覃 濤，呂盛秋，楊葉桂，盧俊宇

(廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣西南寧 530007)

1953年體外膜肺氧合(Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO)衍生于心臟外科手術(shù)中的體外循環(huán)技術(shù)，隨后逐漸應(yīng)用于對心肺衰竭危重患者的救治。雖然由于材料技術(shù)原因，ECMO技術(shù)的發(fā)展與推廣曾受到限制，但是隨著膜肺及管路材料技術(shù)的革新，ECMO技術(shù)在我國危重患者救治領(lǐng)域的應(yīng)用迅速發(fā)展，尤其是在2020年的新冠肺炎疫情中，ECMO被社會廣泛認識，被譽為“救命神器”。在最新公布的《新型冠狀病毒肺炎防控方案(第九版)》中，ECMO被視為救治新冠肺炎危重患者的最后一道防線[1]。但是參考國際體外生命支持組織(Extracorporeal Life Support Organization，ELSO)的全球統(tǒng)計數(shù)據(jù)，即使應(yīng)用ECMO，新冠肺炎危重患者救治的死亡率仍高達47%[2]，這與ECMO治療過程中的諸多并發(fā)癥(如出血、栓塞、感染、下肢缺血壞死以及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥)有關(guān)，這些并發(fā)癥直接影響患者預(yù)后。ECMO支持過程中神經(jīng)功能的評估是一個難點[3,4]，因此本文通過回顧ECMO治療對患者神經(jīng)功能的影響，總結(jié)目前應(yīng)用于該領(lǐng)域的神經(jīng)功能評估方法，擬為規(guī)范ECMO的治療措施提供參考。

1 ECMO患者神經(jīng)功能的損傷

神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是ECMO的重要并發(fā)癥之一，直接影響患者預(yù)后。ECMO患者神經(jīng)功能的損傷，主要包括ECMO支持前機體神經(jīng)功能損傷、ECMO操作和支持過程中損傷兩個方面。

金隆公司主要工藝流程為：閃速熔煉、PS轉(zhuǎn)爐吹煉、陽極爐精煉、電解精煉以及兩轉(zhuǎn)兩吸制酸工藝。投產(chǎn)以來，金隆公司堅持生產(chǎn)和改造并重，經(jīng)過多次技術(shù)升級和挖潛改造，現(xiàn)已具備年產(chǎn)45萬t陰極銅、120萬t硫酸的生產(chǎn)規(guī)模。其中，電解生產(chǎn)工藝主要以大極板常規(guī)電解(以下簡稱常規(guī)電解)及PC不銹鋼永久陰極板電解(以下簡稱PC電解)兩種工藝為主。隨著國內(nèi)外銅行業(yè)電解生產(chǎn)管理、技術(shù)水平差距日趨縮小，電解高電流密度生產(chǎn)、高技術(shù)指標(biāo)的對標(biāo)管理逐漸成為主流，電解生產(chǎn)仍有潛力可待挖掘[1]。

1.1 ECMO支持前機體神經(jīng)功能狀態(tài)

接受ECMO支持的患者均是處于心和(或)肺功能衰竭狀態(tài)，且多數(shù)已長時間嚴重缺氧。早期研究指出，在嚴重缺氧的狀態(tài)下腦血流的自動調(diào)節(jié)、氧在腦組織中的運輸和代謝功能下降甚至喪失，使得腦組織更易受到損傷，向不可逆腦損傷發(fā)展[5,6]。因此在行ECMO支持前評估腦功能是否可逆十分重要，將直接決定ECMO支持是否實施以及對預(yù)后的判斷。

其中約束集合的交如圖1所示。易見問題(3.1)是問題(2.1)的特殊情況。事實上，在(2.1)中取C1={x∈R2|‖x‖1≤1}，C2={x=(x1,x2)∈R2|x1≥0,x2≥0}。通過簡單計算，我們可得問題(3.1)投影算子的顯示解為：

1.2 ECMO操作和支持過程對神經(jīng)功能的影響

我國《成人ECMO循環(huán)輔助專家共識》建議在患者ECMO輔助流量穩(wěn)定、血流動力學(xué)趨于平穩(wěn)時及時評估神經(jīng)系統(tǒng)功能，如發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)行頭顱CT檢查，明確腦損傷類型及程度，盡早給予相應(yīng)處理[18]。但CT檢查由于轉(zhuǎn)運風(fēng)險以及時效性原因無法做到常規(guī)監(jiān)測，且對非腦血管病變的臨床指導(dǎo)價值有限，如缺血缺氧性腦病等功能性病變[19]。目前在臨床ECMO救治過程中更多的是常規(guī)監(jiān)測或為確診性檢查，無法體現(xiàn)重癥救治的連續(xù)性和時效性。目前ECMO運行期間行磁共振成像(MRI)的挑戰(zhàn)很大，鮮有報道，因此顱腦MRI更多是用作撤除ECMO后的腦功能評估。

近紅外光譜(Near-Infrared Spectroscopy，NIRS)是監(jiān)測局部組織氧合反應(yīng)灌注狀態(tài)的無創(chuàng)技術(shù)。通過在患者額部皮膚放置電極連續(xù)測量腦氧合飽和度，該技術(shù)能夠在不中斷常規(guī)護理的情況下連續(xù)監(jiān)測腦組織灌注及氧供需是否平衡[35]。近紅外光可穿透大腦2.0-2.5 cm，可檢測腦循環(huán)中含氧和去氧血紅蛋白濃度，通常表示為含氧血紅蛋白占總血紅蛋白的比率，稱為局部腦氧飽和度(regional cerebraloxygen saturation，rScO2)。rScO2對腦灌注具有較高敏感性，對心臟大手術(shù)、感染性休克、心肺復(fù)蘇術(shù)后等可能存在腦灌注不足的患者具有重要應(yīng)用價值[36]。對新生兒缺血缺氧性腦病的預(yù)后研究發(fā)現(xiàn)，在動態(tài)腦電圖基礎(chǔ)上聯(lián)合rScO2應(yīng)用可以明顯提高短期預(yù)后的預(yù)測價值[37]。NIRS作為基礎(chǔ)的腦氧監(jiān)測手段正成為重癥患者腦功能常規(guī)監(jiān)測的重要組成部分，對于膿毒癥、休克復(fù)蘇、重癥顱腦創(chuàng)傷和重癥相關(guān)認知功能障礙等疾患的監(jiān)測具有一定的不可替代價值[38]。低rScO2、左右大腦rScO2差異大與VA-ECMO急性腦部并發(fā)癥的發(fā)生獨立相關(guān)[39]。另外，rScO2可以通過腦氧供和氧化代謝需求得出腦血流值，腦血流和平均動脈壓(Mean Arterial Pressure，MAP)的相關(guān)性可以作為腦自動調(diào)節(jié)功能的指標(biāo)。rScO2針對MAP繪制光譜，可計算腦血氧指數(shù)(Cerebral Oximetry Index，COx)，通過監(jiān)測MAP與rScO2之間的動態(tài)關(guān)系，評估腦自動調(diào)節(jié)功能和最佳MAP。當(dāng)COx接近1時，MAP和rScO2密切相關(guān)，表明腦血管自動調(diào)節(jié)受損，處于壓力被動狀態(tài)，這在成人研究中已得到證實[36]。

2 ECMO治療過程中常用神經(jīng)功能的評估

2.1 神經(jīng)系統(tǒng)查體及臨床評分

神經(jīng)功能損害是ECMO的主要并發(fā)癥之一，嚴重影響患者預(yù)后，其危險因素包括ECMO治療前患者機體神經(jīng)功能狀態(tài)、ECMO操作和支持過程對神經(jīng)功能影響兩方面。在目前臨床中常用的神經(jīng)系統(tǒng)功能評估方法中,查體、臨床評分及顱腦CT臨床指導(dǎo)價值有限，且陽性結(jié)果反應(yīng)病情變化相對滯后，無法滿足重癥救治過程中的連續(xù)性和時效性；顱腦MRI更多是用作撤除ECMO后的腦功能評估；對于腦損傷后釋放出的相關(guān)標(biāo)記物是目前研究的熱點，但尚未發(fā)現(xiàn)特異性強的單個生物標(biāo)記物，可通過若干個標(biāo)記物組合檢測評估來提高預(yù)測的準(zhǔn)確性；TCD、ONSD、NIRS和EEG作為可以實時且無創(chuàng)的評估手段，已越來越多應(yīng)用于ECMO患者神經(jīng)功能的評估，其結(jié)果相關(guān)性已得到一定程度的驗證，但其操作者和結(jié)果判讀的同質(zhì)性可能會影響評估結(jié)果。

2.2 顱腦CT/MRI

ECMO運轉(zhuǎn)過程中患者全身肝素化以及其凝血系統(tǒng)紊亂，是腦出血的主要原因之一，也是患者預(yù)后差的重要原因[7,8]。其間，血小板消耗、纖維蛋白溶解以及患者血壓和ECMO流量的波動，都會對腦血管產(chǎn)生影響，增加患者腦出血的風(fēng)險[9]。另外，抗凝不足及持續(xù)低血壓容易形成顆粒栓子，在建立管路過程中排氣操作不當(dāng)亦會產(chǎn)生氣栓[10]。

2.3 腦損傷相關(guān)生物標(biāo)記物

腦損傷后會釋放多種分子物質(zhì)，研究各種損傷標(biāo)志物與腦損傷預(yù)后的關(guān)系是近年來的研究熱點之一。理想的生物標(biāo)志物應(yīng)具有高度特異性、敏感性、有效性，且易于檢測。目前對于ECMO患者腦損傷相關(guān)的血漿標(biāo)志物已有相關(guān)研究，比如神經(jīng)特異性烯醇化酶(Neuron Specific Enolase，NSE)、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(Glial Fibrillary Acidic Protein，GFAP)、中樞神經(jīng)特異性蛋白(S100-β蛋白)、細胞間黏附分子-5 (Intercellular Adhesion Molecule-5，ICAM-5)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF)等[20-22]，但尚未發(fā)現(xiàn)特異性好且可直接指導(dǎo)臨床的生物標(biāo)記物。NSE特異性定位在神經(jīng)元內(nèi)，是糖降解途徑的關(guān)鍵酶，近年國內(nèi)外研究表明血NSE可較好地預(yù)測新生兒腦損傷的程度，并可作為神經(jīng)保護藥物療效的評價指標(biāo)[20,23,24]。GFAP是成熟星形膠質(zhì)細胞的特異性蛋白，具有高度的腦特異性。有研究表明，在接受ECMO治療期間，血GFAP高含量組患者腦損傷的發(fā)生率更高，因此其亦可為預(yù)測腦損傷的標(biāo)記物[23,25]。但由于目前研究報道較少，其價值有待進一步驗證。S100-β蛋白是神經(jīng)膠質(zhì)細胞中的一種酸性鈣結(jié)合蛋白，國外研究表明血清S100-β蛋白可作為檢測圍產(chǎn)期缺血缺氧性腦損傷的早期標(biāo)記物[26]；另外，有研究顯示接受ECMO治療腦損傷患者的血S100-β蛋白含量明顯增高，因此其可作為接受ECMO治療期間尚無臨床特征和影像學(xué)表現(xiàn)患者早期腦損傷預(yù)測的標(biāo)記物[23,27]。然而接受 ECMO治療患者的尿標(biāo)本中S100-β蛋白的含量是否可作為腦損傷的預(yù)測因子，目前尚無相關(guān)研究報告。上述標(biāo)志物均存在未能區(qū)分是與ECMO損傷相關(guān)還是原發(fā)病所致的局限，其結(jié)果也可能會受不同人群、不同監(jiān)測時機和結(jié)果評估時機的影響，因此目前仍是通過一些血清標(biāo)志物的組合檢測來量化評估腦損傷以提高預(yù)測的準(zhǔn)確性[28,29]。

雖然越來越多的單位和學(xué)科開展ECMO技術(shù)，但是尚未建立腦功能損傷評估的標(biāo)準(zhǔn)和流程，仍需進一步實踐。目前，腦功能損傷的評估方法較多，但不同手段的優(yōu)缺點不同，單獨運用其中任一種手段均有局限性，從單一評估模式向多模態(tài)的動態(tài)評估模式是未來腦損傷評估發(fā)展的趨勢。在ECMO救治過程中，結(jié)合患者不同階段神經(jīng)系統(tǒng)血流、氧供氧耗及病理生理特點，方可找到最佳組合方案，從而讓評估更好地服務(wù)于治療。

2.4 經(jīng)顱多普勒超聲

神經(jīng)電生理評估包括腦電圖(Electroencephalogram，EEG)和誘發(fā)電位等。EEG對腦組織缺血、缺氧反應(yīng)敏感，可及時反映大腦神經(jīng)元電活動情況，且其改變往往早于臨床檢查發(fā)現(xiàn)，是神經(jīng)重癥病房常用的監(jiān)測及評價工具之一[40]。但人們常說的腦電圖是指常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)腦電圖(stEEG)，而傳統(tǒng)的腦電圖只能依靠經(jīng)驗豐富的神經(jīng)電生理專業(yè)人員分析判讀，在一定程度上限制了腦電圖監(jiān)測技術(shù)在臨床中的廣泛開展。隨著計算機信息技術(shù)的發(fā)展，在傳統(tǒng)腦電圖的基礎(chǔ)上出現(xiàn)了振幅整合腦電圖(aEEG)、定量腦電圖(qEEG)，通過定量分析技術(shù)對EEG信號進行分析，以趨勢圖譜的形式直觀反映病人的腦功能狀態(tài)，更利于普通醫(yī)護人員掌握。腦電監(jiān)測及評估可作為心臟驟停后恢復(fù)自主循環(huán)患者腦功能預(yù)后的早期指標(biāo)，對急性腦梗死亞低溫治療預(yù)后有指導(dǎo)意義[41]；在頸動脈狹窄患者頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)中，腦電圖變化對預(yù)測圍術(shù)期卒中也有較高的特異性[42]；另外，早產(chǎn)兒頭7 d內(nèi)記錄的aEEG或EEG可能具有預(yù)測神經(jīng)發(fā)育預(yù)后的潛力[43]。此外，腦電反應(yīng)性評估在腦功能預(yù)后評估中也占有重要地位。盡管腦電反應(yīng)性的定義、測試方法各不相同，但不管什么病因?qū)е碌囊庾R障礙，具有腦電反應(yīng)性的患者其預(yù)后良好的可能性越大，而無反應(yīng)性腦電者則預(yù)后不良[44]。誘發(fā)電位通過重復(fù)的刺激反應(yīng)評估大腦皮層功能，但Mauro Oddo 研究團隊對心臟驟停后昏迷患者研究發(fā)現(xiàn)，臨床檢查、腦電圖反應(yīng)性和NSE的結(jié)合可為患者預(yù)后提供最佳預(yù)測方案，而體感誘發(fā)電位并不能增加任何補充信息[21]。已有越來越多的學(xué)者和單位提倡綜合多種腦功能監(jiān)測手段，使用多模態(tài)的形式綜合分析和評估患者腦功能狀態(tài)，該領(lǐng)域值得進一步關(guān)注[45,46]。

2.5 近紅外光譜

不同適應(yīng)癥患者需要用不同的ECMO模式支持。目前臨床上主要是靜脈-靜脈(VV)和靜脈-動脈(VA)兩種模式，二者對于腦血流及腦氧代謝造成的影響不同，其差異與兩種模式不同的血流途徑和是否形成非搏動性血流有關(guān)[11]?？傮w而言，VA模式對腦功能的影響更大[12]。VA模式下ECMO引流出大部分右心回血，造成肺循環(huán)血流減少，肺內(nèi)分泌的舒血管物質(zhì)也相應(yīng)減少，進而影響血管的收縮和舒張功能。搏動性血流能將動能轉(zhuǎn)化進而促進不同細胞成分的流動，降低血管阻力，并減輕機體對兒茶酚胺的反應(yīng)，但多數(shù)成人VA模式經(jīng)股動脈逆行回輸氧合血，對于心功能極差的患者而言，該模式下輸出對包括腦組織在內(nèi)的全身器官組織的平流灌注，即非搏動性血流，在一定程度上影響了組織器官的循環(huán)灌注[11]。在嬰幼兒的VA模式中，多在右頸內(nèi)動脈留置灌注管，在置管和結(jié)扎過程中造成的分流會對腦灌注造成影響[13]，但因此產(chǎn)生的腦損傷是否對稱尚存爭議。相對而言，VV模式對血流動力學(xué)影響較小，很少會對腦血流量和血管阻力造成影響。

2.6 腦電生理

經(jīng)顱多普勒超聲(Transcranial Doppler ultrasound，TCD) 已被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)外科患者腦血流的監(jiān)測中，是能動態(tài)評估腦血流和顱內(nèi)壓的監(jiān)測技術(shù)。通過監(jiān)測重癥患者主要大腦動脈的血流速度及頻譜形態(tài)，結(jié)合相關(guān)衍生指標(biāo)，TCD能評估患者腦血管調(diào)節(jié)能力、腦灌注以及是否發(fā)生腦血管痙攣、腦栓塞、顱內(nèi)高壓、腦死亡等情況[20-32]。但不同研究有關(guān)TCD監(jiān)測的頻率和持續(xù)時間的數(shù)據(jù)有限，且不同研究報道中測量的同質(zhì)性不高。另外，有研究認為對于嬰幼兒患者以及尚不具影像學(xué)特征和臨床特征的患者，TCD監(jiān)測價值有限[29]。而且，TCD的結(jié)果還容易受到操作者熟練程度、檢查部位受限的影響。TCD的衍生指數(shù)，如搏動指數(shù)及視神經(jīng)鞘超聲測量直徑(Optic Nerve Sheath Diameter，ONSD)已被證實與顱內(nèi)壓有很好的相關(guān)性，且ONSD和TCD兩者的結(jié)合比運用單一方法更準(zhǔn)確[33,34]。

3 展望

由于接受ECMO支持患者在初期常處于血流動力學(xué)不穩(wěn)的休克狀態(tài)，需用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜減輕氧耗，故常規(guī)神經(jīng)系統(tǒng)查體、RASS鎮(zhèn)靜評分、格拉斯哥評分(Glasgow Score，GCS)等會受到鎮(zhèn)靜及肌松藥物影響，臨床指導(dǎo)價值有限，但陽性病理征及評分的動態(tài)變化仍可作為參考[14]。對于昏迷病人，為提高評估準(zhǔn)確性，有研究者在GCS基礎(chǔ)上發(fā)明了無反應(yīng)綜合評分(Full Outline of Unresponsivenesss Score，F(xiàn)OUR)，包括眼睛反應(yīng)、運動反應(yīng)、腦干反射、呼吸形式四部分內(nèi)容。與GCS比較，F(xiàn)OUR對神經(jīng)系統(tǒng)細節(jié)的評估使得它在病人的管理中更實用[15,16]。但即便如此，臨床評分也不能完全明確顱腦損傷情況以及其病理生理改變。當(dāng)血流動力學(xué)平穩(wěn)、氧供氧耗平衡時，可考慮減少鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜類藥物用量，逐漸過渡到每日喚醒等ICU常規(guī)鎮(zhèn)靜方案，甚至可以考慮清醒ECMO[17]以助于隨時監(jiān)測、評估患者的神經(jīng)功能狀態(tài)。

氣泡圖適用于分析物質(zhì)的基本性質(zhì) 初中化學(xué)教師經(jīng)常要對物質(zhì)的基本性質(zhì)進行分析和描述，這時可用上氣泡圖配合講解。如描述金屬鋁的性質(zhì)，中心氣泡內(nèi)可填寫鋁的性質(zhì)作為主題；中心氣泡外再畫兩個氣泡為第二層，一個寫上化學(xué)性質(zhì)，一個寫上物理性質(zhì)；在第二層氣泡外畫第三層氣泡，由于鋁不僅具備一種化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)，在這一層可以多畫些氣泡，物理性質(zhì)可寫上銀白色金屬、有延伸性、導(dǎo)電性良好等，化學(xué)性質(zhì)也可根據(jù)鋁的相關(guān)屬性填寫；根據(jù)需要再添加下一層氣泡進行描述。教師運用氣泡圖對物質(zhì)的基本性質(zhì)進行清晰分類，學(xué)生對物質(zhì)的分析描述也會更準(zhǔn)確。