李鵬飛，石華香，郭家彬，王永安，王麗韞

（1.軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100850；2.中國(guó)人民解放軍疾病預(yù)防控制中心，北京 100071）

我國(guó)擁有獨(dú)特而廣闊的高海拔地區(qū)，其中海拔≥3000 m的高原地區(qū)（在醫(yī)學(xué)上稱為醫(yī)學(xué)高原）占我國(guó)領(lǐng)土面積的26.8%［1-2］。高原自然環(huán)境具有低壓、低氧、氣候干燥寒冷、風(fēng)速大和紫外線強(qiáng)等特點(diǎn)，這些環(huán)境因素中低壓伴有的低氧對(duì)機(jī)體影響最大。高原環(huán)境下，由于海拔升高，空氣中氧分壓降低，致使機(jī)體吸入氣體的氧分壓不足，血液在肺內(nèi)得不到充分的氧合，導(dǎo)致血液中氧分壓下降、血氧含量和血氧飽和度降低，甚至出現(xiàn)低氧血癥，造成缺氧。低海拔常駐人群突然進(jìn)駐高海拔地區(qū)時(shí)，機(jī)體在對(duì)高原低氧環(huán)境的適應(yīng)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生生理應(yīng)答或生理代償反應(yīng)，當(dāng)出現(xiàn)平衡失調(diào)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體組織器官負(fù)荷加重而出現(xiàn)高原?。╤igh altitude disease），又名高山病。人腦作為機(jī)體對(duì)低氧最敏感的器官之一，受到高原低氧環(huán)境的影響是多方面的，既影響腦功能（認(rèn)知能力），也影響認(rèn)知相關(guān)的作業(yè)能力。急性低壓低氧會(huì)引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，出現(xiàn)高原腦病，臨床上主要包括高原頭痛（high altitude headache，HAH）、急性高山?。╝cute mountain sickness，AMS）和高原腦水腫（high alti?tude cerebral edema，HACE）。其中HACE病情變化迅速，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重頭疼、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)和進(jìn)行性意識(shí)障礙，如未得到及時(shí)的救治，死亡率極高，被認(rèn)為是高原反應(yīng)的終末期［3］。

本文針對(duì)高原環(huán)境低氧對(duì)腦功能損傷及其導(dǎo)致的認(rèn)知相關(guān)作業(yè)能力的損傷研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為制定高原腦病的治療和防護(hù)策略提供理論依據(jù)。

1 高原低氧對(duì)軀體和精神認(rèn)知的雙重影響

AMS的發(fā)生率高，危害性大，給高原人群的健康帶來(lái)嚴(yán)重?fù)p害。臨床流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告顯示，AMS發(fā)病有如下特點(diǎn)：①高原環(huán)境發(fā)病；②致病因素是高原低壓、低氧和低溫等環(huán)境因素；③轉(zhuǎn)至低海拔處后，病情多可好轉(zhuǎn)。高原病通常分為AMS和慢性高原病，前者分為急性高原反應(yīng)、高原肺水腫、HACE和急性高原病混合型；后者分為慢性高原反應(yīng)、高原心臟病、高原紅細(xì)胞增多癥、高原高血壓或高原低血壓及慢性高原病混合型［4］。值得提出的是，慢性高原病混合型可同時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的低氧血癥、肺動(dòng)脈高壓癥和紅細(xì)胞增多癥，國(guó)外稱之為慢性高山癥（chronic mountain sickness）或 Monge征［5］。從廣義上講，職業(yè)人群的高原病是慢性高山癥長(zhǎng)期作用于機(jī)體的結(jié)果，以在高原低氧環(huán)境下從事生產(chǎn)勞動(dòng)或其他職業(yè)活動(dòng)為先決條件。

此外，高原環(huán)境除了對(duì)機(jī)體生理上的改變，還會(huì)改變機(jī)體心理認(rèn)知，尤其是急性暴露期間產(chǎn)生的負(fù)面影響，如出現(xiàn)焦慮情緒會(huì)加重機(jī)體各種生理不適感，如頭痛、食欲不振、疲勞、失眠和頭暈等，其中頭痛是診斷急性高原暴露后出現(xiàn)急性高原反應(yīng)的必要條件，也是焦慮情緒下最常見(jiàn)的軀體表現(xiàn)［6-7］。焦慮和高原暴露兩因素對(duì)于高原不適癥狀的發(fā)生發(fā)展可能具有相互作用和交叉影響。

2 高原低氧影響認(rèn)知功能的因素

認(rèn)知能力包括空間定向能力、記憶能力、思維能力、注意力、語(yǔ)言能力和思維情感等方面［8］。有研究顯示，高原環(huán)境低氧對(duì)人腦功能的影響是多方面的，包括對(duì)情緒、反射活動(dòng)、感知與記憶能力及動(dòng)作的協(xié)調(diào)性和準(zhǔn)確性等方面。在高原環(huán)境下，海拔越高，低壓低氧程度越嚴(yán)重，機(jī)體的腦力與體力作業(yè)能力下降也越明顯［8-9］。

2.1 高原低氧對(duì)動(dòng)脈血氧飽和度和腦供氧程度的影響

高原環(huán)境下的缺氧是由于高海拔導(dǎo)致的低壓低氧，機(jī)體血液中氧含量的減少會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈血中紅細(xì)胞對(duì)氧結(jié)合能力發(fā)生變化。動(dòng)脈血氧飽和度（arterial oxygen saturation，SaO2）是指氧合血紅蛋白的容量占全部可結(jié)合血紅蛋白容量的百分比。有研究采用不同的方法觀察腦血流量、海拔上升的速度及海拔高度等，結(jié)果顯示，人體從海平面高度到達(dá)高原后2～3 d，腦血流量達(dá)到峰值，1～3周后恢復(fù)到海平面高度水平，其變化與動(dòng)脈血氧分壓密切相關(guān)［10］。機(jī)體在海拔4300 m休息狀態(tài)時(shí)SaO2為84.0%，在進(jìn)行低、中和高強(qiáng)度作業(yè)活動(dòng)訓(xùn)練時(shí)，隨著機(jī)體對(duì)氧的利用和消耗增加，SaO2分別下降至78.1%，76.7%和72%，表明SaO2的變化間接反映機(jī)體作業(yè)能力［8］。有研究用近紅外光譜觀察了處于不同海拔高度時(shí)人體腦組織氧分壓的變化，直接證實(shí)了隨著海拔高度的升高，腦組織內(nèi)氧飽和度逐漸降低，且二氧化碳分壓逐漸下降。

由于大腦是易受高原低氧影響的敏感組織，這種低壓低氧狀態(tài)下對(duì)其造成的損傷會(huì)比常壓缺氧狀態(tài)下更加嚴(yán)重［8-11］。睡眠是人體自主的生物節(jié)律，由中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制［12］。有研究分別對(duì)在海拔5380 m居住3個(gè)月或1年的青年人的睡眠節(jié)律特征進(jìn)行監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)其覺(jué)醒維持時(shí)間顯著高于平原地區(qū)居住人群的平均水平，并且睡眠各期比率均呈現(xiàn)出2個(gè)特點(diǎn)，即非快速眼動(dòng)睡眠期的N2期縮短和快速眼動(dòng)睡眠期延長(zhǎng)，表明高原低氧嚴(yán)重影響人的睡眠質(zhì)量［13］。高原低壓低氧暴露致機(jī)體出現(xiàn)睡眠生物節(jié)律紊亂，提示機(jī)體出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常。夜間失眠的增加和睡眠質(zhì)量的下降勢(shì)必直接影響到機(jī)體的注意力和作業(yè)能力。

低氧環(huán)境對(duì)受試者的學(xué)習(xí)能力存在負(fù)面影響。1990年，Nelson等［14］在對(duì)健康成年志愿者的研究中發(fā)現(xiàn)，極高海拔（6000 m）環(huán)境低氧使受試者的學(xué)習(xí)能力下降，且這種變化與乙醇中毒引起的認(rèn)知損害不同。Lefferts等［9］通過(guò)數(shù)學(xué)建模完成對(duì)18名健康成年志愿者在海拔116，3440，4240和5160 m時(shí)的認(rèn)知功能評(píng)價(jià)測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與處于116 m海拔高度的受試者相比，高海拔地區(qū)受試者的工作記憶能力、行為執(zhí)行能力和決策能力等顯著下降，其下降程度與暴露的海拔高度和時(shí)間呈正相關(guān)。

此外，高原低壓低氧暴露會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)神經(jīng)精神障礙，出現(xiàn)淡漠情緒并伴隨執(zhí)行能力下降人群的比例顯著增加［15-16］。焦慮是精神神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的典型癥狀，在平原環(huán)境下，睡眠紊亂是焦慮最常見(jiàn)的軀體表現(xiàn)。同時(shí)，對(duì)在海拔4400 m發(fā)生AMS的人群進(jìn)行臨床長(zhǎng)期回訪研究發(fā)現(xiàn)，低氧誘導(dǎo)的失眠增加是促成焦慮的最大危險(xiǎn)因素。

2.2 高原低氧短期暴露對(duì)認(rèn)知功能的影響

高原低氧短期暴露多指在高原地區(qū)暴露時(shí)間<1周［17-19］。Turner等［20］研究顯示，當(dāng)人體急性暴露于低氧混合氣體（含10%氧氣，即模擬6096 m海拔高度環(huán)境的氧含量）90 min后就會(huì)導(dǎo)致注意力、執(zhí)行力和認(rèn)知能力明顯下降。Caldwell等［21］研究發(fā)現(xiàn)，人體在模擬高原環(huán)境下僅暴露30 min后，大腦皮質(zhì)即發(fā)生反應(yīng)應(yīng)答，顯著影響機(jī)體肌肉運(yùn)動(dòng)知覺(jué)和視覺(jué)運(yùn)動(dòng)的反應(yīng)時(shí)間。另有研究發(fā)現(xiàn)，人體在模擬海拔高度3600或4400 m暴露1 h后，出現(xiàn)認(rèn)知反應(yīng)能力和執(zhí)行力明顯下降；而在2800 m海拔高度暴露相同時(shí)間，則未表現(xiàn)出認(rèn)知功能的改變［22］。Stefano等［23］研究發(fā)現(xiàn)，短期暴露于海拔3450 m地區(qū)數(shù)小時(shí)，會(huì)導(dǎo)致健康兒童出現(xiàn)明顯的執(zhí)行能力、記憶能力和信息處理能力降低。目前大部分研究認(rèn)為，短期暴露可造成認(rèn)知損害的最低海拔為3000 m，認(rèn)知損害主要表現(xiàn)為記憶力下降、行為能力減弱和思維遲鈍等癥狀，損害程度和范圍與暴露時(shí)間有關(guān)，且存在個(gè)體差異。

2.3 高原低氧長(zhǎng)期暴露對(duì)認(rèn)知功能的影響

長(zhǎng)期暴露多指在高原地區(qū)暴露時(shí)間>3個(gè)月［17-19］，其對(duì)機(jī)體認(rèn)知功能的損害較短期暴露更加嚴(yán)重。對(duì)長(zhǎng)期和短期暴露在高海拔地區(qū)的兒童進(jìn)行對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期暴露對(duì)認(rèn)知能力損害更加嚴(yán)重，不僅會(huì)導(dǎo)致明顯的執(zhí)行能力和記憶能力的降低，還會(huì)損害學(xué)習(xí)能力［23］。Kryskow等［24］對(duì)分別暴露于2500，3000，3500和4300 m海拔高度30 h的美軍士兵完成簡(jiǎn)單和復(fù)雜軍事任務(wù)的執(zhí)行能力進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)士兵執(zhí)行簡(jiǎn)單軍事任務(wù)的能力在4種高度范圍內(nèi)均不受影響；但執(zhí)行復(fù)雜軍事任務(wù)的能力（包括射擊打靶的準(zhǔn)確性）在4300 m海拔高度時(shí)顯著下降，而在其他3種高度范圍內(nèi)不受影響。馬海林等［25］比較了居住在海拔3680 m的人群和低海拔健康人群，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期高海拔居住人群的注意力、工作記憶能力和反應(yīng)能力均不同程度下降。Das等［26］研究發(fā)現(xiàn)，將在低海拔具有正常社交能力的健康志愿者移居高原地區(qū)（4500～4800 m），在單調(diào)枯燥、缺少社交活動(dòng)的高原環(huán)境中生活8～12個(gè)月，即使其生理上習(xí)服了高原環(huán)境，但其發(fā)生抑郁、淡漠、情感障礙等負(fù)面情緒的概率顯著高于平原地區(qū)健康對(duì)照者。

事件相關(guān)電位（event related potentials，ERP）也被稱為認(rèn)知電位，是一種通過(guò)平均疊加技術(shù)從頭顱表面記錄到的大腦誘發(fā)電位，可反映認(rèn)知過(guò)程中大腦的神經(jīng)電生理改變。Ma等［27］通過(guò)觀察ERP發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期（3年）暴露在高原環(huán)境的人群對(duì)沖突的控制能力發(fā)生改變，并且注意力顯著下降。另一項(xiàng)研究證實(shí)，長(zhǎng)期處于社交剝奪的高海拔地區(qū)會(huì)導(dǎo)致大腦前額葉皮質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的病理性損傷［28］。有趣的是，居住在南美洲安第斯山脈高原環(huán)境的艾馬拉人對(duì)于高海拔生活具有獨(dú)特的適應(yīng)模式，其認(rèn)知功能及記憶學(xué)習(xí)能力均與低海拔人群無(wú)異［29］。由此可見(jiàn)，相較于短期暴露，長(zhǎng)期暴露對(duì)認(rèn)知的損害更加嚴(yán)重，但這種損害作用存在著種族和人群差異。目前認(rèn)為，長(zhǎng)期低氧暴露對(duì)認(rèn)知損害主要以認(rèn)知反應(yīng)時(shí)間延遲、注意力下降、執(zhí)行力和工作記憶減退為主，且損害程度與海拔高度和暴露時(shí)間呈正相關(guān)，但世代生活在高原環(huán)境的人群未出現(xiàn)這種認(rèn)知功能損傷。

3 高原低氧影響認(rèn)知功能的腦損傷機(jī)制

3.1 高原低氧導(dǎo)致機(jī)體腦組織廣泛性損傷

低壓低氧會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元染色質(zhì)降解、神經(jīng)元凋亡和數(shù)量減少。通過(guò)觀察在6000 m海拔高度下暴露不同時(shí)間對(duì)小鼠皮質(zhì)神經(jīng)元的損傷效應(yīng)發(fā)現(xiàn)，高原低氧處理可誘導(dǎo)小鼠大腦皮質(zhì)缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）、自噬效應(yīng)蛋白Beclin-1和微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅱ表達(dá)增加，同時(shí)皮質(zhì)神經(jīng)元自噬和凋亡明顯增加，表明小鼠神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)廣泛性損傷［30］。Shukitt-Hale等［31］研究也證實(shí)，高原低氧會(huì)造成海馬神經(jīng)元永久性損傷，并且暴露時(shí)間越長(zhǎng)，損傷也越明顯，提示遲發(fā)性神經(jīng)損傷的發(fā)生。本實(shí)驗(yàn)室近期研究結(jié)果表明，將小鼠置于低壓低氧環(huán)境（模擬6000 m海拔低壓氧艙）中暴露30 min，即可顯著激活海馬和皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡信號(hào)通路，下調(diào)Bcl-2蛋白，上調(diào)Bax蛋白和胱天蛋白酶3的表達(dá)，引發(fā)小鼠海馬和皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡［32］。神經(jīng)元損傷會(huì)影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)的合成、攝取和釋放，從而影響神經(jīng)元間興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞和突觸可塑性，最終引起記憶及相關(guān)認(rèn)知功能障礙［33］。在另一項(xiàng)研究中，通過(guò)水迷宮實(shí)驗(yàn)檢測(cè)大鼠空間學(xué)習(xí)及記憶能力發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期（8個(gè)月）暴露在4250 m高原環(huán)境時(shí)，大鼠空間記憶能力顯著下降；多維磁共振成像研究結(jié)果證實(shí)，以上低壓低氧條件能導(dǎo)致神經(jīng)元損傷、壞死和凋亡及腦組織多部位灰質(zhì)結(jié)構(gòu)異常萎縮，影響大鼠認(rèn)知功能［34］。HACE是高原腦病的終末階段，血管源性HACE貫穿于HACE的整個(gè)過(guò)程，其病理生理機(jī)制主要體現(xiàn)在血管內(nèi)皮細(xì)胞受損和壞死、基底膜斷裂、血管周圍的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)空泡化和細(xì)胞數(shù)目減少［35］。與本實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果一致［32］。

3.2 氧化應(yīng)激反應(yīng)參與高原低氧誘發(fā)的神經(jīng)損傷

HIF-1作為缺氧信號(hào)通路中的關(guān)鍵因子，其功能異常是影響HACE發(fā)生發(fā)展的重要因素。HIF-1由HIF-1α和HIF-1β亞基組成，受細(xì)胞氧濃度的精確調(diào)節(jié)［36］。有研究顯示，低壓低氧會(huì)導(dǎo)致小鼠海馬神經(jīng)元HIF-1α表達(dá)上調(diào)及腦內(nèi)促紅細(xì)胞生成素和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)增加，伴隨海馬、皮質(zhì)和紋狀體內(nèi)超氧化物歧化酶活性和谷胱甘肽含量的下調(diào)及丙二醛含量的增加，表明高原低氧導(dǎo)致腦細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激應(yīng)答和異常生成活性氧代謝產(chǎn)物，從而對(duì)細(xì)胞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA造成損害，引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)［37］。本實(shí)驗(yàn)室采用基因表達(dá)譜分析研究發(fā)現(xiàn)，將小鼠置于低壓低氧環(huán)境（模擬6000 m海拔低壓氧艙）中暴露30 min，海馬叉頭框蛋白家族功能異常，進(jìn)一步證實(shí)氧化應(yīng)激在高原低壓低氧導(dǎo)致的認(rèn)知障礙中起關(guān)鍵作用［32］。但研究證實(shí)，給予抗氧化劑對(duì)神經(jīng)損傷的保護(hù)作用非常有限，提示有其他機(jī)制參與高原低氧誘發(fā)的神經(jīng)損傷［38-39］。

石青海等［40］研究發(fā)現(xiàn)，大鼠ip給予高選擇性的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide syn?thase，iNOS）抑制劑能抑制大鼠腦皮質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞中iNOS的活性，減輕腦皮質(zhì)神經(jīng)元氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，并改善急性低壓低氧引起的認(rèn)知功能障礙，說(shuō)明一氧化氮和iNOS是高原低氧致認(rèn)知損傷的重要靶點(diǎn)之一。研究表明，在高原低氧條件下，野生型p53誘導(dǎo)的磷酸酶1（wild-type p53-induced phos?phatase 1，WIP1）基因缺陷小鼠腦組織中炎癥因子釋放增加和小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化，導(dǎo)致大腦皮質(zhì)和海馬組織病變［41］。因此，WIP1可能是高原低氧致認(rèn)知損傷的重要靶蛋白。

3.3 高原低氧改變腦血流循環(huán)動(dòng)力學(xué)

機(jī)體血液循環(huán)對(duì)低壓低氧環(huán)境非常敏感，腦血流循環(huán)障礙可能是AMS或HACE的早期敏感指標(biāo)［42，32］。高原環(huán)境低壓低氧會(huì)造成肺泡通氣功能低下綜合征，出現(xiàn)肺組織水腫、氣體交換障礙和血液內(nèi)CO2蓄積，這些因素會(huì)導(dǎo)致AMS，而AMS會(huì)伴隨低氧血癥進(jìn)一步加重［43］。急性常壓缺氧和低壓低氧均會(huì)改變機(jī)體的腦血流動(dòng)力學(xué)，包括腦血流增加及腦動(dòng)脈血管擴(kuò)張［44-46］。當(dāng)人體從平原地區(qū)進(jìn)入高原地區(qū)（如5260 m海拔高度）時(shí)，腦動(dòng)脈血流量明顯上升，提示機(jī)體在進(jìn)入低壓低氧環(huán)境時(shí)，代償性優(yōu)先維持腦部的血流及血氧供應(yīng)［47-48］。低氧血癥和血液內(nèi)CO2蓄積使動(dòng)脈擴(kuò)張，進(jìn)而血容量增加，動(dòng)脈壓顯著升高，顱內(nèi)壓升高，腦血屏障破壞，致使血管和血腦屏障的通透性發(fā)生變化，血管內(nèi)物質(zhì)大量外滲，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致HACE和腦損傷［49-50］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，低氧血癥的進(jìn)行性加重可導(dǎo)致腦血管通透性增加，氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，轉(zhuǎn)錄因子依賴的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)增多［51-52］。早在1964年，應(yīng)用一氧化二氮檢測(cè)技術(shù)就發(fā)現(xiàn)了高原環(huán)境對(duì)腦血流的影響，但臨床研究發(fā)現(xiàn)，影響腦血流檢測(cè)結(jié)果的敏感因素很多，選擇不同的被檢測(cè)腦區(qū)和檢測(cè)手段，以及不同的海拔高度和暴露時(shí)長(zhǎng)，所獲得的腦血流變化規(guī)律并不一致，因此高原低氧影響腦血流循環(huán)的動(dòng)力學(xué)機(jī)制目前還存在一些爭(zhēng)議［53］。通過(guò)核磁共振研究發(fā)現(xiàn)，HACE患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，致使血細(xì)胞發(fā)生凝聚，在大腦白質(zhì)血管中廣泛形成微血栓［54］，證實(shí)高原低氧改變腦血流微循環(huán)動(dòng)力學(xué)。

3.4 高原低氧誘發(fā)腦內(nèi)興奮性神經(jīng)毒性損傷

谷氨酸誘發(fā)的興奮性神經(jīng)毒性及相關(guān)的氧化應(yīng)激在認(rèn)知功能損傷方面發(fā)揮著重要的作用。紀(jì)偉忠等［55］研究發(fā)現(xiàn)，高原低氧引起的認(rèn)知障礙與N-甲基-D-天冬氨酸受體介導(dǎo)的興奮性毒性有關(guān)，谷氨酸及其受體的過(guò)度表達(dá)可誘導(dǎo)興奮性毒性并引起神經(jīng)元壞死，這也是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要致病因素。Barhwal等［56］將SD大鼠暴露于低壓低氧環(huán)境中并給予鈣通道阻滯劑伊拉地平（isradipine）發(fā)現(xiàn)，伊拉地平可保護(hù)大鼠海馬神經(jīng)元并改善大鼠空間記憶能力，提示低壓低氧致認(rèn)知功能障礙與細(xì)胞內(nèi)鈣離子通道激活有關(guān)。

3.5 高原低氧影響記憶功能相關(guān)蛋白質(zhì)組水平

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neuro?trophic factor，BDNF）/磷脂酰肌醇 3 激酶（phos?phatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（pro?tein kinase B，Akt）通路下游分子被證明是治療認(rèn)知記憶障礙等疾病的靶點(diǎn)［57］。有研究發(fā)現(xiàn)，在從平原地區(qū)移居到海拔4500～4800 m地區(qū)的健康男性受試者人群中，認(rèn)知障礙及社交障礙的產(chǎn)生與海拔高度及滯留時(shí)間正相關(guān)，受試者血清中BDNF和半胱氨酸水平異常降低，推測(cè)這種認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與BDNF/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶/環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白信號(hào)通路激活有關(guān)［26］。與此相反，Jain等［57］研究發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境可改善暴露于低壓低氧7 d的大鼠的空間記憶功能，這種對(duì)認(rèn)知功能的改善作用是通過(guò)激活BDNF/PI3K/Akt通路，從而使糖原 合 酶 激 酶 3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）磷酸化失活而產(chǎn)生。當(dāng)GSK-3β失活時(shí)能夠使環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化，抑制細(xì)胞凋亡，從而改善由于高原低氧暴露引起的認(rèn)知障礙。當(dāng)機(jī)體缺氧時(shí)，GSK-3β因磷酸化被抑制而過(guò)度磷酸化激活tau蛋白，從而損傷神經(jīng)元微管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，加劇神經(jīng)元凋亡和退行性變化。tau蛋白異常磷酸化也是阿爾茨海默病和腦萎縮的重要病理生理機(jī)制［58］。有研究證明，在認(rèn)知障礙動(dòng)物模型上，胍法辛（guanfacine）可升高腦內(nèi)BDNF水平，顯著改善低壓低氧環(huán)境誘導(dǎo)的小鼠前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元退行性改變［59］。

3.6 其他

采用蜂毒明肽（apamin）阻斷小電導(dǎo)鈣激活鉀通道可改善高原低氧誘導(dǎo)的認(rèn)知能力下降和神經(jīng)變性［60］。Baitharu等［61］發(fā)現(xiàn)，阻斷糖皮質(zhì)激素受體可降低低壓低氧暴露誘導(dǎo)的大鼠海馬神經(jīng)元凋亡和壞死，并升高海馬ATP水平，表明抑制糖皮質(zhì)激素受體有可能改善低壓低氧誘導(dǎo)的大鼠記憶障礙。

4 對(duì)高原低氧致認(rèn)知障礙的預(yù)防和治療

目前對(duì)高原認(rèn)知障礙的預(yù)防措施主要包括非藥物干預(yù)和藥物干預(yù)2種途徑，前一途徑可通過(guò)提高身體素質(zhì)和促進(jìn)機(jī)體習(xí)服強(qiáng)化機(jī)體對(duì)低氧的耐受能力，或使用自適應(yīng)服務(wù)通氣系統(tǒng)減輕高原低氧造成機(jī)體認(rèn)知損害；后一途徑為服用藥物抵抗高原低氧對(duì)機(jī)體的損害作用。而在治療措施上，目前主要為藥物治療。

4.1 非藥物干預(yù)

4.1.1 提高身體素質(zhì)和促習(xí)服

人體對(duì)高原環(huán)境具有強(qiáng)大的習(xí)服適應(yīng)能力。高原習(xí)服是人體從平原地區(qū)進(jìn)入高原一段時(shí)間后，體內(nèi)產(chǎn)生一系列生理變化以適應(yīng)高原低氧環(huán)境的過(guò)程。促習(xí)服的措施和手段主要有階梯習(xí)服、適應(yīng)性鍛煉和缺氧預(yù)適應(yīng)。Karinen等［62］對(duì)攀登珠穆朗瑪峰的9名登山者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)主觀積極性好、心理素質(zhì)強(qiáng)大的登山者能夠展現(xiàn)更為穩(wěn)定的情緒狀態(tài)和較好的機(jī)體活力水平。預(yù)缺氧作為一種新的促習(xí)服措施，目前正受到人們的關(guān)注。郭文云等［63］將111位健康成年人分為短期高原低氧預(yù)暴露組（3700 m海拔高度預(yù)暴露4 d后移至4400 m）和正常對(duì)照組（急性暴露于4400 m海拔高度），分別進(jìn)行長(zhǎng)期（3個(gè)月）高原暴露研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組比較，預(yù)暴露組表現(xiàn)出神經(jīng)行為參數(shù)顯著改善，且急性高山病癥狀明顯減輕。但目前對(duì)預(yù)缺氧方式的選擇依據(jù)有限，尚需進(jìn)一步研究，包括擴(kuò)大研究樣本量、收集高原地區(qū)的神經(jīng)行為參數(shù)數(shù)據(jù)、建立相關(guān)量化研究數(shù)據(jù)庫(kù)（包括基因?qū)W、生物化學(xué)、臨床癥狀學(xué)和影像學(xué)）、探尋相關(guān)性生物化學(xué)標(biāo)志物及確立腦認(rèn)知功能體系量化指標(biāo)和判斷標(biāo)準(zhǔn)，以建立新的促習(xí)服措施，保證人員在高原環(huán)境中的作業(yè)能力和救治水平。

4.1.2 使用自適應(yīng)服務(wù)通氣系統(tǒng)

高壓氧治療可顯著提高30%以上睡眠障礙者的失眠癥狀。自適應(yīng)服務(wù)通氣系統(tǒng)包括使用便攜式高壓氧艙或各種自動(dòng)化儀器協(xié)助人體與外界氣體交換。Heinrich等［64］研究發(fā)現(xiàn)，自適應(yīng)服務(wù)通氣系統(tǒng)能通過(guò)穩(wěn)定健康受試者在高原地區(qū)的夜間呼吸改善受試者的夜間睡眠質(zhì)量，降低人體疲勞感，同時(shí)緩解認(rèn)知障礙，改善意志力和持續(xù)注意力，提高作業(yè)執(zhí)行控制能力。發(fā)展和使用自適應(yīng)服務(wù)通氣系統(tǒng)，是防控高原低氧致認(rèn)知障礙的必要措施之一。

4.2 藥物干預(yù)

4.2.1 乙酰膽堿酯酶抑制劑

有研究表明，毒扁豆堿（physostigmine）、加蘭他敏（galantamine）和石杉?jí)A甲（huperzine）等藥物可通過(guò)阻斷乙酰膽堿酯酶活性恢復(fù)機(jī)體乙酰膽堿的水平，從而改善高原低氧誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙［65-66］。

4.2.1 激素類藥物

黃體酮可促進(jìn)紅細(xì)胞生成，抑制谷氨酸誘導(dǎo)的興奮性毒性，減輕急性低壓低氧造成的腦損傷［67］。Vornicescu等［68］研究發(fā)現(xiàn)，膳食補(bǔ)充褪黑激素可治療高原低氧誘導(dǎo)的記憶障礙和認(rèn)知功能障礙。

4.2.3 其他

研究表明，α2A腎上腺素受體激動(dòng)劑胍法辛和抗糖尿病藥物二甲雙胍可預(yù)防高原低氧造成的記憶障礙［69-71］。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑伊拉地平能夠拮抗高原低氧誘導(dǎo)的海馬CA1區(qū)神經(jīng)元損傷造成的記憶障礙［56］。假馬齒莧葉提取物和靈芝水提取物均能改善高原低氧引起的認(rèn)知功能障礙［72-73］。槲皮素可通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子1α途徑增加海馬神經(jīng)元BDNF表達(dá)，從而改善高原低氧暴露后的記憶損傷［74］。有研究將小鼠ig給予松果菊苷（echinacoside，100 mg·kg-1）后暴露于模擬6100 m海拔高度氧艙內(nèi)7 d，發(fā)現(xiàn)其可改善高原低氧引起的記憶能力下降，表明松果菊苷可有效預(yù)防高原低氧暴露誘導(dǎo)的記憶損傷［75］。

5 結(jié)語(yǔ)和展望

由于高原地理環(huán)境的限制和醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的要求，高原低氧對(duì)人類認(rèn)知功能的損傷及機(jī)制的研究多在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)完成，尚不能充分闡明高原環(huán)境對(duì)認(rèn)知功能的影響，亟待拓展完善從動(dòng)物到人類的高原環(huán)境研究，在兼顧藥物和非藥物相結(jié)合的治療策略的同時(shí)，建立高原環(huán)境下遺傳和生物化學(xué)等早期預(yù)警指標(biāo)，完善高原低氧致腦認(rèn)知功能障礙的早期診斷體系（包括評(píng)價(jià)模型、診斷指標(biāo)和突破性新技術(shù)），探索有效治療手段，對(duì)滿足高原環(huán)境疾病的防治需求具有重大意義。