彭 勃, 李東陽, 潘文靜, 張 磊

(浙江師范大學(xué) 化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院,浙江 金華 321004)

[3,3]-重排在有機化學(xué)的重排領(lǐng)域具有重要地位,它在天然產(chǎn)物合成與藥物合成中有很高的應(yīng)用價值.21世紀(jì)以來,越來越多的有機化學(xué)家對[3,3]-重排進行了更深一步的探索[1-17].同時,具有聯(lián)芳烴化、多官能團化特點的芳基、烯基亞砜[18-22]的重排受到了重點關(guān)注.它們與親核試劑“組裝-形成重排前體[23-27]-進行[3,3]重排”的獨特反應(yīng)模式,使反應(yīng)底物的范圍變得更加廣泛,更加具有官能團兼容性.苯酚、苯胺作為常見易得的親核試劑也被應(yīng)用到亞砜的[3,3]-重排中.通過對該重排機理的研究,發(fā)展了控制中間體[28-32],獲得雙官能團化產(chǎn)物的化學(xué).本文將按照芳基、烯基亞砜與苯酚、苯胺的[3,3]-重排,分類介紹它們的研究進展.

圖1 芳基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應(yīng)

1 芳基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應(yīng)

1.1 芳基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應(yīng)簡介

2016年,Yorimitsu課題組[33]報道了在三氟乙酸酐(TFAA)作用下,芳基(雜芳基)亞砜與酚類化合物的CAr-CAr偶聯(lián)反應(yīng).反應(yīng)中,芳基(雜芳基)亞砜經(jīng)三氟乙酸酐活化后與酚發(fā)生親電組裝形成S-O雙雜型重排中間體,最后發(fā)生Claisen重排形成芳基偶聯(lián)產(chǎn)物(見圖1a).該反應(yīng)為無金屬介入的基于親電重排的C-C偶聯(lián)反應(yīng),且反應(yīng)條件溫和,對芳基亞砜和雜芳基亞砜底物都有很好的適用性,同時對酚類底物也具有很廣的適用范圍.2020年,Yorimitsu等課題組[34]又報道了芳基亞砜與苯胺的重排反應(yīng).在用三氟甲磺酸酐活化亞砜的基礎(chǔ)上,加入三氟甲磺酸與組裝后的中間體反應(yīng),形成重排前體.然后,脫氫恢復(fù)芳香性即可得到重排產(chǎn)物(見圖1b).

1.2 芳基亞砜的底物范圍研究

在最優(yōu)反應(yīng)條件下,Yorimitsu等課題組[33]首先對芳基亞砜的適用范圍進行一系列探究.發(fā)現(xiàn)用三氟乙酸酐在二氯甲烷中處理吲哚亞砜和苯酚,在25 ℃下得到3-(2-羥苯基)-2-甲硫基-1-(4-甲苯磺?；?吲哚1a,產(chǎn)率為89%(見圖2).3-(2-羥苯基)-2-甲硫基-苯并呋喃1b可以大量制備,也說明了該反應(yīng)的穩(wěn)定與實用性.在苯基甲基亞砜的3號位引入氟原子時,重排產(chǎn)物則表現(xiàn)出一定的區(qū)域選擇性,產(chǎn)率比1e∶1f=5∶1.當(dāng)位阻增大,在3號位引入三異丙基硅醚基時,便得到單一的位阻小的重排產(chǎn)物(1g).當(dāng)亞砜的硫原子在環(huán)內(nèi)時,如苯并噻吩亞砜[35-37],改變反應(yīng)條件,同樣能夠發(fā)生[3,3]重排,得到3-(2-羥基苯基)苯并噻吩1c.同時由于原料與產(chǎn)物的化學(xué)性質(zhì)的巨大差異,使得產(chǎn)物容易制備和分離,產(chǎn)率為79%～93%.

圖2 芳基亞砜的底物范圍

芳基亞砜與苯胺的[3,3]-重排反應(yīng)(見圖2),分2種情況：1)加入三氟甲磺酸穩(wěn)定苯胺N上的質(zhì)子.此時,芳基亞砜間位的供電子基起著重要的作用.含3,5-二烷氧基苯基甲基的亞砜具有良好的產(chǎn)率69%(2a).當(dāng)苯基的間位只有1個供電子基時,產(chǎn)率急劇下降至13%(2d,2e)；而當(dāng)苯基的間位沒有供電子基時,便無法得到重排產(chǎn)物[34].2)引入保護基.當(dāng)以烷基磺?；?Ans)為保護基團時,雜芳族硫化物進行了有效的反應(yīng),得到了良好的產(chǎn)率.芳香族2-萘基亞砜和3,5-二甲氧基苯基亞砜分別與Ans保護的2-萘胺反應(yīng),生成2i和2j,產(chǎn)率分別為57%,38%.在2g—2j的合成中,甲苯是比二氯甲烷更好的溶劑,但溶劑效應(yīng)的原因尚不清楚[38].

1.3 苯酚的底物范圍研究

在苯酚[33]的對位無論引入供電子基(叔丁基、甲氧基),還是吸電子基(醛基、三氟甲基、溴)都能得到相應(yīng)產(chǎn)物3a—3e的較高產(chǎn)率77%～97%(見圖3).在2-碘苯酚重排后,得到單一的鄰位產(chǎn)物3f.而3-溴苯酚在重排過程中則表現(xiàn)出一定的區(qū)域選擇性,在溴的對位和鄰位均能得到重排產(chǎn)物3h和3i,具有91%的產(chǎn)率,產(chǎn)率比為2.6∶1.0.

圖3 苯酚的底物范圍

1.4 苯胺的底物范圍研究

苯胺對位的吸電子基團在苯胺與苯基烷基亞砜中具有關(guān)鍵性作用[34].鹵素、酯、三氟甲基和硝基(4a—4d),都能取得60%～80%良好的產(chǎn)率(見圖4).而供電子較強的官能團如甲氧基,則沒有反應(yīng).在用2-甲亞磺?；讲⑧绶源?,5-二甲氧基苯基甲基亞砜后,對苯胺的幾個保護基進行了考察[38],發(fā)現(xiàn)磺?；Ｗo具有積極的作用.其中,對甲氧基苯磺酰基保護的苯胺產(chǎn)率最高,達到86%(4i),而對甲基、氰基苯磺酰基與甲基磺?；Ｗo的苯胺重排效果降低(4f—4h).

圖4 苯胺的底物范圍

1.5 芳基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應(yīng)機理

苯酚與酸酐活化的芳基亞砜親核組裝[33]首先形成重排前體.而后芳基亞砜與苯酚同時去芳香化發(fā)生[3,3]-重排,新的C-C鍵形成.最后雙雙恢復(fù)芳香性,得到二芳基偶聯(lián)產(chǎn)物(見圖5).該二芳基產(chǎn)物具有酚羥基和烷硫基雙官能團,具有很高的衍生化應(yīng)用價值.此時如果不加入三氟甲磺酸,則體系里的三氟甲磺酸根發(fā)揮堿的作用,拔掉N上的H,得到一種硫基亞胺的物質(zhì)；如果加入三氟甲磺酸,則N被質(zhì)子化發(fā)生去芳香化[3,3]或[5,5]重排,同時由于甲氧基的供電子效應(yīng),重排產(chǎn)物得以穩(wěn)定.最后苯環(huán)恢復(fù)芳香性得到最終產(chǎn)物.

圖5 芳基亞砜與苯酚、苯胺 [3,3]-重排反應(yīng)機理

圖6 烯基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應(yīng)

2 烯基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應(yīng)

2.1 烯基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應(yīng)簡介

2010年,Yorimitsu等課題組[39]設(shè)計了一條簡潔的、以多樣性為導(dǎo)向的2-甲硫-3-三氟甲基-苯并呋喃的合成路線.各種酚類與被酸酐活化的烯基亞砜發(fā)生擴展Pummerer環(huán)化反應(yīng),直接轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的2-甲基硫-3-三氟-甲基苯并呋喃(見圖6a).產(chǎn)物的甲基硫基團經(jīng)歷了進一步的轉(zhuǎn)變,可增加三氟甲基苯并呋喃的多樣性.2020年,Yorimitsu等課題組[40]又開發(fā)了一種基于N-N的Fischer吲哚合成的S-N變異體.用強力酸酐處理芳基和甲硫基取代的烯基烷基亞砜,然后與有保護基的苯胺反應(yīng),得到一種吲哚(見圖6b).初始中斷的Pumerrer反應(yīng)將在原位產(chǎn)生關(guān)鍵的S-N系前體,然后進行[3,3]-重排,最后在遵守Fischer規(guī)則下形成吲哚環(huán).

2.2 烯基亞砜的底物范圍研究

在TFAA存在下[39],用苯基甲硫基取代的乙烯基甲基亞砜與4-叔丁基苯酚反應(yīng),得到相應(yīng)的苯并呋喃5c(見圖7),產(chǎn)率87%.未取代的和甲基取代的甲硫乙烯基甲基亞砜5a—5b,獲得67%和78%的產(chǎn)率.在烯基亞砜上引入各種取代基的反應(yīng)也是成功的(5e—5g),如吸電子基團(4-三氟甲基苯基)、給電子基團(4-甲氧基苯基)和鹵素(4-氯苯基).體積較大的1-萘基和雜芳基(噻吩)取代的烯基亞砜,也具有同樣較高的產(chǎn)率85%和78%(5d和5h).

以甲苯為溶劑[40],在-40 ℃下用五氟丙酸酐處理對甲基氧基苯磺?；Ｗo的對甲基苯胺和對叔丁基苯基取代的烯基亞砜,反應(yīng)15 h,得到了87%的吲哚衍生物6b(見圖7).包括對位取代的氰基和酯基在內(nèi)的一系列芳基也被發(fā)現(xiàn)是相容的(6d—6f).強電子供體對甲氧基將顯著影響酸酐活化烯基亞砜物種的穩(wěn)定性和反應(yīng)性,從而形成復(fù)雜的混合物6g.而間甲氧基不應(yīng)影響相應(yīng)亞砜物種的性質(zhì),可以得到80%的產(chǎn)率(6h).

2.3 苯酚的底物范圍研究

對位取代的酚類與三氟甲基取代的烯基亞砜反應(yīng)時[39],對位有吸電子基團的酚類(如氰基、三氟甲基、酯基)親核性較弱,反應(yīng)需要加熱到40 ℃的溫度才能達到較高的產(chǎn)率(7a—7c)(見圖8).

圖7 烯基亞砜的底物范圍

圖8 苯酚的底物范圍

相反,對甲氧基苯酚被證明太活潑,在-40 ℃下依然不能轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的苯并呋喃7d.而對正丁基苯酚,由于給電子能力相對較弱,在0 ℃下即可得到89%產(chǎn)率(7e).對位取代的酚類與苯基取代的烯基亞砜反應(yīng)[41],則顯示出較好的官能團兼容性,能夠與具有鹵素、吸電子基或供電子基的酚類物質(zhì)順利反應(yīng)(7f—7h).但醛基在此時的反應(yīng)條件不能得到重排產(chǎn)物,因為反應(yīng)過程中產(chǎn)生的三氟乙酸催化羰基與甲硫醇進行二硫縮醛化.加入K2CO3可以抑制這一副反應(yīng),從而得到呋喃產(chǎn)物7g,產(chǎn)率為60%.位阻較大的對位三異丙基硅醚基取代的苯酚和鄰位苯基取代的苯酚可以分別得到65%和70%的產(chǎn)率(7i和7j).

2.4 苯胺的底物范圍研究

同苯酚與烯基亞砜時所表現(xiàn)的性質(zhì)類似[40],對位有給電子基團的苯胺(如甲氧基)親核性較強,反應(yīng)需要冷卻到-78 ℃,才能穩(wěn)定得到58%的產(chǎn)率(8a)(見圖9).而對位沒有給電子基團的苯胺則只需冷卻到-20 ℃,即可得到58%的產(chǎn)率(8b).同時,延長反應(yīng)時間,也有利于產(chǎn)物的形成.將8c的反應(yīng)時間由15 h延長到40 h后,得到的8d產(chǎn)物的產(chǎn)率也由原來的56%增加到76%；保護基團不同,其反應(yīng)效果也不同.三氟甲基磺?；葘籽趸交酋；谋Ｗo效果更好,以硝基甲烷為溶劑,與室溫下三氟乙酸酐活化的亞砜反應(yīng),產(chǎn)率由原來的0%(8e)增加到58%(8f).

圖9 苯胺的底物范圍

2.5 烯基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應(yīng)的機理研究

在Tf2O活化烯基亞砜后[39],酚羥基親核進攻硫陽離子,產(chǎn)生重排前體.然后經(jīng)歷快速的[3,3]-重排,在苯酚的鄰位處形成新的碳碳鍵.接下來環(huán)化得到二氫苯并呋喃,最后在三氟甲磺酸的存在下發(fā)生甲硫醇消除反應(yīng)(見圖10).烯基亞砜與苯胺的反應(yīng)機理[40]與烯基亞砜與苯酚不同的是N上需要保護集團,否則重排前體不會發(fā)生[3,3]-重排,而是在三氟甲磺酸根的作用下脫去H,從而形成N=S雙鍵,具體可參考芳基亞砜與苯胺的反應(yīng)機理(見圖10).

圖10 烯基亞砜與苯酚、苯胺[3,3]-重排反應(yīng)的機理

圖11 亞砜與多氟取代苯酚[3,3]-重排反應(yīng)

3 亞砜與多氟取代苯酚[3,3]-重排反應(yīng)

3.1 亞砜與多氟取代苯酚[3,3]-重排反應(yīng)簡介

由于氟的體積小、電負性高等獨特的性質(zhì),使含氟化合物在藥物、農(nóng)用化學(xué)品和光電子領(lǐng)域引起了越來越多的關(guān)注.因此,有機化學(xué)家們作出了大量的努力,開發(fā)各種方法以有效和選擇性地合成含氟化合物.2018年,Yorimitsu課題組[30]突破經(jīng)典SNAr方法合成氟化物對底物范圍的限制,發(fā)展出了以[3,3]-重排為核心的合成氟化物新方法(見圖11).

3.2 亞砜的底物范圍研究

萘環(huán)的低芳香性會促進酚羥基進攻活化之后的亞砜,提高[3,3]-重排的效率[31].雜芳基亞砜(如2-噻吩基、2-呋喃基和2-吡咯烷基)與全氟萘酚反應(yīng),獲得了良好的產(chǎn)率67%～78%(9a—9c)(見圖12).而且在過渡金屬催化下,噻吩亞砜上的碘基也表現(xiàn)出很好的耐受性.除雜芳基砜外,2-萘亞砜也能克服位阻效應(yīng),可以得到85%的產(chǎn)率(9f).而苯基亞砜不適用于此類脫氟重排反應(yīng),可能是由于苯環(huán)的芳香性較強,反應(yīng)后僅觀察到原料和相應(yīng)的硫化物.這意味著雜芳基和萘基亞砜的芳香性弱于苯基亞砜的芳香性,這對于重排時的去芳香化是至關(guān)重要的.

圖12 亞砜的底物范圍

缺電子的烯基亞砜和電中性的烯基亞砜都能夠與2,6-二氟苯酚順利反應(yīng)[30],成功得到相應(yīng)的苯并呋喃10a—10f(見圖12).值得注意的是,在反應(yīng)過程中,烯基亞砜上的溴、氰基和酯基基團都能夠很好地兼容10b—10d.當(dāng)烯基亞砜的苯基鄰位有三氟甲基取代時,產(chǎn)物主要是二氫苯并呋喃10g.而使用更有效的脫甲硫基的水合TsOH代替TFA,在甲苯中加熱到110 ℃,反應(yīng)1 h后,可得到苯并呋喃產(chǎn)物10f.烷基取代的烯基亞砜不適于生成呋喃產(chǎn)物10h,這是由于第一步S-O鍵的組裝與后來發(fā)生的重排在該情況下很難進行.

3.3 亞砜與多氟取代苯酚[3,3]-重排反應(yīng)的機理研究

在酸酐存在下[31],由多氟苯酚和芳基亞砜建立S-O鍵,[3,3]-重排之后得到中間體,它可以通過Zn介導(dǎo)的脫氟恢復(fù)芳香性轉(zhuǎn)化為所需的聯(lián)芳烴(見圖13).該反應(yīng)在酸酐的輔助下以阻斷Pumerrer反應(yīng)的方式組裝[30],生成重排前體.隨后[3,3]-重排,得到去芳香化的中間體.隨后在溫和的條件下發(fā)生還原脫氟,并以恢復(fù)芳香性為驅(qū)動力.在環(huán)化和消除甲硫醇之后,得到所需的氟化苯并呋喃(見圖13).

圖13 芳基、烯基亞砜與多氟取代苯酚[3,3]-重排反應(yīng)的機理

圖14 苯酚雙官能團化

3.4 苯酚雙官能團化

芳基亞砜與多氟取代苯酚重排之后的中間體是2,4-環(huán)己二烯酮的結(jié)構(gòu),具有相當(dāng)活潑的反應(yīng)性.2020年,Yorimitsu等課題組[32]將該中間體用于邁克爾加成反應(yīng).與鄰醌單縮醛的反應(yīng)相似,親核試劑進攻中間體的3號位,然后脫掉HF,恢復(fù)芳香性(見圖14).

3.5 雙官能團化的多氟取代苯酚底物范圍研究

在2,6-二氟苯酚和2-苯并噻吩亞砜中生成去芳香化中間體后[32],加入哌啶(6.0當(dāng)量),使溶液加熱至室溫,攪拌1 h,得到雙官能團化氟苯酚11a,產(chǎn)率為71%(見圖15).其中過量的堿用于中和反應(yīng)中產(chǎn)生的三氟乙酸.除了哌啶,二乙胺也可以作為親核試劑,得到雙官能團化產(chǎn)物11b,產(chǎn)率68%.當(dāng)以伯胺為親核試劑時,中間體也可以發(fā)生加成反應(yīng),以37%的產(chǎn)率得到11f.而苯胺由于親核性較弱,僅有24%的產(chǎn)率(11e).環(huán)己胺分別與4-氯-2,6-二氟苯酚和4-碘-2,6-二氟苯酚反應(yīng),以中等產(chǎn)率得到相應(yīng)的氟酚11g—11h.

4 總 結(jié)

本文介紹了芳基、烯基亞砜與苯酚、苯胺的[3,3]-重排反應(yīng),合成聯(lián)芳烴、苯并噻吩、苯并呋喃及雙官能團化產(chǎn)物的方法.發(fā)展出了獨特的“組裝-重排”模式,該方法具有良好的官能團兼容性且產(chǎn)率優(yōu)良.其中親核試劑由苯酚向苯胺的過渡,更是通過質(zhì)子化或引入保護基的方法,實現(xiàn)了[3,3]-重排.通過捕獲重排后的中間體,使用親核試劑進行邁克爾加成,取得了對多氟取代苯酚雙官能團化的效果,體現(xiàn)了該反應(yīng)模式在[3,3]-重排反應(yīng)中的應(yīng)用價值.

圖15 多氟取代苯酚的底物范圍