非小細胞肺癌（NSCLC）是中國人群發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。近十年來，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWASs）已被廣泛用于解析復(fù)雜疾病的易感機制。前期，南京醫(yī)科大學(xué)沈洪兵院士團隊在中國人群中開展了多項NSCLC GWAS，鑒定了20 余個NSCLC 發(fā)病相關(guān)的遺傳變異，部分揭示了肺癌發(fā)病的遺傳機制（Nature Genetics 2011，Nature Genetics 2012，The Lancet Respiratory Medicine 2019）。然而，GWASs 識別出的易感變異通常是標簽變異，想要識別易感區(qū)域的致病變異和基因需要進行系統(tǒng)完善的功能評價。沈洪兵院士團隊通過整合多組學(xué)數(shù)據(jù)對上述肺癌易感變異進行系統(tǒng)功能注釋，發(fā)現(xiàn)位于染色體2q33.1 區(qū)域的caspase-8 基因功能證據(jù)最強，其第一個外顯子區(qū)域的錯義變異rs3769823（c.41A ＞ G,p.Lys14Arg）可引起caspase-8 的氨基酸序列改變，是潛在的致病性變異。

基于上述結(jié)果，研究團隊運用分子生物學(xué)實驗，分別從體內(nèi)、體外水平探究caspase-8 突變型（caspase-8K14R）對肺癌細胞功能的影響，發(fā)現(xiàn)caspase-8K14R 對TRAIL 相關(guān)凋亡信號通路具有調(diào)控作用。該研究探討了錯義變異rs3769823 在肺癌發(fā)生中的作用，并闡明其影響肺癌發(fā)生的生物學(xué)機制，為深入理解肺癌的遺傳易感性和防治提供了新思路。

該研究成果發(fā)表在Cancer Biology &Medicine 2022 年第9 期。

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