王玲袁天晨吳麗瑤

(1.三峽公共檢驗檢測中心,湖北 宜昌 443000;2.宜昌市中醫(yī)醫(yī)院, 湖北 宜昌 443000;3.南方醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院藥學部,廣州 510630)

執(zhí)行長期太空任務時,其復雜的空間環(huán)境會對航天員的身體機能產(chǎn)生威脅,失重是常見的影響形式,使體內(nèi)液體的分布及承重方式發(fā)生變化,目前研究發(fā)現(xiàn),失重會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、骨骼肌肉系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等產(chǎn)生不利影響,甚至誘導重要器官重塑。此外,太空中的輻射也是潛在的風險因素之一,在輻射的影響下,會加重系統(tǒng)進一步的損傷。通過動物實驗全方位模擬太空的空間環(huán)境的實驗方法,使實驗結(jié)果更具準確性及客觀性。本文概括了近幾年關于太空環(huán)境對上述系統(tǒng)應激損傷機制的研究進展,并對太空環(huán)境引起的應激防護研究進展進行總結(jié),期望能為探索空間環(huán)境引起的應激損傷發(fā)生機制以及對抗防護提供參考。

1 模擬太空環(huán)境應激損傷動物實驗研究

1.1 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的應激損傷

多項實驗表明,通過吊尾模擬失重,可使大鼠表現(xiàn)焦慮和抑郁行為,其行為主要表現(xiàn)在主動避險、探究和運動行為減少[1]。Gros等[2]最新研究表明,在模擬失重的大鼠中,其空間學習能力減弱,加入模擬輻射照射因素后,能夠增加抑郁樣行為。

有學者認為大腦神經(jīng)遞質(zhì)及單胺功能受到了改變,這些改變可引起行為及情緒的變化。如單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)、多巴胺(dopamine,DA)、5-羥色胺(serotonin,5-HT)等參與了行為和情緒的調(diào)節(jié),Gros等[2]研究證實在7 d的太空飛行后,大鼠大腦的兒茶酚胺和血清素發(fā)生了特定的、受限的變化,修改了一些屬于前庭/運動系統(tǒng)的大腦區(qū)域(下橄欖核、紅核、小腦、軀體感覺皮層、黑質(zhì)和伏隔核殼)NE、DA組織含量。DA和5-HT含量在前邊緣皮層有所降低,并且已經(jīng)重塑了大腦中單胺能系統(tǒng)的組織,這樣的改變并非致病性的,但可能會導致短暫的易感性發(fā)展為神經(jīng)精神疾病,尤其是情緒障礙。Raber等[3]的太空環(huán)境模擬實驗表明學習能力減弱與中腦γ-氨基丁酸(γaminobutyric acid,GABA)含量有關,在僅后肢卸載組以及僅輻射組,海馬體GABA及谷氨酸(glutamate acid,Glu)的表達量明顯降低,而在接受輻射及后肢卸載組中GABA含量在皮質(zhì)組織中低于對照組。Popova等[4]將小鼠置于空中飛行30 d后,觀察到控制DA合成的關鍵酶酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase,TH)表達下降,下丘腦及紋狀體中D1受體的表達下調(diào)。此外,武強強等[1]、Wang等[5]在地面進行的尾吊模擬失重實驗中也出現(xiàn)類似結(jié)果,尾吊模擬失重使大鼠NE、DA、5-HT、GABA等表達量下降,Glu表達增加,其血清中皮質(zhì)酮(corticosterone,CORT)和促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)等水平升高,大腦皮層中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表達下降,大腦皮層神經(jīng)元萎縮;小鼠海馬區(qū)Glu水平顯著降低,其受體N-甲基 D-天冬氨酸受體亞型 2A/2B(N-Methyl DAspartate receptor subtype 2A/2B,NR2A/2B)的亞基表達也降低。眾多研究均表明,在太空環(huán)境下,動物腦部的興奮神經(jīng)遞質(zhì)表達降低,受體表達下調(diào),負責行為、情緒的腦部組織發(fā)生特定變化[6]。

另外腦部組織發(fā)生氧化應激及炎癥反應,血腦屏障受損也有助于腦部神經(jīng)的損害。Zhang等[7]研究表明,超過14 d的后肢卸載模擬失重導致行為任務表現(xiàn)不佳,實驗組大鼠的乙酰膽堿酯酶(acetylcholine esterase,AChE)活性、腦內(nèi)丙二醛(malondialdehyde,MDA)水 平、活 性 氧(reactive oxygen species,ROS)和8-羥 基-2-脫 氧 鳥 苷(8-hydroxy-2-deoxyguanosine,8-OHdG)濃度顯著增加。此外,腦中的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(choline acetyltransferase,ChAT)、超 氧 化 物 歧 化 酶(superoxide dismutase,SOD)和過氧化氫酶(catalase,CAT)活性顯著減弱。在吊尾模擬失重實驗中,大鼠海馬組織中的錳超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase,MnSOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)的基因和蛋白表達被抑制,過氧化氫(hydrogen peroxide,H2O2)、MDA水平明顯升高。多數(shù)研究表明尾吊模擬失重使動物腦內(nèi)氧自由基增多,SOD、GSH-Px、CAT等抗氧化酶的含量減少,導致脂質(zhì)和DNA損傷[1]。微重力的條件下也會導致血腦屏障(bloodbrain barrier,BBB)受損,Yan等[8]研究表明血腦屏障受損是由于大鼠腦中的緊密連接(tight junctions,TJs)和粘附連接(adherens junctions,AJs)蛋白表達下調(diào)所致,在進一步的在人腦微血管內(nèi)皮細胞(human brain microvascular endothelial cell,HBMECs)實驗中,TJs與AJs表達下調(diào)是被證實與抑制Rac1/Wave2/Arp3通路有關。Mao等[9]另外一項太空飛行實驗中,太空飛行會誘導大腦細胞凋亡,海馬細胞凋亡增加高達2.2倍,海馬中水通道蛋白4(aquaporin4,AQP4)、星形膠質(zhì)細胞生物標志物GFAP、血小板內(nèi)皮細胞粘附分子-1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1,PECAM-1)表達增加,BBB相關的緊密連接蛋白Zonula occludens-1(ZO-1)的表達減少。許多負責細胞功能、細胞凋亡、線粒體功能、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、蛋白質(zhì)/細胞器運輸和新陳代謝的蛋白質(zhì)在太空飛行中發(fā)生了顯著改變,尤其是具有與腦細胞死亡相關功能的關鍵蛋白質(zhì)被顯著激活。太空飛行導致的氧化應激、PECAM-1表達增加、細胞凋亡可能與多種氧化應激相關的信號通路發(fā)生顯著改變有關,包括Hippo信號通路、Rac信號通路和多巴胺信號通路。小鼠海馬中ZO-1的表達降低、PECAM-1表達增加可能會導致BBB處的緊密連接中斷,致使通透性增加并導致腦損傷。

腦部血管及頸部血管病變,也會對神經(jīng)功能產(chǎn)生影響。武強強等[1]研究中報道大鼠在模擬失重2周后腦動脈平滑肌細胞的L型鈣通道功能增強,可能導致了大鼠模擬失重后腦動脈血管收縮反應增強。其頸總動脈的血管僵硬度增加,血管壁發(fā)生纖維化改變,并且膠原蛋白(collagen,COL)的含量增多,COL構成了膠原纖維,其含量增多使動脈硬化,其頸總動脈的管壁厚度較對照組增大26%。模擬失重導致大、小鼠頸總動脈、腦血管壁增厚硬化,肌源性緊張度增高,管徑縮小,腦血流阻力增高,腦血流速度變慢進而對大腦功能產(chǎn)生一定影響。

1.2 對心血管系統(tǒng)的應激損傷

太空飛行將對航天員的心血管系統(tǒng)產(chǎn)生諸多影響,在執(zhí)行任務期間多名航天員曾報道出現(xiàn)心律失常[10],最近在長期國際空間站(International Space Station,ISS)任務期間對機組人員進行的體內(nèi)血管研究表明,太空飛行引起的頸動脈和肱動脈的結(jié)構和功能變化,這樣的改變可能與氧化應激及心血管炎癥生物標記物的激活有關[11]。余志斌等[12]早期模擬失重實驗發(fā)現(xiàn)大鼠心肌收縮性能與鈣反應降低,心內(nèi)膜亦可能受損。航天飛行大鼠中,可發(fā)現(xiàn)線粒體密度下降,眾多研究均在提示,長期太空飛行的條件下,對心血管的影響不可忽視,也會造成相對較大的心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD)的風險。

針對心血管影響方面的機制研究尚不明確,Walls等[13]研究報道,將果蠅放在ISS上出生、發(fā)育并成年生活1 ~ 3周,微重力條件下,心腔大小和心臟收縮性和輸出量顯著降低。這些發(fā)現(xiàn)與觀察到的肌原纖維重塑、肌節(jié)計數(shù)減少和肌節(jié)基因的失調(diào)一致,果蠅的心臟功能障礙、心臟受限和肌原纖維紊亂等功能性改變與干擾原肌球蛋白結(jié)合的肌鈣蛋白突變有密切相關性。離體心臟中的RNA測序顯示肌節(jié)/細胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)基因的表達降低,蛋白酶體基因表達顯著增加,表明蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)異常,心臟重塑和蛋白質(zhì)應激可能是心肌對微重力的基本反應。Liang等[14]尾吊法模擬失重實驗中,觀察到懸尾時間依賴性地誘導鈣蛋白酶激活,從而促進p38和ERK1/2的激活以及隨后響應微重力的心肌細胞中p47phox上的Ser345磷酸化來介導NADPH氧化酶的激活,減少心肌細胞大小和心臟重量,并導致小鼠心肌功能障礙及心肌異常。另外一個可能機制與神經(jīng)壓力反射調(diào)節(jié)有關,有研究證實,長期微重力暴露會減少人類迷走神經(jīng)心臟傳出神經(jīng)傳出和迷走神經(jīng)壓力反射增益[15-16],發(fā)生這一現(xiàn)象的原因與具體的機制目前還尚不明確。

太空飛行及失重環(huán)境所致的心血管系統(tǒng)的改變,可能是對環(huán)境的適應過程,也可能是因壞境改變而引起的機體應激反應,具體長期飛行是否與心血管疾病的發(fā)生以及相關性研究還有待進一步的證實。

1.3 對骨骼肌肉系統(tǒng)的應激損傷

Juhl等[17]研究表明,長期太空飛行會導致航天員骨量丟失,并且隨著飛行時長的增加,骨量丟失越嚴重,丟失速率快于絕經(jīng)婦女,這一現(xiàn)象的發(fā)生與太空特殊的失重及電離輻射環(huán)境有相關性。此外,暴露于微重力的航天員在1個月內(nèi)平均骨骼肌質(zhì)量最多減少20%,平均骨骼肌強度在最多減少30%。這種骨骼肌質(zhì)量和功能的喪失可能會阻礙或阻止航天員執(zhí)行任務,并增加他們在地球上返回更高重力條件時受傷的風險。因此,借助動物實驗來研究微重力如何影響太空飛行期間的骨骼肌肉系統(tǒng)發(fā)育和功能,對于抵抗太空飛行導致的骨骼肌肉系統(tǒng)應激損傷至關重要。

與骨質(zhì)流失相關細胞有3類:成骨細胞、破骨細胞、骨細胞,失重狀態(tài)下骨量丟失的關鍵在于骨平衡被打破,骨吸收速率大于骨形成,這一現(xiàn)象與上述:3種細胞在失重狀態(tài)下的信號響應有關。Dufour等[18]在微重力大鼠模型中發(fā)現(xiàn)成骨細胞凋亡增加和成骨細胞總數(shù)減少,這與大鼠骨骼中α5β1-PI3KBcl-2 存活途徑的下調(diào)有關。Blaber等[19]將雌性小鼠在STS-131穿梭機上暴露于微重力15 d發(fā)現(xiàn)成骨細胞在微重力狀態(tài)下,其誘導細胞凋亡因子細胞腫瘤抗原53(cell tumor antigen 53,Trp53/p53)及細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1A(cyclin-dependent kinase inhibitor 1A,Cdkn1a/p21)基因表達均顯著下調(diào),破壞成骨細胞周期,可能是骨丟失的原因之一。在該研究中還發(fā)現(xiàn)破骨細胞覆蓋的骨表面顯著增加,這表明破骨細胞活性的增加部分是骨量減少的原因。此外,Chatani等[20]將TRAP-GFP/Osterix-DsRed雙轉(zhuǎn)基因青鳉魚飼養(yǎng)于ISS中,在飼養(yǎng)的第56天,發(fā)現(xiàn)破骨細胞被激活,與地面對照相比,其咽骨鈣化區(qū)域減少,上咽骨與牙齒的礦物密度顯著下降。這些研究均證實在失重狀態(tài)下的骨失衡,成骨細胞被抑制,破骨細胞被激活,在失重下維持骨平衡是航空飛行的一大預防熱點。

根據(jù)Juhl等[17]報道將骨骼成熟的小鼠和大鼠暴露于太空飛行中微重力會導致比目魚肌和腓腸肌在2周內(nèi)快速損失,并且這一現(xiàn)象在氧化慢肌(如比目魚肌)比糖酵解快肌(如指長伸肌)中更為明顯,伴隨比目魚肌質(zhì)量下降的是慢肌Ⅰ型纖維的優(yōu)先損失和快肌IIB纖維的增加。而Gambara等[21]在太空飛行30 d小鼠骨骼肌的整體基因分析中也發(fā)現(xiàn),與地面對照相比,太空飛行小鼠比目魚中肌多達680個差異表達基因,而指長伸肌中發(fā)現(xiàn)了只有72個差異表達基因(僅有24個共同基因)。在最新的研究中也提出,肌肉力量的丟失與Ca2+失調(diào)有關。Braun等[22]在太空飛行的小鼠比目魚肌中發(fā)現(xiàn)Ca2+攝取嚴重受損,這可能與比目魚肌中的肌(內(nèi))質(zhì)網(wǎng)Ca2+ATP酶泵功能障礙有關,但是在脛前肌并未發(fā)現(xiàn)該改變,這說明失重對糖酵解快肌與氧化慢肌功能影響的機制存在差異,還需進一步證實。

1.4 對消化系統(tǒng)的應激損傷

據(jù)報道,微重力下小鼠唾液蛋白的組成發(fā)生了變化,尤其是唾液淀粉酶和富含脯氨酸的蛋白,其含量均有所降低。進一步的研究表明,這可能與cAMP信號通路有關,唾液中特定的蛋白質(zhì)含量可以作為太空飛行中應激事件發(fā)生的潛在生物學標志物[23-24]。

Lu等[25]指出在失重環(huán)境中,胃部間質(zhì)細胞受到模擬失重的影響,可能導致胃起搏和慢波障礙,導致胃動力障礙。胃黏膜屏障在早期可能遭受局部和全身性應激損傷。具體表現(xiàn)為SOD、MDA和一氧化氮(nitric oxide,NO)的表達增加,導致某些胃黏膜腺細胞核收縮變形、線粒體腫脹和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張,進一步研究認為可能與胃黏膜細胞的核糖體受到顯著影響有關,模擬微重力的第7天發(fā)現(xiàn)542種蛋白質(zhì)表達出現(xiàn)異常(286種上調(diào)和256種下調(diào)),氧化應激更加明顯,同時細胞內(nèi)出現(xiàn)炎癥和連接減弱[26]。李彬彬等[24]研究報道經(jīng)歷太空飛行的小鼠可觀察到腸道杯狀細胞數(shù)量的減少,盲腸上皮絨毛排列紊亂且稀疏,小腸黏膜通透性增加等現(xiàn)象,這可能與腸道NF-κB表達上調(diào),小腸黏膜上皮細胞間緊密連接蛋白的表達顯著降低有關。

在失重環(huán)境下,肝細胞的增殖潛能降低,表明增殖標志物Ki67、PCNA和PH3的表達受到顯著抑制,同時細胞周期調(diào)節(jié)分子(CCNA2、CCND1、CDK1和CDK2)在懸尾大鼠肝中下調(diào)。Ho等[26]張氏肝細胞(Chang Liver Cells,CCL-13)實驗結(jié)果也提示細胞周期相關蛋白的下調(diào),例如細胞周期蛋白A1和A2、細胞周期蛋白D1和細胞周期蛋白依賴性激酶6(cyclin-dependent kinase 6,Cdk6),還表現(xiàn)出α-微管蛋白3和β-肌動蛋白的下調(diào),從而誘導細胞骨架重組。這些結(jié)果表明,失重環(huán)境下肝細胞的抑制增殖可能與主要細胞周期調(diào)節(jié)分子和主要細胞骨架蛋白的減弱有關。

1.5 對免疫系統(tǒng)的應激損傷

在太空飛行過程中,航天員會受到包括微重力在內(nèi)的各種身體壓力,這可能會導致免疫功能障礙,從而可能使航天員容易感染和生病,但是關于航天飛行免疫抑制的機制現(xiàn)在尚不明確。研究證實,航天飛行環(huán)境會抑制單核/巨噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞等固有免疫細胞的數(shù)量、吞噬、分泌細胞因子等功能,降低機體免疫能力,這可能與單核細胞表面標記物CD14、吞噬相關受體表達下降,巨噬細胞TNFα表達下調(diào),精氨酸酶I表達上調(diào),自然殺傷細胞細胞表面受體NKG2A及NKG2D表達下降,樹突狀細胞表面 MHCⅠ類分子、MHCⅡ類分子及CD86分子表達減少有關[27-28]。韓浩倫等[29]在模擬失重與飛船環(huán)境的豚鼠實驗中,也觀察到T淋巴細胞增殖抑制。此外航天飛行的免疫功能障礙還可能與內(nèi)源微生物穩(wěn)態(tài)失衡有關,Wang等[30]研究表明在模擬失重小鼠中,微重力抑制促炎細胞因子介導的對檸檬酸桿菌感染的腸道免疫并誘導腸道微生物群的紊亂,從而誘發(fā)腸道感染,失重環(huán)境會在感染期間通過抑制巨噬細胞p38和Erk/MAPK通路從而抑制先天免疫反應。

2 模擬太空環(huán)境導致應激損傷的防護措施在動物實驗中的研究進展

2.1 化學藥物治療

某些抗生素也可以緩解失重引起的腦部應激損傷,Lin等[31]發(fā)現(xiàn)四環(huán)素類抗生素米諾環(huán)素通過抑制小膠質(zhì)細胞的激活,使海馬中神經(jīng)干細胞的數(shù)量恢復到正常水平,有可能成為改善微重力導致的學習和記憶損傷的新治療靶點。Zhai等[32]發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素雷帕霉素通過改變NR2A/2B的表達,提高失重模擬小鼠海馬體總超氧化物歧化酶(total superoxide dismutase,T-SOD)活性并降低了MDA以及羧化蛋白的水平,進一步提高海馬體神經(jīng)元自噬水平,可平息失重小鼠的焦慮情緒并增加其探索行為。

抗骨質(zhì)疏松治療相關藥物對失重引起的骨量丟失有一定對抗作用,如補充維生素D與鈣劑能夠有效防止骨量丟失;雙磷酸鹽可抑制骨吸收,減少骨折發(fā)生率,但其發(fā)熱、肌痛、急性腎衰等不良反應仍是人們關注熱點;雌激素及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑可以抑制破骨細胞激活,但其刺激骨生成能力卻有限;微量元素鋅及維生素K等對骨代謝起著重要作用,是太空重要營養(yǎng)補充物質(zhì)[33]。

2.2 中醫(yī)藥療法

龍血是來自中國云南龍血樹的紅色樹脂,具有止血、改變血液流變學、抗氧自由基、抗炎鎮(zhèn)痛、促進表皮修復等藥理作用[34]。Li等[35]研究證實,龍血通過修復微絨毛和隱窩、抑制炎癥因子、降低通透性和上調(diào)微重力大鼠回腸中TJs和AJs的表達來防止腸上皮屏障破壞,而這一保護潛在機制可能是龍血促進由Rac1/Wave2/Arp3途徑介導的粘著斑(focal adhesions,FAs)的形成,并助于腸上皮細胞遷移和上皮屏障修復,這一修復功能可能與龍血中的龍血素C有關。

傳統(tǒng)中藥人參總皂苷(total ginsenosides,GST)具有保護海馬神經(jīng)元并恢復小鼠模擬失重造成的記憶損傷,還可恢復與學習記憶相關的物質(zhì)如酪氨酸、色氨酸、天冬酰胺、苯丙氨酸和膽堿等的含量。Wu等[36]曾報道GST的堿性水解產(chǎn)物達瑪烷皂苷(Dammarane sapogenins,DS)通過激活MAPK通路、抑制PI3K-Akt-mTOR 通路,從而調(diào)節(jié)腦神經(jīng)遞質(zhì)的水平,從而抑制了大鼠在長時間模擬太空飛行環(huán)境下誘導的神經(jīng)損傷,增強了認知功能。Wang等[37]最近關于DS改善模擬失重誘導的大鼠抑郁樣行為和認知功能障礙又有了新進展,DS 通過抑制大鼠海馬中AChE活性、激活ChAT、SOD活性可以改善抑郁樣行為和認知障礙,DS可作為太空飛行任務下預防和治療抑郁樣行為和記憶喪失的潛在藥物。

尤金枝等[38]太空養(yǎng)心丸的研究發(fā)現(xiàn),通關觀察各個實驗組大鼠的精神狀態(tài)及疾病相關指標,太空養(yǎng)心丸在一定程度上,可緩解微重力大鼠的應激狀態(tài),改善心血管功能紊亂,增強心臟功能。另一項中藥制劑開心散可逆轉(zhuǎn)血清中升高的ROS,提高抗氧化活性來改善模擬失重大鼠引起的記憶損傷[1]。

針灸是傳統(tǒng)中醫(yī)的重要組成部分,將其與電子技術相結(jié)合而成的穴位刺激療法在臨床得到廣泛應用,孫喜慶等[39]研究表明,電刺激內(nèi)關穴可部分對抗尾懸吊模擬失重引起的大鼠左心功能降低,調(diào)節(jié)大鼠下丘腦中5-HT的含量,抑制丘腦-垂體-腎上腺軸的興奮狀態(tài)。還能明顯改善模擬失重后人體的心臟收縮功能,對失重引起的心血管功能失調(diào)有防護作用。

2.3 微生態(tài)制劑干預

長期的太空飛行環(huán)境會導致機體胃腸道的微生物穩(wěn)態(tài)環(huán)境失衡,改變大小鼠腸道微生物,使有害菌的數(shù)量增加,益生菌的數(shù)量減少,Yim等[40]報道微重力會對益生菌Nissle 1917產(chǎn)生影響,使其在微重力下產(chǎn)生較低的抗酸性和粘附能力,這可能使其在通過胃的酸性條件并附著于腸細胞時更難以存活。Wang等[30]給動物喂益生菌可以改善其腸道菌群失調(diào)的情況,能有效減輕微重力誘導的對病原菌感染的先天免疫反應的抑制,VSL#3是一種由8種活的凍干細菌組成的高濃度益生菌制劑,含有某些免疫刺激物質(zhì),包括toll樣受體(toll-like receptor,TLR)配體(如脂磷壁酸、核酸和肽聚糖)和nod樣受體(nod-like receptor,NLR)配體(如胞壁酰二肽),這些成分可以同時作用于先天和后天免疫系統(tǒng),從而發(fā)揮作用。另外也有研究證實,益生菌的喂養(yǎng)還可以上調(diào)海馬神經(jīng)退行性因子及神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達,改善學習記憶和大腦功能損傷[1]。

2.4 物理治療

Xu等[41]發(fā)現(xiàn)重復性經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)用于模擬失重小鼠可增加Glu和NR2B的低表達并降低GABA、谷 氨 酸 脫 羧 酶67(glutamic

acid decarboxylase67,GAD67)、海馬中的 A型γ-氨基丁酸a1亞基(GABA type A receptor subunit alpha1,GABAARα1)的高表達,維持谷氨酸能和γ-氨基丁酸系統(tǒng)的平衡,緩解認知和神經(jīng)震蕩障礙。此外,Yang等[42]證實rTMS通過增強神經(jīng)系統(tǒng)對后肢肌肉的控制還可改善微重力下大鼠的步態(tài)障礙。

早期研究發(fā)現(xiàn),在微重力模型小鼠中進行恒定頻率(120 Hz)的機械振動干預,可有效減緩肌肉萎縮進程[43]。近期的研究也表明,5 ~ 90 Hz變頻振動能夠在微重力環(huán)境下促進成骨細胞增殖,并對其分化具有一定的保護作用[33]。這些實驗結(jié)論,對機械振動對于骨骼肌肉系統(tǒng)的對抗保護提供了一定的理論及實驗基礎。

李文苑等[44]研究發(fā)現(xiàn)低頻電磁場對失重引起的骨量丟失有良好的抵抗作用,尤其是較50 Hz 0.6 mT低頻脈沖電磁場(PEMFs)可防止失重大鼠50%的骨密度(bone mineral density,BMD)降低,更好的提高失重大鼠骨量。

王峻等[45]認為,在執(zhí)行飛行任務的過程中,由于失重、工作壓力、生理節(jié)律紊亂、狹小空間等應激導致心理反應,有些反應對任務執(zhí)行有著積極影響,但有些反應也會引起任務失敗,因此心理訓練對于航天員而言至關重要。除了模擬太空飛行的特殊環(huán)境進行心理訓練外,國際上還認為應該予以社會性及專業(yè)心理支持,社會性心理支持應包括提供地面新聞、廣播、電視、親友視頻、樂器及刊物等,專業(yè)心理支持包括私密天地專業(yè)心理密話、心理宜居設計等。此外,運動也是有效保持良好心態(tài)的措施。

譚榮等[33]研究表明,運動鍛煉能有效提高骨密度并且增強有氧運動能力,航天員采取增強阻力運動后,骨量丟失從1%下降至0.3% ~ 0.5%,通過運動能夠有效緩解太空飛行引起的骨量丟失。另外,Graham等[46]研究表明,在微重力模擬條件下,適當?shù)倪\動鍛煉能夠有效對抗肌肉萎縮。運動鍛煉的具體保護機制現(xiàn)在尚不完全明確,并且單一的運動鍛煉保護方式并不能完全抵抗骨量丟失與肌肉萎縮,還需與其他的抵抗方法聯(lián)合使用。

綜上所述,化學藥物治療,中醫(yī)藥療法、微生態(tài)制劑干預及物理療法的應用,對失重模型大小鼠的中樞神經(jīng)應激損傷、心血管功能障礙、免疫抑制、腸道損傷、骨骼肌肉系統(tǒng)障礙起到一定的改善作用,也得到相應數(shù)據(jù)的支持,值得進一步的探索研究。

3 結(jié)語

模擬太空環(huán)境引起的應激損傷涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、骨骼肌肉系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等方面,其機制的探索也有初步成效,但尚不完全明確。在動物模型中進行環(huán)境模擬時,如何優(yōu)化環(huán)境模擬措施,設計動物實驗,對實驗動物進行條件篩選,得到穩(wěn)定且一致的實驗結(jié)果至關重要。防護相關研究也取得了新的進展,并補充了相應的防護機制,但在藥物治療方面,對于藥物不良反應在太空環(huán)境中是否與地面一致,是否有不良反應對抗的方案也需要進一步探索解決。未來可以從以上多方面著手,將重點放在尚未闡明應激機制的系統(tǒng)領域,進一步來探索太空飛行任務對航天員各個系統(tǒng)的影響機制以及對應的防護措施,從而能夠全方位保障航天員的人身安全。