張立超，馮婷怡, 2，李源莉，單春雷,

自主神經(jīng)功能障礙是腦卒中后常見的功能障礙之一，對其進(jìn)行評定和康復(fù)治療是腦卒中康復(fù)中重要的一部分[1]。盡管有大量關(guān)于卒中后自主神經(jīng)功能障礙的文獻(xiàn)，但對其診斷、評估缺乏共識，臨床治療方法單一，關(guān)注度不足。本文對腦卒中自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)的臨床表現(xiàn)、神經(jīng)機(jī)制、評定、常規(guī)康復(fù)治療及基于神經(jīng)調(diào)控的干預(yù)模式進(jìn)行歸納總結(jié)，為進(jìn)一步探究其機(jī)理及臨床康復(fù)治療提供依據(jù)和幫助。

1 腦卒中后自主神經(jīng)功能障礙的臨床表現(xiàn)

自主神經(jīng)系統(tǒng)在大腦和脊髓中具有高度復(fù)雜的解剖和功能組織，通過不同的網(wǎng)絡(luò)對正常和異常的心血管功能產(chǎn)生重大影響。腦卒中后心血管問題自主神經(jīng)功能障礙表現(xiàn)為血壓不穩(wěn)定、體位性低血壓、發(fā)熱和心律失常，嚴(yán)重的出現(xiàn)腦心綜合征等[2]。有一些研究表明患者卒中后抑郁(post-stroke depression, PSD)與自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)[3]。還有一些研究認(rèn)為膀胱過度活動(尿急和尿頻)或短暫性尿潴留與腦梗死導(dǎo)致短暫的自主神經(jīng)功能障礙、膀胱充盈期間感覺障礙和排尿期間的逼尿肌活動不足等原因有關(guān)[4]。另外有一些研究發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)過度活動可能抑制胃腸蠕動最終導(dǎo)致便秘[5]。卒中后肩-手綜合征(should-hand syndrome, SHS)是一種以疼痛、出汗、手腫脹、血管運動不穩(wěn)定和運動功能受損為特征的慢性疾病，患者存在肢體自主神經(jīng)功能障礙和炎癥，包括卒中后復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征(complex regional syndrome, CRPS)或上肢反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良[6]。

臨床上存在自主神經(jīng)功能障礙的腦卒中患者一般預(yù)后較差。Korpelainen等[7]發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中(acute ischemic stroke, AIS)6個月后心率變異性(heart rate variability, HRV)受損與神經(jīng)功能障礙嚴(yán)重程度呈一定正相關(guān)性。Li等[8]發(fā)現(xiàn)AIS 3個月后，相比輕微自主神經(jīng)功能障礙患者，嚴(yán)重自主神經(jīng)功能障礙患者預(yù)后較差。Eleonora等[9]研究表明心率變異性增加和迷走神經(jīng)控制降低的急性非心源性卒中患者有發(fā)生譫妄的風(fēng)險。Arboix等[10]認(rèn)為有自主神經(jīng)功能障礙的腦卒中患者可能有發(fā)生心臟并發(fā)癥的風(fēng)險，導(dǎo)致不良結(jié)局與死亡率增高。

2 腦卒中后自主神經(jīng)功能障礙的神經(jīng)機(jī)制

研究表明高HRV可能導(dǎo)致卒中風(fēng)險增加，長期以來，“自下而上”的機(jī)制被認(rèn)為是自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的主要方式，其依賴于周圍神經(jīng)、激素與內(nèi)啡肽。血液中激素及內(nèi)啡肽物質(zhì)的改變激活相關(guān)的腦干結(jié)構(gòu)(如延髓腹外側(cè)核、背內(nèi)側(cè)核等)，再經(jīng)由周圍神經(jīng)系統(tǒng)來對心臟和血管作出相應(yīng)調(diào)控，從而維持人體正常心血管內(nèi)環(huán)境，降低卒中風(fēng)險[11]。與之相對，“自上而下”的機(jī)制則是大腦皮質(zhì)對周圍神經(jīng)影響的方式，其涉及到感覺運動皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和島葉皮質(zhì)等主要腦區(qū)[12]。這些腦區(qū)自身或通過影響與情緒相關(guān)的邊緣系統(tǒng)來激活涉及皮膚電導(dǎo)、瞳孔反應(yīng)、心率和呼吸頻率等變化的交感神經(jīng)高興奮性狀態(tài)。許多腦卒中患者都被發(fā)現(xiàn)皮膚電導(dǎo)反應(yīng)和心率變異性與健康人不同，同時急性期和病程6個月均出現(xiàn)交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)(sympathetic skin reaction, SSR)雙側(cè)異常[13]，這一結(jié)論也支持了大腦皮質(zhì)對自主神經(jīng)有調(diào)控作用。

腦卒中后血壓異常的調(diào)節(jié)包含中樞機(jī)制和外周機(jī)制，例如交感神經(jīng)活性降低導(dǎo)致持續(xù)血管舒張。壓力反射的調(diào)節(jié)是由孤束核和延髓頭端腹外側(cè)核介導(dǎo)的。大腦皮質(zhì)如島葉(insular cortex, IC)、丘腦和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(medial prefrontal cortex, mPFC)的興奮性抑制也會引發(fā)此癥狀[14]。研究發(fā)現(xiàn)IC是心臟自主神經(jīng)興奮性的主要調(diào)節(jié)中心[15]。同時在關(guān)于抑郁癥的機(jī)制研究中[16]，對膝下前扣帶回皮層(subgenual anterior cingulate cortex, sACC)的腦深部刺激(deep brain stimulation, DBS)取得了不俗的療效。Tao等[17]在分析了與sACC密切相關(guān)的解剖位置相對表淺的前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex, PFC)的解剖連接后，發(fā)現(xiàn)右側(cè)和左側(cè)PFC均與sACC緊密連接，但兩半球之間的峰值解剖連接坐標(biāo)略有不同：左側(cè)PFC在解剖和功能上直接與sACC相連，而右側(cè)PFC則與后扣帶回皮質(zhì)(posterior cingulate cortex, PCC)相連。其解剖連接的不同提示了不同精神癥狀患者對應(yīng)不同的PFC部位機(jī)制。鑒于早年的研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激事件的發(fā)生會激活下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal, HPA)軸[18]，會導(dǎo)致與焦慮、抑郁等精神狀態(tài)相關(guān)的糖皮質(zhì)激素分泌急劇增加。而應(yīng)激反應(yīng)由連接前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex, PFC)和杏仁核(amygdala)的神經(jīng)回路控制，其中背外側(cè)前額葉(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)對杏仁核產(chǎn)生抑制作用[19]，也會影響相關(guān)激素釋放。以上機(jī)制為腦卒中后自主神經(jīng)功能障礙的中樞神經(jīng)機(jī)制探究和治療提供了前期理論依據(jù)。

3 主要評定指標(biāo)與臨床治療

3.1 主要評定指標(biāo) 臨床上有很多方法用以評估腦卒后自主神經(jīng)功能障礙[20]，包括HRV、立位血壓變化、抬頭傾斜測試、等長握力、出汗定量(蒸發(fā)量測定法)、壓力反射敏感性、Valsalva動作、深呼吸心率反應(yīng)，以及血漿兒茶酚胺含量、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-6以及超敏C反應(yīng)蛋白等檢驗指標(biāo)。自主反應(yīng)篩查作為腦卒中后自主神經(jīng)功能障礙評估的工具量表，通過對自主神經(jīng)功能評估進(jìn)行量化，具有評估交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)自主神經(jīng)功能的優(yōu)勢，同時考慮了節(jié)前和節(jié)后結(jié)構(gòu)[21]。它包括：使用定量泌汗運動軸突反射試驗(一個上肢和三個下肢部位)評估節(jié)后交感泌汗運動功能；使用深呼吸心率反應(yīng)和Valsalva比率評估心臟迷走神經(jīng)功能；在Valsalva動作和抬頭傾斜試驗期間，測定心臟腎上腺素功能。HRV稱心率變異性，是自主神經(jīng)調(diào)控心臟的評定指標(biāo)，也是臨床上運用最廣泛的指標(biāo)之一，它反映正常竇性心搏之間心動周期頻率和時間的區(qū)別[22]。低頻率(low frequency, LF)與高頻率(high frequency, HF)之比(LF/HF)來反映心臟節(jié)律性改變規(guī)律及自主神經(jīng)對心腦系統(tǒng)的影響，其中LF表示交感神經(jīng)功能而HF與副交感神經(jīng)特異性有關(guān)，故LF/HF越低副交感神經(jīng)占優(yōu)勢，反之交感神經(jīng)占優(yōu)勢[23]。目前HRV分析方法包括頻域、時域和非線性分析，通常使用動態(tài)心電圖檢測。也有學(xué)者在臨床上使用SSR測定評估PSD導(dǎo)致的自主神經(jīng)功能障礙[24]。這是一種電生理測試，記錄交感神經(jīng)系統(tǒng)激活后皮膚電導(dǎo)的變化，腦卒中后CRPS患者交感神經(jīng)活動過度，SSR可能增加。

3.2 康復(fù)治療

3.2.1 呼吸訓(xùn)練、有氧運動和心理治療 常規(guī)的呼吸訓(xùn)練、心理治療和有氧運動可以調(diào)控腦卒中患者自主神經(jīng)功能。章志超等[25]發(fā)現(xiàn)常規(guī)康復(fù)干預(yù)(包括藥物治療)結(jié)合漸進(jìn)性吸氣肌抗阻訓(xùn)練及呼吸控制訓(xùn)練能有效改善PSD患者日常生活能力、抑郁情緒狀態(tài)及HRV指標(biāo)。容偉等[26]通過心理干預(yù)結(jié)合帕羅西汀治療PSD患者后發(fā)現(xiàn)患者漢密爾頓抑郁量表評分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評分、詞語流暢性測驗、SSR波起始波潛伏期及波幅均明顯優(yōu)于治療前，患者體內(nèi)5-羥色胺水平提高，抑郁狀態(tài)及自主神經(jīng)功能得到明顯改善。Yao等[27]使用生理相干與自主平衡系統(tǒng)(self-generate physiological coherence system, SPCS)發(fā)現(xiàn)其可以減輕患者的疲勞和抑郁，改善患者的HRV。腦卒中后患者腎素-血管緊張素系統(tǒng)呈現(xiàn)病理狀態(tài)，焦慮、抑郁等消極情緒的產(chǎn)生過程與交感神經(jīng)和自主神經(jīng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)。SPCS是以心腦交互作用理論和減壓理論為基礎(chǔ)的心肺訓(xùn)練系統(tǒng)，動態(tài)顯示患者訓(xùn)練時的HRV的變化，幫助平衡患者的自主神經(jīng)系統(tǒng)，協(xié)調(diào)和改善HRV，改變腦電波活動，促進(jìn)額葉底部與杏仁核纖維束連接。Rodrigo[28]的研究表明腦卒中患者在休息時LF/HF和整體變異性較低，副交感神經(jīng)占優(yōu)勢，在有氧運動時交感神經(jīng)占優(yōu)勢，并且在休息30min后LF/HF沒有恢復(fù)到基線水平，與健康老年人反應(yīng)一致，此前HRV模式分析已運用于健康人群的運動處方制定，提示其也可以作為一種簡易且無創(chuàng)的評估工具，幫助腦卒中患者制定安全有效的運動處方。

3.2.2 其他傳統(tǒng)物理療法 AZRA等[29]研究表明，相比于經(jīng)皮神經(jīng)電刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation, TENS)治療，在腦卒中反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良患者肩關(guān)節(jié)三角肌、肱二頭肌長頭肌腱進(jìn)行激光照射療法可以減少肩關(guān)節(jié)疼痛，減輕手背腫脹程度，降低抑郁發(fā)生率，改善日常生活能力。以往很多學(xué)者對于SHS治療更多關(guān)注于腫脹、疼痛、關(guān)節(jié)活動度等功能障礙問題，也有一部分學(xué)者通過調(diào)控交感神經(jīng)進(jìn)行治療。Sourov等[30]用鏡像療法治療腦卒后上肢交感神經(jīng)營養(yǎng)不良后發(fā)現(xiàn)與對照組相比，鏡像治療的試驗組在水腫、疼痛強(qiáng)度、功能活動指標(biāo)上的改善更顯著。在隨訪2周時，改善得以持續(xù)。淋巴組織中存在交感神經(jīng)元，交感神經(jīng)系統(tǒng)與炎癥密切相關(guān)，腦卒中患者表現(xiàn)出較弱的延遲交感反應(yīng)和交感功能障礙，導(dǎo)致皮膚血管收縮和循環(huán)不良，進(jìn)而導(dǎo)致SHS患者肢體內(nèi)炎性液體積聚。因此，通過針對動機(jī)和意識進(jìn)行的鏡像治療可能通過誘導(dǎo)抗炎癥反應(yīng)，激活交感神經(jīng)群發(fā)的活動，以糾正水腫[31]。徐勝等[32]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)松動術(shù)可以有效改善卒中后痙攣模式所導(dǎo)致的周圍神經(jīng)活動性下降和張力增高，從而緩解SHS伴隨的的交感神經(jīng)癥狀，提高交感營養(yǎng)狀態(tài)。Asli等[33]研究表明常規(guī)物理治療結(jié)合上肢有氧運動是治療CRPS的一個很好的綜合方法，患者疼痛、抑郁及健康狀態(tài)得到顯著改善。其治療機(jī)制是CRPS中的神經(jīng)源性炎癥是由神經(jīng)肽(如P物質(zhì)、血管活性腸蛋白和緩激肽)觸發(fā)的，在進(jìn)行交感神經(jīng)干預(yù)后，疼痛和炎癥減輕[34]。Burcy等[35]將腦卒中患者分為CRPS組和無CRPS組，冷熱交替浴(contrast bath, CB)治療后2組癱瘓手的SSR振幅均顯著降低，此外，CB降低了CRPS組健康側(cè)手的SSR振幅，而無CRPS組無顯著變化，一方面大面積的大腦皮層激活具有跨半球作用，而CB利用大面積感覺運動皮層興奮性提高來影響多模態(tài)感覺加工，另一方面表明CB具有降壓作用，降低交感神經(jīng)系統(tǒng)的張力，增強(qiáng)體質(zhì)，減少心肌耗氧量。也有研究表明CB在冷水浴結(jié)束時對交感神經(jīng)系統(tǒng)的張力有更明顯的作用[36]。

3.2.3 針灸 我國傳統(tǒng)的針灸治療對自主神經(jīng)也有調(diào)控作用。王軒等[37]發(fā)現(xiàn)針刺曲澤穴組時logLF/HF與治療前比增高，針刺曲澤穴和天井穴時LF、HF與治療前比較降低，都可使HRV頻域指標(biāo)達(dá)到正常范圍，且相比之下針刺曲澤穴能更好調(diào)控患者自主神經(jīng)平衡性。文立楊等[38]發(fā)現(xiàn)相比于針刺非經(jīng)非穴組(左側(cè)大鐘穴下1cm)，針刺大鐘穴組各個時間段(針刺前、針刺時、留針時、出針時、出針后)的LF、HF、LF%、HF%、TP低于非經(jīng)非穴組，大鐘穴組針刺各個時間段LF/HF高于非經(jīng)非穴組，提示針刺左側(cè)大鐘穴可以降低右側(cè)腦梗死患者交感神經(jīng)活性和迷走神經(jīng)活性,改善患者交感神經(jīng)與自主神經(jīng)的平衡張力，降低患者總的自主神經(jīng)功能，治療還具有一定的針刺遺留效應(yīng)。張亞君等[39]通過針刺內(nèi)關(guān)、氣海、水溝、人迎、血海等穴發(fā)現(xiàn)腦卒中導(dǎo)致的腦心綜合征患者心血管和神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)明顯減少，心腦保護(hù)效應(yīng)加強(qiáng)，其機(jī)制可能為心臟自主神經(jīng)狀態(tài)被調(diào)節(jié)后抑制應(yīng)激反應(yīng)從而減少兒茶酚胺的含量有關(guān)。

3.2.4 遠(yuǎn)端缺血后適應(yīng) 遠(yuǎn)端缺血后適應(yīng)(remote ischemic preconditioning, RIPostC)是指靶器官在缺血持續(xù)一段時間之后，在遠(yuǎn)端器官進(jìn)行幾輪短暫缺血和再灌注循環(huán)缺血的適應(yīng)，對靶器官有較好的內(nèi)源性保護(hù)作用[40]。Lin等[41]發(fā)現(xiàn)AIS患者在健側(cè)上臂接受4個周期的交替充氣(袖套充氣至200mmHg)和放氣，每次5min，每天1次，共30d。通過HRV評估自主神經(jīng)功能，結(jié)果提示除LF/HF以外，所有HRV參數(shù)均隨時間顯著增加。RIpostC組在第7d和第30d所有正常R-R間期(SDNN心動周期標(biāo)準(zhǔn)差)和高頻的標(biāo)準(zhǔn)偏差值，以及在第30d相鄰正常R-R間期(pNN50)之間的差異百分比值均顯著高于假刺激組，PNN描述心動周期的逐搏變異，比值越大提示迷走神經(jīng)張力越高，表明30d 的RIpostC訓(xùn)練可通過增強(qiáng)腦卒中患者的總自主神經(jīng)活動和迷走神經(jīng)活動，減少殘疾的發(fā)生，其介導(dǎo)自主神經(jīng)功能的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。魏琳等[42]通過Ewing測試和HRV等方法評估也發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)端缺血后適應(yīng)有類似的結(jié)論。

3.2.5 非侵入性神經(jīng)調(diào)控 大腦皮質(zhì)是心血管等自主神經(jīng)控制的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，所以認(rèn)為能有效調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)功能的非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)例如經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)和經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)等可通過對大腦皮質(zhì)產(chǎn)生持續(xù)、長時程的影響來調(diào)節(jié)心率，血壓等自主神經(jīng)興奮性，在腦卒中、自閉癥譜系障礙[43]、神經(jīng)退行性疾病、運動障礙、耳鳴、慢性疼痛和功能性神經(jīng)障礙等神經(jīng)疾病中廣泛應(yīng)用。Hasan等[44]在一項CPSP的研究中發(fā)現(xiàn)，使用10Hz高頻rTMS作用于患側(cè)初級運動皮質(zhì)(M1)可以有效緩解CPSP患者上肢疼痛并降低熱閾值，改善冷感覺。但實驗不能確認(rèn)熱閾值降低相關(guān)的島葉和ACC的激活是M1區(qū)直接影響亦或是通過初級感覺皮層(S1)或丘腦來間接影響。Malfitano等[45]同樣使用10Hz的rTMS作用于CPSP患者M(jìn)1區(qū)減輕患者疼痛的主觀感覺、提高痛閾，同時通過對患者神經(jīng)電生理指標(biāo)的分析發(fā)現(xiàn)與健康人相比反映皮質(zhì)-皮質(zhì)興奮性的指標(biāo)ICF雙側(cè)均抑制、iSP持續(xù)時間減少，同時反映皮質(zhì)-脊髓興奮性的rMT并未受到影響，作者認(rèn)為這一結(jié)果或許與γ-氨基丁酸選擇性的抑制雙側(cè)通路或是與參與疼痛感覺評估來調(diào)節(jié)運動皮質(zhì)興奮性相關(guān)的丘腦損傷相關(guān)。同樣是針對中樞性疼痛(central neuropathic pain, CNP)的研究，Galhardoni等[46]使用真假10Hz深部重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激(deep repetitive transcranial magnetic stimulation, dTMS)作用于腦卒中或脊髓損傷導(dǎo)致的CNP患者的腦島后上葉(posterior superior insula, PSI)或ACC，發(fā)現(xiàn)只有真刺激作用于PSI的CPN患者的熱閾值降低，故支持選用島葉作為CNP治療的主要靶點。根據(jù)Okano等[47]的研究，在10名運動員的左側(cè)顳葉(temporal cortex, TC)也就是T3點上使用10mA的陽極tDCS后LF/HF降低，同時測得左TC的誘導(dǎo)電場且實驗組主觀疲勞量表評分下降。以此為基礎(chǔ)，Heinz等[48]在腦卒中患者進(jìn)行跑步機(jī)訓(xùn)練前使用電流強(qiáng)度2mA的tDCS陽極放置于左TC，結(jié)果同樣支持tDCS能影響副交感神經(jīng)調(diào)制。而在AIS的自主神經(jīng)功能障礙的研究方面，He等[49]將頻率為18kHz電流強(qiáng)度10mA的經(jīng)皮乳突電刺激(percutaneous mastoid electrical stimulator, PMES)應(yīng)用于發(fā)病時間3h內(nèi)急性缺血性腦卒中患者，成功緩解AIS患者的HRV異常。

4 小結(jié)與展望

腦卒中的各個階段常伴隨不同的自主神經(jīng)功能障礙，對患者后期的功能恢復(fù)、心理健康和社會家庭職能回歸均造成重大阻礙。其發(fā)生和作用機(jī)制涉及體液、免疫、神經(jīng)等多方面，目前仍在探索中。前文總結(jié)了目前臨床上主要的中西醫(yī)結(jié)合物理康復(fù)治療和非侵入性神經(jīng)調(diào)控干預(yù)腦卒中后自主神經(jīng)功能障礙的理論機(jī)制和方法。然而即使國內(nèi)外對腦卒中后的自主神經(jīng)功能障礙高度關(guān)注，但實際臨床療效依然欠佳，療效維持的時間也較短，評估指標(biāo)也無統(tǒng)一。國內(nèi)研究多集中于腦卒中后遺癥期，而針對急性期的干預(yù)方式稀少且單一。因此針對腦卒中后自主神經(jīng)功能障礙的機(jī)制和干預(yù)新方法值得進(jìn)一步探索。