吳穎虹 王仁杰 胡文杰 賈志紅 吳燈香 祝淇瀅

(景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院 1病理科，江西 景德鎮(zhèn) 333000；2腫瘤科；3呼吸科)

臨床上非小細(xì)胞型肺癌(NSCLC)分型為大細(xì)胞癌、鱗癌、腺癌。小細(xì)胞肺癌總發(fā)生率約為15%，非小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌的80%，約75%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，5年生存率很低。晚期肺癌一般已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不能手術(shù)切除，臨床上通常采用放療、化療、靶向治療及免疫治療、中醫(yī)藥治療等方法維持或挽救性治療，但化療仍然是目前首選的晚期肺癌治療辦法〔1〕。目前循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)是指存在于外周血中的各類腫瘤細(xì)胞的統(tǒng)稱〔2〕。由于CTC的存在往往要早于影像學(xué)或臨床癥狀的表現(xiàn)，同時(shí)與腫瘤的轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)，因此CTC檢測(cè)有助于腫瘤轉(zhuǎn)移患者的診斷、監(jiān)測(cè)術(shù)后患者腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移、評(píng)估抗腫瘤藥物的敏感性與患者預(yù)后及選擇個(gè)體化治療的策略。當(dāng)前研究已有通過外周血CTC檢測(cè)，能夠?qū)θ橄侔┺D(zhuǎn)移的發(fā)生進(jìn)行更早的預(yù)測(cè),對(duì)乳腺癌患者的預(yù)后評(píng)價(jià)與治療方法〔3,4〕。本研究擬分析基線CTC數(shù)量與患者預(yù)后無進(jìn)展生存期(PFS)的關(guān)系及治療后患者外周血PFS的關(guān)系，確定CTC動(dòng)態(tài)變化在晚期NSCLC患者的臨床預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 收集2017年1月1日至2020年12月30日景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院病理科接收的晚期NSCLC患者80例血樣，血樣分別采集于治療開始前1 d(基線)和順鉑聯(lián)合多西他賽治療結(jié)束后1個(gè)月，其中男42例，女38例，年齡 48～82歲，中位數(shù)68歲。

1.2CTC檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)及臨床入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：CTC<1個(gè)為陰性，≥2個(gè)為陽性，≥5個(gè)存在高危因素〔5,6〕。經(jīng)病理學(xué)確診晚期NSCLC，均為Ⅲb、Ⅳ期；體力狀況良好，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上；具備化療指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤或存在腦轉(zhuǎn)移；嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙或精神異常；合并肝腎功能異常；已知藥物過敏；無法配合研究〔7,8〕。所有患者簽署知情同意書；本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3藥物及給藥方式 多西他賽(國藥準(zhǔn)字H20031244 ，齊魯制藥有限公司)，每平方米體表面積75 mg，靜脈滴注；順鉑注射液(國藥準(zhǔn)字H20040813,江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司)，每平方米體表面積 75 mg，分 3 d進(jìn)行靜脈滴注。3 w為1個(gè)療程，持續(xù)治療2個(gè)療程。

1.4樣本收集、保存與檢測(cè) 采集患者入院治療前1 d和治療后1個(gè)月的空腹靜脈血4.5 ml，置于抗凝管中，4℃保存，于24 h內(nèi)完成檢測(cè)〔9〕。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，生存曲線采用R語言繪制。

2 結(jié) 果

2.1患者臨床資料和基線CTC數(shù)目比較 男性與女性患者CTC陽性率分別為18例(42.90%)和17例(44.70%)，68歲以上患者與68歲以下患者分別為46.50%(20/43)和40.50%(15/37)，有吸煙史與無吸煙史分別為55.10%(27/49)和25.80%(8/31)，腺癌與鱗癌CTC陽性比例分別為48.10%(26/54)和34.60%(9/26)，在患者入院檢測(cè)時(shí)，患者分期分別為Ⅲ期和Ⅳ期，CTC陽性比例分別為23.70%(9/38)和61.90%(26/42)，80例患者外周血基線CTC陰性組與陽性組一般臨床資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.2基線CTC數(shù)量、術(shù)后CTC計(jì)數(shù)與PFS的關(guān)系 基線循環(huán)腫瘤細(xì)胞陽性組和陰性組分別為35例(43.75%)和45例(56.25%)，中位PFS分別為(395±6.4)d和(261±9.5)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.252，P=0.0013)。治療后CTC陰性組和陽性組分別為30例(37.5%)、50例(52.5%)，中位PFS分別為〔(375±8.1)d、(269±7.8)d〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.855，P=0.005 8)。

2.3CTC變化與PFS的關(guān)系 將基線CTC定義為CTC0，治療后數(shù)量定義為CTC1。治療后CTC1-CTC0>0與CTC1-CTC0≤0患者分別為16例和34例，中位PFS分別為〔(223±5.6)d、(313±8.2)d〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.630，P=0.021)。

3 討 論

肺癌發(fā)生于支氣管黏膜或腺體，亦稱支氣管肺癌。近50年肺癌的發(fā)病率明顯增高，男女發(fā)病比率為3～5∶1，發(fā)病年齡多在60～79歲。肺癌的病因至今尚不完全明確〔10〕。目前常規(guī)檢查腫瘤轉(zhuǎn)移的方法主要是影像學(xué)方法，而腫瘤轉(zhuǎn)移的早期發(fā)生在細(xì)胞水平，即便高分辨率的影像學(xué)方法也無法偵測(cè)。探究晚期肺癌患者經(jīng)順鉑聯(lián)合多西他賽治療預(yù)后的預(yù)測(cè)方法可對(duì)患者的治療提供有效的指導(dǎo)意義。CTC存在于外周血中，惡性腫瘤都會(huì)通過血液傳播轉(zhuǎn)移到身體的其他器官，而腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的主要原因。腫瘤細(xì)胞侵入到原發(fā)腫瘤細(xì)胞的周圍組織中，進(jìn)入血液和淋巴管系統(tǒng)，形成CTC，并轉(zhuǎn)運(yùn)到遠(yuǎn)端組織，再滲出，適應(yīng)新的微環(huán)境，最終播種、增殖、定植、形成轉(zhuǎn)移灶。因此，CTC檢測(cè)作為一種簡(jiǎn)單的血液檢測(cè)，可隨時(shí)獲取用于評(píng)估患者的預(yù)后〔11〕。本研究結(jié)果提示，CTC對(duì)患者的療效預(yù)測(cè)和PFS具有一定的指導(dǎo)意義，由于CTC是腫瘤細(xì)胞脫落到外周血中的游離癌細(xì)胞，因此其可以在早期判斷癌癥的進(jìn)展情況，對(duì)患者癌癥的復(fù)發(fā)起到提示作用。同時(shí)，本研究結(jié)果提示，在患者治療前后獲取外周血，判斷CTC的動(dòng)態(tài)變化在患者PFS的預(yù)測(cè)中也具有較好的預(yù)測(cè)作用。

綜上，晚期肺癌患者化療前后CTC數(shù)目的變化具有重要的預(yù)后提示價(jià)值。因此早期發(fā)現(xiàn)血液中的CTC，對(duì)于患者療效評(píng)價(jià)、預(yù)后判斷及未來個(gè)體化用藥都有重要的指導(dǎo)作用。