(jié)果顯示與單獨(dú)刺激M1區(qū)相比，同時(shí)刺激M1區(qū)和DLPFC區(qū)顯然對(duì)步態(tài)凍結(jié)減少及執(zhí)行功能、靈活性的改善具有更大的有益影響，這與PD出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙可能涉及多個(gè)回路連接異常有關(guān)。認(rèn)知執(zhí)行回路在步態(tài)凍結(jié)中起作用，支持多靶點(diǎn)刺激改善步態(tài)凍結(jié)的觀點(diǎn)。tDCS在PD患者中的促進(jìn)作用似乎取決于受刺激的大腦區(qū)域參與執(zhí)行任務(wù)的程度。慢性PD是一種涉及兩個(gè)半球的疾病，以往tDCS刺激涉及單側(cè)。Hadoush等〔33〕對(duì)20例PD患者在左、右側(cè)前額葉及M1區(qū)上同時(shí)進(jìn)行10次陽性tDCS刺激，每個(gè)電極電流為1 mA，每次20 min。結(jié)果顯示血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平明顯升高，運(yùn)動(dòng)功能明顯改善，多巴胺水平無變化，運(yùn)動(dòng)功能改善與BDNF水平升高之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。雙側(cè)陽性tDCS是一種安全的刺激方案，可改善PD的運(yùn)動(dòng)功能，提高BDNF血清水平。另一項(xiàng)研究〔34〕進(jìn)一步證實(shí)雙側(cè)tDCS治療的有效性，對(duì)18例特發(fā)性PD患者在雙側(cè)前額葉和M1區(qū)均進(jìn)行了10次陽性tDCS刺激。結(jié)果顯示雙側(cè)tDCS治療后Berg平衡量表評(píng)分顯著增加，國際跌倒量表評(píng)分顯著降低并且10 m步行測試評(píng)分也有所改善。雙側(cè)陽極tDCS可以作為一種有效、安全且可行的方法，也可用于PD患者的平衡和跌倒相關(guān)的康復(fù)。

Manenti等〔35〕將22例PD患者隨機(jī)分為tDCS加計(jì)算機(jī)認(rèn)知訓(xùn)練(CCT)或假性tDCS加CCT組。每位患者在CCT期間每天接受tDCS治療，對(duì)額葉前皮質(zhì)刺激，持續(xù)25 min，治療2 w。結(jié)果顯示tDCS+CCT組的抑郁癥狀均得到明顯減輕。在治療后和隨訪時(shí)兩組均觀察到認(rèn)知能力的改善，包括語言，注意力和執(zhí)行功能，口語流利度改善更加明顯。目前tDCS聯(lián)合治療試驗(yàn)不多，療效有待進(jìn)一步研究。

2.3神經(jīng)退行性小腦共濟(jì)失調(diào) 神經(jīng)退行性小腦共濟(jì)失調(diào)代表一組殘疾障礙，其中步態(tài)進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、肢體發(fā)育不良、動(dòng)眼功能不全、構(gòu)音障礙和運(yùn)動(dòng)性震顫是主要的臨床表現(xiàn)。遺傳形式和散發(fā)形式通常都存在于成年期，其特征是小腦或腦干結(jié)構(gòu)的萎縮。小腦性共濟(jì)失調(diào)缺乏有效的藥物干預(yù)措施。

在一項(xiàng)雙盲假刺激隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)〔36〕中對(duì)20例共濟(jì)失調(diào)患者進(jìn)行小腦陽極tDCS治療后進(jìn)行臨床量表評(píng)估，并使用TMS評(píng)估小腦運(yùn)動(dòng)連接性。結(jié)果顯示陽極小腦tDCS治療2 w可改善共濟(jì)失調(diào)患者的癥狀，并恢復(fù)生理性小腦大腦抑制途徑。另一項(xiàng)研究對(duì)20例神經(jīng)退行性共濟(jì)失調(diào)患者進(jìn)行了小腦陽極和脊柱陰極tDCS的雙盲隨機(jī)假對(duì)照交叉試驗(yàn)〔37〕，結(jié)果顯示小腦脊髓tDCS在M1興奮性和小腦大腦的所有表現(xiàn)評(píng)分上均顯著改善。為期2 w的小腦脊髓tDCS治療可減輕共濟(jì)失調(diào)患者的癥狀，并恢復(fù)小腦結(jié)構(gòu)對(duì)運(yùn)動(dòng)皮層的抑制作用。小腦脊髓tDCS可能代表著神經(jīng)退行性共濟(jì)失調(diào)患者的未來治療和康復(fù)方法。

2.4其他疾病 亨廷頓病是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退行性疾病，由于CAG重復(fù)序列的過度擴(kuò)張導(dǎo)致不自主運(yùn)動(dòng)。一項(xiàng)雙盲、假對(duì)照、交叉試驗(yàn)〔38〕對(duì)20例亨廷頓病患者分別在左后外側(cè)前額葉皮層上接受1.5 mA的陽極tDCS，結(jié)果表明tDCS可增強(qiáng)亨廷頓病患者的工作記憶。

路易體癡呆和PD的臨床癥狀具有重疊特征，均具有進(jìn)行性認(rèn)知障礙、精神和行為障礙及帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀。Elder 等〔39〕初步評(píng)估路易體癡呆患者中tDCS的耐受性及其對(duì)注意和視覺感受功能的影響，對(duì)13例路易體癡呆患者進(jìn)行tDCS治療，陽極電極應(yīng)用于左側(cè)DLPFC區(qū)，陰極電極應(yīng)用于右三角肌上方，治療時(shí)間為20 min，所有患者耐受未出現(xiàn)任何副作用。治療后注意任務(wù)而非視覺感受任務(wù)有改善，證實(shí)tDCS治療路易體癡呆有一定療效。需要進(jìn)行大規(guī)模的對(duì)照試驗(yàn)，以確認(rèn)tDCS是否是治療路易體癡呆患者注意缺陷有效選擇。

額顳癡呆是年齡小于65歲患者常見的第2大神經(jīng)退行性癡呆，最常見的亞型是行為變異額顳癡呆。一項(xiàng)研究〔40〕對(duì)45歲額顳葉癡呆女性進(jìn)行tDCS治療，該女性具有12個(gè)月的隱匿性發(fā)作，以行為改變和功能下降為特征的進(jìn)行性疾病史。陽極置于左側(cè)DLPFC區(qū)，陰極置于右眶上區(qū)上方，20次tDCS治療后行為障礙和社會(huì)職業(yè)功能有了實(shí)質(zhì)性改善，且這些變化持續(xù)了數(shù)月。

3 tDCS安全性

以上研究中tDCS治療均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。Poreisz等〔41〕回顧了77位健康受試者和25例患者的不良反應(yīng)，總共接受了567次1 mA刺激。結(jié)果顯示最常見的影響是輕度刺痛感(75.0%)、輕度瘙癢感(30.0%)、中度疲勞(35.0%)和頭痛(11.8%)。目前報(bào)道的最嚴(yán)重不良事件是電極放置部位的皮膚病變。

2016年指南〔42〕推薦電流強(qiáng)度范圍為0.1～4.0 mA，大多數(shù)研究應(yīng)用1.0 mA和2.0 mA。持續(xù)時(shí)間為4 s～40 min(通常使用>10 min的刺激來引起持久變化)。電荷(刺激時(shí)間和強(qiáng)度)限制為7.2 C(例如40 min，3 mA)，最常見的電極尺寸為25～35 cm2?；?3 000多個(gè)療程和1 000多個(gè)接受重復(fù)tDCS療程受試者的研究，尚無證據(jù)表明tDCS應(yīng)用的各種刺激參數(shù)(≤40 min，≤4 mA，≤7.2 C)會(huì)產(chǎn)生不可逆損傷。

綜上，對(duì)神經(jīng)退行性疾病早期的患者進(jìn)行研究可能更有價(jià)值。越來越多的研究證實(shí)tDCS治療神經(jīng)退行性疾病可能是一種安全有效無創(chuàng)的方法。但大多數(shù)研究僅限于主觀評(píng)定量表，tDCS治療的有效性還需大量研究進(jìn)一步證實(shí)。研究人員應(yīng)同時(shí)使用臨床量表和客觀神經(jīng)生理學(xué)方法評(píng)估預(yù)后。少量研究應(yīng)用客觀評(píng)價(jià)評(píng)估療效，包括TMS檢測、神經(jīng)心理測試、神經(jīng)影像學(xué)及檢測血液指標(biāo)等為未來的研究提供新的評(píng)價(jià)方法。

目前研究中應(yīng)用的刺激參數(shù)(刺激部位、電流強(qiáng)度、刺激時(shí)間刺激面積及刺激電極的選擇)并未統(tǒng)一，沒有公認(rèn)的最佳刺激參數(shù)，評(píng)估參數(shù)的研究中也存在爭議，未來需要進(jìn)行高質(zhì)量的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究。已發(fā)表tDCS研究中大約80%刺激部位集中在運(yùn)動(dòng)皮層，但神經(jīng)退行性疾病治療刺激部位多選擇顳葉、額葉及DLPFC。運(yùn)動(dòng)皮層研究的方法和結(jié)果不應(yīng)直接應(yīng)用于皮質(zhì)區(qū)域，有必要進(jìn)行非運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)域的生理學(xué)研究。為了提高治療靶向性，研究者改進(jìn)電極大小，用多個(gè)小電極替代傳統(tǒng)大電極，稱為高清tDCS，將其排列成陣，提高了治療精準(zhǔn)度。

針對(duì)嚴(yán)重認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)障礙患者，研究者開發(fā)遠(yuǎn)程監(jiān)控tDCS方法，通過指導(dǎo)和監(jiān)控tDCS治療的自我管理，實(shí)現(xiàn)患者在家中參與治療。目前遠(yuǎn)程監(jiān)控tDCS是少數(shù)被研究證實(shí)的可行性及有效性方法，未來仍需要大規(guī)模的研究支持。