晁晨航，呂萍，洪鑫

浙江大學(xué)化學(xué)系，杭州 310027

我是論文A，目前住在期刊O中。這里的生活實(shí)在是冷清，從被發(fā)表到現(xiàn)在只有不到200人來看過我，引用我的人就更是屈指可數(shù)。別看我現(xiàn)在這個(gè)樣子，兩年前的我也曾是家中驕子。為了我的誕生，父親夜以繼日地在實(shí)驗(yàn)臺上奮斗2年有余，嘗試了上百個(gè)反應(yīng)，寫完了幾本實(shí)驗(yàn)記錄本，終于完成了我的數(shù)據(jù)積累。在我誕生之后，我也曾被寄予厚望，希望能有個(gè)好去處。然而諸事不順，兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)最終我落腳在期刊O，過上了現(xiàn)在的生活。令我感到比較惋惜的是，這么多實(shí)驗(yàn)積累的數(shù)據(jù)一直無人問津。如果有人能夠把它們利用起來，那也不枉費(fèi)父親的一番心血。

1 不速之客

某日，正當(dāng)我準(zhǔn)備休息時(shí)，突然出現(xiàn)一位不速之客。與其他關(guān)注我正文內(nèi)容的讀者不同，他匆匆掃過我的摘要部分，便將目光鎖定在支持信息部分。底物、催化劑、添加劑、反應(yīng)條件、產(chǎn)率、ee值等信息，無一例外全被他收入囊中。似乎對他來說，數(shù)據(jù)本身比我的文章結(jié)論更重要?！皵?shù)據(jù)夠多夠全，這次收獲頗豐啊！機(jī)器學(xué)習(xí)模型又可以練得更強(qiáng)了！”對方欣慰地感慨。

“機(jī)器學(xué)習(xí)？”我聽父親提起過，不過那是他在感嘆計(jì)算機(jī)熱潮時(shí)隨口發(fā)的牢騷，“有本事讓人工智能來做反應(yīng)??！那些東西總歸是虛擬的，是不能取代我們這些實(shí)實(shí)在在做實(shí)驗(yàn)的?！蹦菚r(shí)涉世未深的我十分贊同父親的觀點(diǎn)，畢竟是真實(shí)的化學(xué)反應(yīng)造就了我。比起看不見摸不著的算法，我更認(rèn)同實(shí)驗(yàn)嘗試對科學(xué)發(fā)展的貢獻(xiàn)。

更加令我無法理解的是“機(jī)器學(xué)習(xí)+化學(xué)”這一組合。據(jù)我所知，化學(xué)和計(jì)算機(jī)打交道比較多的是計(jì)算化學(xué)方向。我的反應(yīng)機(jī)理部分便是通過量子化學(xué)計(jì)算得出了反應(yīng)勢能面，進(jìn)而推斷出合理機(jī)理。而在我的印象里，機(jī)器學(xué)習(xí)所屬的人工智能方向和有機(jī)化學(xué)方法學(xué)完全沒有重合。莫非他們想讓人工智能來做化學(xué)？這聽起來未免太過科幻了。

2 故人重逢

這件事并未掀起太大波瀾，我的生活很快回歸了平靜而又枯燥的日常。一年后的某天，我突然收到被引用數(shù)增加的消息。按照慣例，我出發(fā)前往對方所在的期刊數(shù)據(jù)庫服務(wù)器，準(zhǔn)備登門拜訪并祝賀其成功發(fā)表?！皩Ψ剿谄诳挠绊懸蜃舆€不小，比我要高一個(gè)檔次，”我看著信息喃喃自語，“不知道我這次被引用是作為背景、前人工作還是實(shí)驗(yàn)方法。被引為前人工作說明我的成果被重視了，但比起這個(gè)我還是更喜歡有人來使用我的方法。”不等我再做思考，我已出現(xiàn)在目的地門前，門禁掃描了我的信息卡：

“19號引用文獻(xiàn)——‘?dāng)?shù)據(jù)來源’認(rèn)證成功，請進(jìn)?！?/p>

“數(shù)據(jù)來源，這算什么？！”感到詫異的我推門而入。一個(gè)熟悉的身影映入眼簾?！澳隳蔷褪且荒昵盀g覽我數(shù)據(jù)的那位，那位做機(jī)器化學(xué)的？”

“是機(jī)器學(xué)習(xí)+化學(xué),”對方微笑著說，“我是論文M，如您所說，去年曾在O期刊數(shù)據(jù)庫和先生有過一面之緣?！?/p>

3 理念之爭

“幸會(huì)，幸會(huì)，我早就想和先生您聊聊了,”我說道，“自從那時(shí)聽您提到‘機(jī)器學(xué)習(xí)+化學(xué)’，我就一直十分好奇。雖然我不懂機(jī)器學(xué)習(xí)，但這幾年來人工智能的飛速發(fā)展我也略有耳聞。比如那只很厲害的阿爾法狗，不是沒有人能下圍棋贏過它嘛。不過下棋歸下棋，我們化學(xué)作為實(shí)驗(yàn)科學(xué)，那都是實(shí)實(shí)在在、一個(gè)個(gè)反應(yīng)做出來的。我實(shí)在不知道人工智能可以怎樣幫助到化學(xué)。難道像科幻小說一樣，真的會(huì)有人工智能化學(xué)家嗎？”

“人工智能化學(xué)家還早著呢，強(qiáng)人工智能對我們來說也是科幻罷了。”M先生停頓了一下，反問道，“不過你就那么確定化學(xué)就僅能通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)行研究嗎？”

“化學(xué)是一門基于實(shí)驗(yàn)的科學(xué)，這不是眾所周知的事實(shí)嗎？”我反問道，“我的誕生就歷經(jīng)了實(shí)驗(yàn)員父親無數(shù)次實(shí)驗(yàn)。他在數(shù)不清的失敗之中積累經(jīng)驗(yàn)、總結(jié)規(guī)律，不斷改進(jìn)條件，最終得到了一個(gè)不錯(cuò)的結(jié)果。至于計(jì)算化學(xué)方面，我之前也問過父親，為什么不用量子計(jì)算化學(xué)來預(yù)測我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。他說現(xiàn)在的計(jì)算化學(xué)受計(jì)算機(jī)算力的局限，要精確計(jì)算一個(gè)復(fù)雜體系需要花費(fèi)大量的時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本，這比起直接的實(shí)驗(yàn)探究并沒有效率與精度的優(yōu)勢?！?/p>

“我記得你的方向是有機(jī)化學(xué)方法學(xué)，”面對我的質(zhì)疑，M先生不緊不慢地說道，“據(jù)我所知，你們那里的工作方法可以概括為‘換條件篩反應(yīng)’，就是通過篩選催化劑、溶劑、添加劑等反應(yīng)條件來得到最優(yōu)條件?！?/p>

他說得某種程度上確實(shí)沒錯(cuò)，父親就是這樣工作了兩年多，將原本約20%產(chǎn)率、約80% ee值的一個(gè)反應(yīng)篩到了產(chǎn)率和ee值都大于90%。但我非常反感他的表述和輕蔑的態(tài)度，什么叫“可以概括為‘換條件篩反應(yīng)’”，這里面可大有講究，科研工作者必須熟練掌握化學(xué)原理，利用化學(xué)知識來合理設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)體系與條件，并且在大量實(shí)驗(yàn)中積累經(jīng)驗(yàn)，從而在海量的可能中最有效地找到正確的道路。

“如果真的只是像你說的那樣簡簡單單‘換條件篩反應(yīng)’的話，拿我這個(gè)論文實(shí)驗(yàn)來說，做十年也做不完！沒有對化學(xué)知識的掌握和對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析總結(jié)，怎么可能做好有機(jī)化學(xué)方法學(xué)？”我反駁道。

M先生沒有在意我的態(tài)度，微笑道：“你說得確實(shí)沒錯(cuò)，做化學(xué)科研就是需要對化學(xué)知識的掌握以及對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析與總結(jié)。那你不妨為我解釋一下你支持信息中的手性催化劑A1配體吡啶上的甲基換成A2的乙基之后為什么立體選擇性變好了呢？”

“那自然是因?yàn)槲蛔枳兇?，影響了反?yīng)過渡態(tài)能量?！?/p>

“那換成A5的叔丁基之后，為什么立體選擇性又變小了？”

“這……也許是因?yàn)槲蛔杼?，可能某種程度上會(huì)有影響……”

“那A10這里改成硝基為什么能大大增加產(chǎn)率？”

“強(qiáng)吸電子性唄。”

“A13改成三氟甲基怎么才增加這么一點(diǎn)點(diǎn)？”

“……”

“溶劑四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈是怎么影響產(chǎn)率和ee值的？”

“應(yīng)該是極性吧?！?/p>

“那產(chǎn)率與ee值變化順序與極性一致嗎？”

“也許還有其他原因之類的，那啥極化率、變形性，我記得還有啥來著？”

這場辯論中毫無疑問是我占了下風(fēng)，但我不服氣，繼續(xù)辯駁道：“這都是因?yàn)橛袡C(jī)化學(xué)反應(yīng)影響因素過多。雖然我的反應(yīng)結(jié)果中找不到很清晰的規(guī)律，但總能得到一些經(jīng)驗(yàn)性的知識來指導(dǎo)我下一步的催化劑設(shè)計(jì)；溶劑也是如此，也許極性不是唯一的影響因素，但是參考極性來設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)也是個(gè)不錯(cuò)的方法?！?/p>

“你說得很正確！”M先生不知為何露出了欣慰的笑容，“有機(jī)反應(yīng)，或者說大部分化學(xué)反應(yīng)的影響因素都非常復(fù)雜，一代代化學(xué)人僅靠著化學(xué)知識與經(jīng)驗(yàn)規(guī)則，就將化學(xué)發(fā)展到如今這樣的程度實(shí)屬不易。但是越往前進(jìn)，我們面臨的困難與挑戰(zhàn)就越是指數(shù)級增加。即便現(xiàn)在有了量子計(jì)算化學(xué)這個(gè)手段，其高額的計(jì)算成本也使其不能像化學(xué)知識與經(jīng)驗(yàn)規(guī)則一樣在實(shí)驗(yàn)室中廣泛使用?！?/p>

聽完這段話，我陷入了沉默?；瘜W(xué)反應(yīng)是發(fā)生在原子和電子層面的事情。那里在量子力學(xué)的統(tǒng)治之下，僅憑人腦很難完全掌握這個(gè)過程，能夠用化學(xué)知識和經(jīng)驗(yàn)規(guī)則摸清一些趨勢就已經(jīng)謝天謝地了。但我也清楚，即使只用最簡單的元素碳、氫、氧來組合，也能產(chǎn)生無窮無盡的有機(jī)化合物，更遑論周期表上那118種元素?；瘜W(xué)的宇宙浩如煙海，可能的化學(xué)反應(yīng)甚至比宇宙中的星球還多，完全掌握和預(yù)測化學(xué)宇宙看起來是如此高不可攀。

4 AI初探

M先生打破了凝固的氣氛：“雖然人腦不能基于量子力學(xué)來窮盡計(jì)算所有的化學(xué)反應(yīng)，但是化學(xué)家照樣可以從事化學(xué)科研。這是因?yàn)榛瘜W(xué)家做的無非是分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，尋找反應(yīng)規(guī)律，形成化學(xué)知識。即便所得規(guī)律僅是經(jīng)驗(yàn)認(rèn)識，化學(xué)家們同樣能夠很好地運(yùn)用它們來指導(dǎo)和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)?！?/p>

“確實(shí)如此，難道你說的機(jī)器學(xué)習(xí)也能做這樣的工作嗎？”我提出了疑問。

“基于統(tǒng)計(jì)原理，運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)的手段來分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)自然是可行的。”M先生嘴角微微上揚(yáng)，“就拿你的反應(yīng)來說，催化劑種類篩選的數(shù)據(jù)無非關(guān)注兩個(gè)點(diǎn)，一個(gè)是催化劑的結(jié)構(gòu)，一個(gè)是該催化劑對應(yīng)的產(chǎn)率與ee值。我們完全可以將這兩組數(shù)據(jù)通過機(jī)器學(xué)習(xí)的方法訓(xùn)練出一個(gè)模型，這個(gè)模型就表達(dá)了催化劑結(jié)構(gòu)與產(chǎn)率、ee值之間的關(guān)系。有了該模型之后，只要輸入新的催化劑結(jié)構(gòu)，就可以很快得到模型預(yù)測的產(chǎn)率與ee值[1]?！?/p>

“聽你這么一講，這機(jī)器學(xué)習(xí)+化學(xué)似乎是一件很容易的工作。”我思考了一會(huì)兒，反問道，“產(chǎn)率和ee值這樣的數(shù)據(jù)信息好說，但是化學(xué)結(jié)構(gòu)并不是一個(gè)計(jì)算機(jī)可讀的信息吧。電腦怎么會(huì)認(rèn)得化學(xué)結(jié)構(gòu)式呢？”

“你這個(gè)問題切中要害！”M先生激動(dòng)地說，“計(jì)算機(jī)當(dāng)然無法理解化學(xué)結(jié)構(gòu)，所以化學(xué)結(jié)構(gòu)需要被編碼成計(jì)算機(jī)可讀的形式。我們將其稱為分子描述符，比如說基于鍵連關(guān)系的編碼SMILES(Simplified Molecular Input Line Entry System)?！?/p>

“基于鍵連關(guān)系的連接方式進(jìn)行編碼的話，的確可以做到讓計(jì)算機(jī)讀取分子結(jié)構(gòu)，”我打斷了他，“可是，我并不認(rèn)為計(jì)算機(jī)理解化學(xué)結(jié)構(gòu)式能有什么用。只要學(xué)過元素周期表，就連中學(xué)生也可以寫出甲醇的結(jié)構(gòu)式，但這絕不意味著他們可以僅靠‘CH3OH’這一串字符就得到甲醇可燃性、熔沸點(diǎn)、酸性等一系列化學(xué)性質(zhì)。只有熟練掌握化學(xué)原理并且了解足夠多的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象，化學(xué)家才能將結(jié)構(gòu)與性質(zhì)對應(yīng)起來。難道說你們要將化學(xué)原理教給計(jì)算機(jī)嗎？”

“直接讓計(jì)算機(jī)學(xué)會(huì)化學(xué)原理很難實(shí)現(xiàn)，但可以將表達(dá)分子化學(xué)性質(zhì)的定量參數(shù)作為分子描述符，通過大數(shù)據(jù)的訓(xùn)練讓計(jì)算機(jī)得到基于化學(xué)性質(zhì)的構(gòu)效關(guān)系模型。這和我們?nèi)祟惖膶W(xué)習(xí)方式也有相通之處。”

看我有點(diǎn)跟不上思路，M先生便對分子描述符的理念進(jìn)行了具體介紹：“人在學(xué)習(xí)羧酸的性質(zhì)時(shí)，通常會(huì)舉一些例子來幫助理解。比如說按酸性順序，氟代乙酸、氯代乙酸、溴代乙酸、碘代乙酸、乙酸的酸性依次遞減，而從吸電子性的角度來看，F(xiàn)、Cl、Br、I、H的電負(fù)性也是依次降低的。通過這兩組定性的排序，不需要任何外加的化學(xué)知識，人的大腦就能輕易地得出‘取代基吸電子能力越強(qiáng)，羧酸酸性越強(qiáng)’這一經(jīng)驗(yàn)規(guī)律。在機(jī)器學(xué)習(xí)中，我們可以運(yùn)用同樣的策略，將取代基的吸電子能力編碼后作為描述符使用，最終建立起一個(gè)‘取代基吸電子能力-羧酸酸性’的定量模型。再拿你的這個(gè)例子來說，我們對催化劑篩選進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)的目的，就是建立催化劑結(jié)構(gòu)與產(chǎn)率、ee值之間的關(guān)系模型。但其實(shí)決定產(chǎn)率與ee值的是催化劑性質(zhì)。就像你之前分析的那樣，有位阻、電子等很多相關(guān)性質(zhì)。所以，我們可以使用位阻、電荷分布等性質(zhì)參數(shù)作為分子描述符。而分子描述符的選取與反應(yīng)目標(biāo)內(nèi)在的相關(guān)性越高，這個(gè)模型就越準(zhǔn)確?！?/p>

“誒？這么說在不同體系的機(jī)器學(xué)習(xí)過程中，其實(shí)是需要選取不同的描述符嗎？”我好奇地問。

“沒錯(cuò)，現(xiàn)在并不存在一套放之四海而皆準(zhǔn)的分子描述符。同樣的描述符在不同的反應(yīng)體系中的預(yù)測表現(xiàn)會(huì)出現(xiàn)很大的差異。我們在進(jìn)行具體的機(jī)器學(xué)習(xí)模型訓(xùn)練時(shí)，必須針對反應(yīng)目標(biāo)的特點(diǎn)，結(jié)合化學(xué)知識來選擇最佳的分子描述符，”M先生繼續(xù)解釋道，“比如要根據(jù)已知的烷烴類化合物沸點(diǎn)預(yù)測未知烷烴的沸點(diǎn)，分子量就是一個(gè)重要的參數(shù)；但是對于手性催化劑篩選而言，同樣采用催化劑的分子量作為分子描述符肯定不是一個(gè)好選擇。”

“這么看來分子描述符的數(shù)據(jù)量需求不小啊，那如果所需的參數(shù)并沒有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)該怎么辦呢？”

“可以用量子計(jì)算化學(xué)得到呀！相關(guān)的計(jì)算根據(jù)具體要求并不需要非常精確，對算力需求也沒有機(jī)理研究那么高?！盡先生補(bǔ)充道，“目前，基于不同策略的分子描述符已經(jīng)得到了長足的發(fā)展，有一、二、三維描述符，其中常見的有分子性質(zhì)、分子指紋、分子圖、格點(diǎn)描述符[2]、SPMS描述符[3]、三維表達(dá)式[4-7]、基于電子結(jié)構(gòu)的描述符等。有許多描述符可以使用RDKit[8]、Dscribe[9]等平臺快捷生成，也有一些則需要通過電子結(jié)構(gòu)計(jì)算獲得。”

“描述符生成之后就是選擇模型算法訓(xùn)練了。機(jī)器學(xué)習(xí)已經(jīng)發(fā)展出一系列成熟的模型?；趯W(xué)習(xí)方式可分為監(jiān)督學(xué)習(xí)、無監(jiān)督學(xué)習(xí)、半監(jiān)督學(xué)習(xí)、自監(jiān)督學(xué)習(xí)和強(qiáng)化學(xué)習(xí)等?；瘜W(xué)反應(yīng)預(yù)測目前主要采用監(jiān)督學(xué)習(xí)方法，其中包括多元線性回歸、支持向量機(jī)、樹模型、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等?！盡先生充滿激情地說，“當(dāng)然，機(jī)器學(xué)習(xí)在化學(xué)中的應(yīng)用十分廣泛，并不局限于反應(yīng)預(yù)測。還有諸如化合物性質(zhì)預(yù)測[10]、分子從頭設(shè)計(jì)[11]、逆合成分析[12,13]、智能合成機(jī)器[14]等方面?？梢灶A(yù)見的是，以機(jī)器學(xué)習(xí)為代表的人工智能技術(shù)在化學(xué)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，將促進(jìn)化學(xué)研究范式變革，為化學(xué)的發(fā)展注入新的動(dòng)力[15]。”

聽完M先生慷慨激昂的發(fā)言，我感慨良多。假如化學(xué)實(shí)驗(yàn)?zāi)芘c智能建模協(xié)同進(jìn)行，可以減少多少不必要的機(jī)械勞動(dòng)啊！研究員們將時(shí)間解放出來去做更多創(chuàng)新性的工作，整個(gè)化學(xué)領(lǐng)域的研究水平都將得以提升。

正當(dāng)我陷入對化學(xué)美好未來的無限遐想之時(shí)，M先生給我潑了盆冷水：“雖然愿景很美好，機(jī)器學(xué)習(xí)在化學(xué)中的應(yīng)用目前仍面臨許多挑戰(zhàn)，比如重要的一條就是缺乏高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)庫。目前全世界有成千上萬的化學(xué)研究團(tuán)隊(duì)，然而大部分實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是不公開的。公開發(fā)表在文獻(xiàn)上的數(shù)據(jù)往往只記錄實(shí)驗(yàn)成功的那一小部分，十分影響合成數(shù)據(jù)的完整性。即便如此，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)也無法批量獲取。各大出版商壟斷了文獻(xiàn)的發(fā)表，卻沒有對文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行很好的數(shù)字化，致使有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)被分散在各處，增加了大量不必要的人工時(shí)間成本。”

“但這終究是阻擋不了歷史的潮流，就如同工業(yè)革命憑借其先進(jìn)的生產(chǎn)力席卷整個(gè)世界一樣，先進(jìn)的科學(xué)研究范式也將在學(xué)術(shù)界掀起一場變革！”

5 AI化學(xué)狂想曲

多么美妙的暢想，我閉上了眼，仿佛來到了未來。在那里，我看到了實(shí)驗(yàn)機(jī)器人又快又準(zhǔn)地進(jìn)行著實(shí)驗(yàn)操作，看到了智能終端對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的實(shí)時(shí)監(jiān)測與匯總，看到了AI控制程序自動(dòng)處理數(shù)據(jù)并設(shè)計(jì)新的實(shí)驗(yàn)，看到了脫下白大褂的研究員們坐在電腦桌前維護(hù)升級整個(gè)系統(tǒng)。成千上萬的科學(xué)發(fā)現(xiàn)源源不斷地從智能科研工廠中涌出，去向田間地頭，去向高樓大廈，去向微納芯片，去向星辰大?！茖W(xué)界的工業(yè)革命為整個(gè)世界帶來了翻天覆地的變化。

“醒醒！別睡了，去做實(shí)驗(yàn)啦！”室友的聲音把我從夢中吵醒。睜開倦怠的雙眼，我發(fā)現(xiàn)我正趴在桌上，面前的電腦屏幕還在播放人工智能導(dǎo)論的視頻。

原來只是個(gè)夢啊，真是可惜，我還想多了解一點(diǎn)機(jī)器學(xué)習(xí)，真想親眼看到科學(xué)革命后的世界。“別看了，快走吧！你一個(gè)做有機(jī)化學(xué)的看這人工智能有啥用？”室友不屑地說，“有這時(shí)間不如去開倆反應(yīng)來得有用?！?/p>

“一個(gè)剛剛出生的嬰兒有什么用呢？等到他長大成熟的那天，你會(huì)看到翻天覆地的變革。”