于岡，趙林勇，胡建昆

四川大學(xué)華西醫(yī)院胃癌中心、胃癌研究室，四川 成都 610041

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類罕見病，但隨著內(nèi)窺鏡檢查、微生物等診斷技術(shù)的提升，其發(fā)病率和患病率均呈顯著上升趨勢(shì)[1-2]。根據(jù)2019年WHO胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3]，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastric neuroendocrine neoplasm， G-NENs)由此演變而來，G-NENs極為罕見，僅占身體所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的6%，在胃所有腫瘤中的占比不到2%[4]。G-NENs分為3個(gè)亞型：胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(gastric neuroendocrine tumors，G-NETs)、胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌(gastric neuroendocrine carcinoma，G-NEC)以及胃混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(gastric mixed adeneuroendocrine carcinoma，G-MANEC)[5-6]。G-NETs 相對(duì)比較常見，且預(yù)后較好。G-NEC侵襲性強(qiáng)，易發(fā)生淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。G-MANEC是指同時(shí)具有腺管形成的經(jīng)典型腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤形態(tài)特點(diǎn)的上皮性腫瘤，每種成分至少各占腫瘤30%[7-8]，均為惡性。

胃根治手術(shù)治療是G-NENs病人的常用治療手段[9]。為了減少G-NENs病人的手術(shù)治療并發(fā)癥，降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，改善G-NENs手術(shù)病人的預(yù)后，分析其臨床病理特征、探討術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、評(píng)估生存預(yù)后危險(xiǎn)因素，顯得尤為重要。本研究回顧性分析了2008年1月至2019年2月期間在四川大學(xué)華西醫(yī)院術(shù)后病理證實(shí)為G-NENs病人的臨床病理資料和隨訪資料，分析其臨床病理特征和探討術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥及生存預(yù)后，以期提高對(duì)G-NENs的診治效率。

資料與方法

一、病例資料

本研究納入從2008年1月到2019年2月期間在四川大學(xué)華西醫(yī)院行胃根治術(shù)、術(shù)后病理證實(shí)為G-NENs的病人72例，排除：(1)合并其他腫瘤的病人28例，包括：胃神經(jīng)鞘瘤16例，胃腺癌8例，胃間質(zhì)性腫瘤3例以及胃鱗狀細(xì)胞癌1例；(2)臨床資料不完整的病人4例；(3)失訪病人4例。最終納入病例36例進(jìn)行研究。將病人分為3組進(jìn)行分析研究：G-NETs組9例、G-NEC組18例、G-MANEC組9例。該數(shù)據(jù)庫(kù)的成立及實(shí)際使用均獲得了四川大學(xué)華西醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意(批件號(hào)：2014年審215號(hào))。

二、觀察指標(biāo)

回顧性分析36例G-NENs病人的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、術(shù)前危險(xiǎn)因素、腫瘤相關(guān)信息以及術(shù)后信息。術(shù)前危險(xiǎn)因素為：術(shù)前血紅蛋白、術(shù)前白蛋白、是否吸煙、有無腹部手術(shù)史、是否患有哮喘、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、糖尿病以及心臟相關(guān)疾病[10]和美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)；腫瘤相關(guān)信息包括：腫瘤部位、腫瘤最大直徑、切除部位、術(shù)后重建方式、腫瘤分化程度、腫瘤TNM分期[8]等；術(shù)后信息：術(shù)后住院時(shí)間、抗生素使用情況、術(shù)后流質(zhì)飲食時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥以及Clavien-Dindo[11]并發(fā)癥分級(jí)等信息。

三、隨訪

所有術(shù)后病人均通過門診或者電話進(jìn)行隨訪。術(shù)后隨訪頻率具體為：術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪一次，第3年開始每6個(gè)月隨訪一次，直至病人死亡。術(shù)后生存時(shí)間為主要結(jié)局指標(biāo)，其計(jì)算方式為手術(shù)當(dāng)天至病人死亡或者最后一次隨訪時(shí)間(末次隨訪時(shí)間為2021年10月)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、G-NENs基線分析

(一)病人的年齡及性別比例

本研究納入的36例G-NENs病人年齡為(57.2±2.2)歲，年齡范圍為24～74歲。男性31例(86.1%)，女性5例(13.9%)。男女比例為6.2∶1。男性年齡為(58.9±2.4)歲，女性年齡為(46.8±3.0)歲，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

(二)不同臨床分型G-NENs病人的術(shù)前影響因素分析

1.術(shù)前臨床病理特征分析 全部36例G-NENs病人中，G-NETs病人(9例)∶G-NEC病人(18例)∶G-MANEC病人(9例)=1∶2∶1。G-NETs組、G-NEC組、G-MANEC組術(shù)前血紅蛋白分別為(131±16) g/L、(117±22) g/L、(123±18) g/L，術(shù)前白蛋白分別為(42.7±4.1) g/L、(37.9±3.7) g/L、(41.1±3.8) g/L。G-NETs組、G-NEC組、G-MANEC組三組病人比較，在性別、BMI、術(shù)前血紅蛋白、術(shù)前白蛋白、腹部手術(shù)史方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。年齡按≤60歲和>60歲劃分，三組病人年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.251，P=0.010)。在ASA分級(jí)中，三組病人ASA分級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.534，P=0.032)。(表1)

2.腫瘤相關(guān)臨床病理特征分析 全部G-NENs病人中，G-NETs組、G-NEC組、G-MANEC組三組病人比較，在腫瘤縱向部位、腫瘤大小、重建方式、T分期、M分期、TNM分期上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

表1 不同臨床分型G-NENs病人的術(shù)前臨床病理特征分析

(均P>0.05)。三組病人在腫瘤橫向生長(zhǎng)部位(χ2=14.867，P=0.005)、切除方式(χ2=16.417，P=0.012)、腫瘤分級(jí)(χ2=22.792，P=0.001)、淋巴受累(χ2=6.370，P=0.041)上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(表2)

表2 不同臨床分型G-NENs病人的腫瘤相關(guān)臨床病理特征分析[例(%)]

二、G-NENs并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素分析

術(shù)后13例(36.1%)發(fā)生并發(fā)癥，G-NETs 1例(11.1%)，G-NEC 10例(55.6%)，G-MANEC 2例(22.2%)，見表3。進(jìn)一步評(píng)估G-NENs發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，將病人性別、年齡、BMI、術(shù)前血紅蛋白、術(shù)前白蛋白、術(shù)前血糖、是否吸煙、是否做過腹部手術(shù)、術(shù)中輸血、ASA分級(jí)、腫瘤分型、腫瘤大小、腫瘤分化程度、手術(shù)切除方式、手術(shù)重建方式、TNM分期[8]納入分析。Logistic單因素回歸分析結(jié)果提示，BMI[OR=0.220，95%CI(0.970，1.709)，P=0.087]及術(shù)前白蛋白[OR=6.375，95%CI(1.421，28.603)，P=0.016]對(duì)病人術(shù)后并發(fā)癥的影響相關(guān)度較大，而其他臨床病理因素，如性別、年齡、BMI、術(shù)前血紅蛋白、術(shù)前白蛋白、術(shù)前血糖因素均不是術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素。將二者納入多因素回歸模型，結(jié)果顯示僅有術(shù)前白蛋白[OR=6.000，95%CI(1.147，31.397)，P=0.034]是影響術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說明考慮混雜因素后，BMI不再是影響術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，詳見表4。

三、G-NENs生存分析及其危險(xiǎn)因素

本研究分析了不同類型G-NENs病人的生存率，發(fā)現(xiàn)G-MANEC和G-NEC、G-NETs的3年生存率分別是31.6%、32.3%、72.3%，G-NETs生存率高于G-MANEC和G-NEC，見圖1。在評(píng)估影響G-NENs的生存預(yù)后因素中，采用Cox回歸模型進(jìn)行分析。單因素顯示以下危險(xiǎn)因素對(duì)G-NENs病人術(shù)后生存狀況相關(guān)性較大：術(shù)前血紅蛋白[HR=0.216，95%CI(0.049，0.950)，P=0.043]，術(shù)前白蛋白[HR=17.012，95%CI(2.256，128.294)，P=0.006]，腫瘤分型[HR=0.950，95%CI(0.092，9.321)，P=0.078]，腫瘤大小[HR=0.135，95%CI(0.018，1.021)，P=0.052]，腫瘤縱行部位[HR=2.184，95%CI(0.970，4.919)，P=0.059]，T分期[HR=8.600，95%CI(1.430，151.738)，P=0.019]，M分期[HR=31.368，95%CI(3.025，325.258)，P=0.004]。術(shù)前血紅蛋白低于110 g/L，腫瘤最長(zhǎng)徑不低于4 cm，腫瘤生長(zhǎng)于胃小彎處或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的G-NENs病人，其生存預(yù)后較差。將這些因素納入Cox回歸模型分析后，顯示G-NENs病人獨(dú)立生存預(yù)后因子為：術(shù)前血紅蛋白[HR=0.204，95%CI(0.056，0.750)，P=0.017]、腫瘤大小(HR=0.130，P=0.013)、M分期[HR=27.940，95%CI(2.855，273.407)，P=0.011]，見表5。

討 論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可發(fā)生于身體各個(gè)部位的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，以消化道最常見[12]。本研究中，總共納入了G-NENs病人共36例，其中G-NETs 9例，G-NEC 18例，G-MANEC 9例。三種臨床分型的G-NENs中，G-NEC相對(duì)較多，可能與G-MANEC病人不易發(fā)現(xiàn)以及一部分G-NETs病人行內(nèi)鏡下切除有關(guān)，因此可加強(qiáng)診斷，提高確診率，避免惡性腫瘤病人按良性處理而導(dǎo)致漏診[13]。通過對(duì)不同臨床分型G-NENs病人的影響因素分析，我們發(fā)現(xiàn)G-NEC病人相對(duì)年齡較大，G-NETs主要位于胃體，而G-NEC和G-MANE主要位于胃底和胃竇部，且淋巴結(jié)陽性比例和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移比例較高，腫瘤TNM分期較晚。

表3 G-NENs病人術(shù)后并發(fā)癥及危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)分析

表4 胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤并發(fā)癥危險(xiǎn)因素Logistic分析

表5 胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的Cox生存分析

胃根治術(shù)是治療G-NENs的一種常見治療方式。在所有36例胃根治術(shù)治療的G-NENs病人中，G-NETs組、G-NEC組和G-MANEC組病人平均術(shù)后住院時(shí)間分別是6.9 d、9.9 d和10.9 d。G-NEC組和G-MANEC組病人術(shù)后平均住院時(shí)間明顯多于G-NETs組，說明G-NEC及G-MANEC病人相對(duì)于G-NETs病人術(shù)后需要更長(zhǎng)時(shí)間恢復(fù)。術(shù)后并發(fā)癥是影響G-NENs預(yù)后的重要指標(biāo)。G-NETs、G-NEC、G-MANEC術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率分別為11.1%、55.6%、22.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.046)。G-NEC術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)更高，因此，在臨床上，G-NEC病人術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)防和處理更應(yīng)該受到我們的重視。

本研究中，單因素分析了G-NENs手術(shù)并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示病人BMI、術(shù)前白蛋白水平是影響病人術(shù)后并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，病人術(shù)前白蛋白水平是影響病人術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Gibbs等[14]研究表明，術(shù)前血清白蛋白水平能夠很好地預(yù)測(cè)病人術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。這可能與術(shù)前低蛋白水平病人本身營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差，組織愈合能力不佳且手術(shù)耐受性差有關(guān)[15]。所以，術(shù)前保證G-NENs病人的血清白蛋白水平能夠有效地預(yù)防G-NENs病人術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[16]。

本研究結(jié)果顯示，G-NEC組和G-MANEC組病人生存預(yù)后差異較小，而G-NETs組病人生存預(yù)后明顯優(yōu)于G-NEC組及G-MANEC組病人(圖1)。研究中術(shù)前血紅蛋白、腫瘤大小、M分期是影響G-NENs病人生存的獨(dú)立預(yù)后因素。而有研究[10，17-18]顯示，腫瘤大小、侵襲深度以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響G-NENs，尤其是G-NEC術(shù)后生存的重要預(yù)后因素。梁文全等[19]對(duì)240例G-NENs的臨床病理特征及預(yù)后分析顯示，G-NENs病人存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則提示病人預(yù)后較差，這與我們的分析結(jié)果較為一致。也有研究表明[20]，G-NEC或G-MANEC病人的預(yù)后較差，更容易發(fā)生遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。針對(duì)G-NEC或G-MANEC病人更差的預(yù)后，我們可以根據(jù)危險(xiǎn)因素來制定合適的預(yù)防治療策略，以提高G-NEC或G-MANEC病人的長(zhǎng)期生存率。同時(shí)，我們還發(fā)現(xiàn)病人術(shù)前血紅蛋白含量越高，病人術(shù)后生存狀況越差，原因可能是這些G-NENs病人在圍術(shù)期內(nèi)輸注含血紅蛋白血液，從而導(dǎo)致其術(shù)前血紅蛋白含量升高，而病人本身體質(zhì)較弱，手術(shù)耐受性較差，術(shù)后恢復(fù)能力差，預(yù)后相對(duì)較差[16]。而病人術(shù)前白蛋白含量越高，術(shù)后生存狀況越好，這說明術(shù)前保證G-NENs病人的血清白蛋白水平、預(yù)防低蛋白血癥有利于病人術(shù)后生存時(shí)間的延長(zhǎng)。Li等[21]研究顯示，圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生可以降低病人術(shù)后生存率，還可以增加病人的病死率，這一點(diǎn)在我們的研究結(jié)果中沒有體現(xiàn)。

本研究不足之處主要在于樣本量較少，這會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成偏差?？赡苄枰嘀行牡拇笞谂R床病例報(bào)道來進(jìn)一步證實(shí)該研究的觀察結(jié)果。

綜上所述，胃根治術(shù)后G-NENs病人中，G-NEC比例較高，易轉(zhuǎn)移，腫瘤分期較晚，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更高，術(shù)后生存時(shí)間較差。低蛋白血癥是G-NENs術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)前血紅蛋白、腫瘤大小、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是G-NENs生存的獨(dú)立預(yù)后因子。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突