田英良，溫玉琳，王 帆，王 華，王煥一，趙志永，孫詩兵

(1.北京工業(yè)大學材料與制造學部，北京 100124；2.江蘇潮華玻璃制品有限公司，鎮(zhèn)江 212321；3.滄州四星玻璃股份有限公司，滄州 061739)

0 引 言

藥品包裝是藥品不可分割的部分，直接關(guān)系藥品質(zhì)量和人民安全健康[1-2]。藥用玻璃是全球公認最佳的藥品包裝材料，其中中硼硅藥用玻璃因具有良好的化學穩(wěn)定性、耐熱穩(wěn)定性和氣密透明性，被廣泛應用于疫苗及生物制品、血液制品、凍干制劑用品等[3]。在藥液長期儲存過程中，玻璃瓶內(nèi)表面陽離子會向藥液遷移，這將影響藥液的藥效，且存在較大安全隱患[4]。

《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導原則(試行)》文件中提到，玻璃中的某些金屬離子遷移入藥品，會對藥物穩(wěn)定性、安全性產(chǎn)生影響，比如Na+的遷入會影響藥液pH值，一些有害離子的遷入會影響藥物安全性。為保證藥物質(zhì)量，應結(jié)合玻璃容器組分及添加物質(zhì)，對涉及到的所有陽離子進行遷移試驗及安全性評估，根據(jù)Si、B、Al等元素的遷移量及變化趨勢預測玻璃容器受侵蝕產(chǎn)生脫片或玻璃屑的可能性[5]。

國內(nèi)外對玻璃容器內(nèi)表面離子遷移做過很多相關(guān)研究。但是國外大多采用模擬液或緩沖溶液來研究離子遷移規(guī)律，這并不能直接反映盛裝藥液的實際情況，而且研究的離子種類大多集中在Si4+、B+、Al3+，缺乏對玻璃中其他離子的遷移研究[6-10]。國內(nèi)研究大多關(guān)注離子遷移方法的驗證或Pb、Cd、As、Sb等重金屬元素遷移量的測定，缺乏藥瓶本身和藥液本身對離子遷移影響的研究[11-13]。

本文用中硼硅藥用玻璃管制瓶盛裝真實藥液，探究藥液儲存時間、藥液pH值、藥液濃度、玻璃瓶規(guī)格等因素對玻璃瓶內(nèi)表面陽離子遷移的影響，觀察玻璃瓶內(nèi)表面受侵蝕情況。

1 實 驗

1.1 原材料

試驗所用藥品為凍干粉狀，中硼硅管制瓶為同一廠家、同一批次，多元素標準溶液、硅元素標準溶液均來自國家有色金屬及電子材料分析測試中心，鈉元素標準溶液來自中國計量科學研究院，標準值均為100 μg/mL，檸檬酸、檸檬酸三鈉為化學分析純試劑，均來自北京化工廠。

1.2 藥液制備

試驗所用藥品為凍干粉狀，溶劑為去離子水，分別制備質(zhì)量濃度為0.002 5 g/mL、0.005 0 g/mL、0.010 0 g/mL、0.020 0 g/mL的藥液，并將藥液儲存到聚四氟乙烯瓶內(nèi)。

1.3 測量與表征

1.3.1 藥液離子濃度測量

本試驗采用電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀(ICP-AES)對藥液中的離子濃度進行測量。在使用該儀器測量樣品之前，需使用標準溶液進行校準,Na、K、Ca、Si、B、Al元素譜線選擇分別為589.592 nm、766.400 nm、317.933 nm、251.611 nm、249.773 nm、396.152 nm。建立標準曲線，每個元素校準擬合相關(guān)系數(shù)不低于0.995。測試過程中射頻功率為1 150 W，泵速為50 r/min，輔助氣體流量為0.5 L/min，霧化器氣體流量為0.6 L/min，冷卻氣體流量為12 L/min。測量3次取平均值。

1.3.2 表面微觀形貌表征

本試驗采用掃描電子顯微鏡對玻璃內(nèi)表面進行微觀形貌觀察。將切好的玻璃片放入酒精中，使用超聲波清洗機清洗30 min以清除表面污物，再放入烘箱中烘干。因為玻璃表面不導電，因此需要噴涂一層金膜，然后再用掃描電子顯微鏡觀察。使用掃描電子顯微鏡觀察玻璃瓶內(nèi)表面的侵蝕情況，使用X射線能量色散光譜儀(EDS)進行面掃描進一步確認玻璃瓶內(nèi)表面是否產(chǎn)生脫片。

2 結(jié)果與討論

2.1 儲存時間對離子遷移影響

將配制的質(zhì)量濃度為0.020 0 g/mL的藥液盛放到4個20 mL玻璃瓶中，分別于1 d、7 d、14 d、28 d后將藥液取出混勻，測量3次藥液中Al3+、B3+、Ca2+、K+、Na+、Si4+的濃度，取平均值。其中Ca2+、K+、Na+含量較多，超出儀器測試范圍，需將藥液稀釋1 000倍后，再進行測量，相應測量結(jié)果乘以1 000即Ca2+、K+、Na+濃度。另外，以聚四氟乙烯瓶盛裝并儲存了相應時間的0.020 0 g/mL的藥液作為空白對照，將測量數(shù)據(jù)減去空白藥液的離子濃度，得到藥液儲存時間對離子遷移濃度的影響(見圖1)。

圖1 藥液儲存時間對離子遷移濃度的影響

圖1顯示隨著儲存時間的延長，Al3+、B3+、Ca2+、Si4+遷移濃度增加。這是因為藥液中的去離子水會侵蝕玻璃瓶，H+與玻璃網(wǎng)絡中的K+和Na+發(fā)生了交換。隨著交換的進行，藥液中OH-含量不斷增多，對玻璃網(wǎng)絡的侵蝕不斷增加，造成玻璃中Si4+遷移。硅的損失使玻璃網(wǎng)絡被破壞，從而導致Al3+、B3+、Ca2+、Si4+遷移濃度增大。

藥液儲存1～7 d時K+遷移濃度下降，隨著儲存時間進一步延長，遷移濃度略有上升。藥液中Na+遷移濃度在儲存時間為1～7 d時下降，7～14 d時上升，14～28 d時下降。用EDS測定玻璃瓶表面元素含量，結(jié)果表明，儲存7 d時玻璃表面K+和Na+含量高于儲存1 d時的元素含量。這說明藥液中K+和Na+遷移濃度在1～7 d下降是玻璃表面吸附作用造成的。隨著儲存時間進一步延長，Si4+的持續(xù)損失會造成玻璃網(wǎng)絡被破壞，K+和Na+遷移濃度在7～14 d上升。進一步延長儲存時間后K+遷移濃度繼續(xù)上升，而Na+遷移濃度呈下降趨勢，這是因為Na+與氧的結(jié)合能力比K+高，Na+會與Si—O鍵反應[14-16]。

用SEM測試儲存藥液1 d、7 d、14 d、28 d后玻璃瓶內(nèi)表面的微觀形貌，測試結(jié)果如圖2所示。由圖2可以觀察到，未盛裝藥液的玻璃瓶內(nèi)表面較為平滑，無凹坑和劃痕。儲存時間為1 d時，玻璃瓶內(nèi)表面有凸起部位，當儲存時間進一步延長到7 d時，玻璃瓶內(nèi)表面出現(xiàn)凹坑，儲存到14 d時，玻璃瓶內(nèi)表面凹坑變多且變得明顯，28 d時玻璃瓶內(nèi)表面出現(xiàn)劃痕。

圖2 不同藥液儲存時間下玻璃瓶內(nèi)表面的SEM照片

玻璃瓶內(nèi)表面的凸起可能是玻璃在加熱期間形成的氣體夾雜物或者氣泡[17]。凸起部位主要成分為硼酸鈉，而下層是富硅層[18]。這些凸起是水溶性的，在清洗過程中會被沖走，一旦被沖走玻璃瓶內(nèi)表面就會留下凹坑。

儲存28 d時，玻璃瓶內(nèi)存在劃痕和一些透明絮狀物(見圖3)。經(jīng)EDS-mapping面掃描分析可知，絮狀物主要由Al、Si、Ca、Na、O、B等元素構(gòu)成。這些元素是玻璃的主要成分，在藥液中含量較少，表明這些絮狀物是從玻璃表面脫落下來的，稱為脫片。

圖3 玻璃瓶中產(chǎn)生的絮狀物

2.2 玻璃瓶規(guī)格對離子遷移的影響

2 mL、5 mL、10 mL、20 mL四種規(guī)格玻璃瓶的相關(guān)尺寸如表1所示。從表1中可以看出，隨著玻璃瓶規(guī)格增大，玻璃瓶與藥液接觸的相對表面積會減小。

表1 玻璃瓶規(guī)格

將0.020 0 g/mL的藥液分別盛裝到2 mL、5 mL、10 mL、20 mL的玻璃瓶中，于28 d后將藥液取出混勻，測量3次藥液中Al3+、B3+、Ca2+、K+、Na+、Si4+的濃度，取平均值。其中Ca2+、K+、Na+同樣需要稀釋1 000倍之后進行測量。6種離子的遷移濃度隨玻璃瓶規(guī)格變化的結(jié)果如圖4所示。

從圖4中可以看出，隨著玻璃瓶規(guī)格增大，藥液中Al3+、B3+、Ca2+、K+、Na+、Si4+遷移濃度降低，這是因為玻璃瓶規(guī)格的增大使得瓶與藥液接觸的相對表面積減小。相對表面積越小，說明單位體積藥液中藥液與玻璃瓶接觸面積越小，藥液與玻璃瓶發(fā)生離子交換的可能性越小，所以藥液中的離子遷移濃度降低。

圖4 不同玻璃瓶規(guī)格對離子遷移濃度的影響

不同規(guī)格玻璃瓶儲存0.020 0 g/mL藥液28 d后，玻璃瓶瓶底內(nèi)表面的SEM照片如圖5所示。從圖5中可以看出，2 mL玻璃瓶內(nèi)表面的坑洞個數(shù)最多，侵蝕最嚴重，5 mL玻璃瓶內(nèi)表面除了凸起部位，還有兩個較明顯的坑，10 mL玻璃瓶內(nèi)表面除了凸起部位外還有少量的小坑，20 mL玻璃瓶內(nèi)表面幾乎沒有坑洞。這說明玻璃瓶規(guī)格越小，玻璃瓶內(nèi)表面受侵蝕越嚴重。

圖5 盛裝藥液的不同規(guī)格玻璃瓶內(nèi)表面的SEM照片

2.3 藥液濃度對離子遷移的影響

將4種質(zhì)量濃度(0.002 5 g/mL、0.005 0 g/mL、0.010 0 g/mL、0.020 0 g/mL)藥液分別盛裝到2 mL玻璃瓶中儲存28 d，離子遷移濃度隨藥液濃度的變化如圖6所示。

從圖6中分析可知,隨著藥液濃度升高，Al3+、B3+、Ca2+、K+、Na+、Si4+的總體濃度均呈上升趨勢。在藥液質(zhì)量濃度為0.020 0 g/mL時，各個離子的遷移濃度均達到了最大值。這是因為藥液濃度越高，藥液中水含量越少，水分子可以與玻璃骨架直接發(fā)生反應生成一層硅膠保護膜Si(OH)4。這層硅膠保護膜不僅會阻礙藥液中有效成分對玻璃的侵蝕，而且還可以阻礙Na+和H+擴散。隨著水含量越來越少，生成的硅膠保護膜越來越少，玻璃被侵蝕的可能性越來越高。所以隨著藥液濃度升高，藥液中Al3+、B3+、Ca2+、K+、Na+、Si4+遷移濃度呈上升趨勢。

圖6 藥液濃度對離子遷移濃度的影響

圖7為盛裝不同濃度藥液的2 mL玻璃瓶內(nèi)表面的SEM照片。從SEM照片中可以看出：當盛裝質(zhì)量濃度為0.020 0 g/mL的藥液時，玻璃瓶內(nèi)表面有大量坑洞；當盛裝藥液質(zhì)量濃度降低到0.010 0 g/mL時，玻璃瓶內(nèi)表面坑洞減少，僅有一兩個明顯坑洞；當藥液質(zhì)量濃度下降到0.005 0 g/mL時，玻璃瓶內(nèi)表面凸起減少，有輕微劃痕；當藥液質(zhì)量濃度為0.002 5 g/mL時，玻璃內(nèi)表面劃痕不明顯。

2.4 模擬液pH值對離子遷移的影響

采用pH值為2(質(zhì)量分數(shù)為3%的檸檬酸)，pH值為7.1(去離子水)和pH值為8(質(zhì)量分數(shù)為3%的檸檬酸三鈉)的三種模擬液，研究了酸性藥液、中性藥液和堿性藥液對玻璃瓶內(nèi)表面陽離子遷移的影響?？瞻诐舛葹閮Υ娴骄鬯姆恐? d的三種模擬液各離子濃度。將上述三種模擬液儲存到20 mL玻璃瓶中，于第7天后取出，將每種模擬液混勻，進行離子濃度測試，每種離子的測試濃度減去空白濃度即實際遷移濃度。

圖8為不同pH值模擬液對離子遷移濃度的影響。從圖8中可以明顯看出，每種離子的遷移濃度在中性條件下最低。其中Al3+、B3+、Ca2+在酸性模擬液下的遷移濃度高于在堿性模擬液下的遷移濃度，K+、Na+、Si4+在堿性模擬液下的遷移濃度高于在酸性模擬液下的遷移濃度。

圖8 不同pH值模擬液對離子遷移濃度的影響

堿性溶液對玻璃的侵蝕是通過OH-侵蝕玻璃，破壞玻璃網(wǎng)絡實現(xiàn)的，而酸性溶液對玻璃的侵蝕是通過離子交換反應實現(xiàn)的。

水是弱電解質(zhì)，會電離出少量的OH-和H+。由于水中OH-含量較低，所以水對玻璃網(wǎng)絡的侵蝕能力比堿性溶液差。同樣，水中的H+含量比酸性溶液中的H+含量低，與玻璃中Na+的交換頻率比酸性溶液小，所以對玻璃的侵蝕比酸性溶液差。因此，在中性條件下，藥液中離子遷移濃度最小。

堿性條件下，玻璃被侵蝕后生成的硅酸離子與Ca2+在玻璃表面生成溶解度較小的硅酸鈣，阻礙網(wǎng)絡進一步破壞，所以Ca2+遷移濃度較小。Al3+與Ca2+類似，硅酸鋁在堿性溶液中的溶解度較小，阻礙了對玻璃的進一步侵蝕。在酸性條件下，由于檸檬酸溶液對Al3+和Ca2+有很強的螯合作用，對玻璃中Al3+和Ca2+的奪取能力較強，所以Al3+和Ca2+遷移濃度較高[19]。OH-可以直接破壞玻璃網(wǎng)絡，非橋氧數(shù)量增多，有利于形成[BO4]四面體立體結(jié)構(gòu)，所以B3+在高pH值下的遷移量較小。在酸性條件下，非橋氧數(shù)量相對較少，有利于形成[BO3]三角體結(jié)構(gòu)，[BO3]是平面結(jié)構(gòu)，相對[BO4]來說不穩(wěn)定，所以在低pH值下，B3+的遷移量較大。

OH-是親核試劑，玻璃中的Si原子較容易受到親核攻擊[20]。所以，藥液中OH-含量越多，玻璃中遷移出來的Si元素越多。堿性溶液中的OH-會破壞玻璃的基本骨架，使玻璃網(wǎng)絡中與氧連接較弱的氧化物脫離玻璃主體，Na+和K+在玻璃網(wǎng)絡中由于單鍵能較低，與O的連接能力較弱，一旦玻璃網(wǎng)絡受OH-侵蝕，Na+和K+很容易從玻璃網(wǎng)絡中脫離出來。所以在堿性條件下，Na+和K+的遷移量比酸性條件下多。

不同pH值模擬液下玻璃瓶內(nèi)表面形貌如圖9所示。SEM照片顯示，當盛裝堿性模擬液時，玻璃瓶內(nèi)表面損壞比較嚴重，并且有兩道明顯的劃痕，沒有發(fā)現(xiàn)坑洞。當盛裝酸性模擬液時，玻璃瓶內(nèi)表面出現(xiàn)破壞，有三處坑洞。當盛裝去離子水時，玻璃瓶內(nèi)表面只有少量的凸起，受侵蝕程度最小。

圖9 盛裝不同pH值模擬液的玻璃瓶內(nèi)表面的SEM照片

3 結(jié) 論

(1)延長藥液儲存時間會促進玻璃瓶內(nèi)表面離子向藥液遷移，使內(nèi)表面受侵蝕程度增大，甚至會出現(xiàn)脫片現(xiàn)象。

(2)離子遷移濃度隨玻璃瓶規(guī)格增大而減小，規(guī)格越大，相對表面積越小，離子遷移濃度越小。

(3)藥液濃度越高，離子遷移量越大，玻璃瓶內(nèi)表面受侵蝕程度越大。

(4)在不同pH值條件下，各離子遷移濃度不同，Al3+、B3+、Ca2+遷移濃度大小為酸性>堿性>中性；K+、Na+、Si4+遷移濃度大小為堿性>酸性>中性；中性藥液對離子遷移濃度影響最小，對玻璃瓶的侵蝕也最小。