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        來那度胺二線治療老年多中心型Castleman病長期緩解二例報道并文獻復習

        2022-12-26 12:41:48湯楊明石仁州藍梅李學軍溫宗華陸曉晨
        中國全科醫(yī)學 2022年3期
        關鍵詞:癥狀

        湯楊明,石仁州,藍梅*,李學軍,溫宗華,陸曉晨

        Castleman?。–astleman disease,CD)又稱巨大淋巴結增生或血管濾泡性淋巴組織增生,是一種罕見的淋巴組織增生性疾病,臨床上根據淋巴結分布和器官受累部位情況的不同分為局灶型(unicentric Castleman's disease,UCD)和多中心型(multicentric Castleman's disease,MCD)[1]。MCD 可累及多個淋巴結區(qū)域以及肝、腎等重要臟器,多有全身癥狀,需要系統(tǒng)地治療[2-4]。對于一線治療失敗或者復發(fā)的老年MCD,尚無標準的治療方案。國外文獻報道來那度胺對于復發(fā)/難治的MCD有一定療效[5-7],但中文文獻報道較少。本文報道2例來那度胺二線治療老年MCD患者后取得長期緩解,并對相關文獻進行復習。

        1 病例簡介

        患者1,男,63歲,因消瘦半年、乏力2個月于2017年10月入住廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院。既往有高血壓病史,服用氨氯地平片降壓,血壓控制可。查體發(fā)現(xiàn)頸部、鎖骨上和腋窩多發(fā)腫大淋巴結。血常規(guī):白細胞計數(WBC)6.43×109/L(參考范圍:3.60×109/L~10.00×109/L),紅細胞計數(RBC)4.49×1012/L(參考范圍:3.50×1012/L~5.80×1012/L),血紅蛋白(HGB)128 g/L(參考范圍:105~160 g/L),血小板計數(PLT)55×109/L(參考范圍:100×109/L~400×109/L)。生化檢查:球蛋白42.3 g/L(參考范圍:20.0~40.0 g/L),肝腎功能正常。白介素6(IL-6)36.79 ng/L(參考范圍:0~7.00 ng/L)。免疫球蛋白(Ig)G 22.8 g/L(參考范圍:7.5~15.6 g/L),IgA 3.65 g/L(參考范圍:0.82~4.53 g/L),IgM 2.08 g/L(參考范圍:0.46~3.04 g/L)。紅細胞沉降率105 mm/1 h(參考范圍:0~15 mm/1 h)。C反應蛋白(CRP)62.16 mg/L(參考范圍:0~12 mg/L)??谷祟惷庖呷毕莶《荆℉IV)抗體、人類皰疹病毒8(HHV-8)抗體、EB病毒-DNA定量檢測、免疫固定電泳、ANA+ENA抗體譜陰性。頸、胸、腹、盆腔增強CT:雙側肺門、縱隔、腋窩及鎖骨下多發(fā)淋巴結腫大,較大,13 mm×25 mm。左頸部淋巴結活檢病理檢查結果:灰白色結節(jié)2個,直徑1.2~1.4 cm,淋巴結結構保存,淋巴濾泡萎縮,套區(qū)增寬,濾泡間見片狀分布的漿細胞(圖1A)。免疫組化染色:漿細胞CD138+,CD38+,IgG+,IgG4散在細胞陽性,IgG4與IgG陽性細胞比率<40%,κ+,λ+,κ陽性細胞與λ陽性細胞比約1∶1;淋巴細胞CD20+,CD3+;CD21濾泡樹突細胞陽性。病理診斷:Castleman病,漿細胞型。2017年11月至2018年3月行標準劑量CHOP方案〔環(huán)磷酰胺(750 mg/m2第1天,批號:7B153A,生產廠家:德國Baxter Oncology GmbH)+多柔比星(50 mg/m2第1天,批號:17038811,生產廠家:海正輝瑞制藥有限公司)+長春新堿(1.4 mg/m2第1天,批號:767013,生產廠家:廣東嶺南制藥有限公司)+潑尼松(100 mg第1~5天,批號:17072331,生產廠家:國藥集團容生制藥有限公司)〕治療6個周期,末次治療后出現(xiàn)肺部感染,經抗感染治療后好轉?;颊咛幚砗蟀Y狀改善,復查血象PLT正常,CRP正常,CT提示淋巴結縮小。2019年2月患者又出現(xiàn)乏力,檢查血常規(guī)提示HGB 87 g/L,CRP 48.32 mg/L,IL-6 19.56 ng/L,并有雙側胸腔少量積液,CT提示肺門、縱隔、腋窩淋巴結較前增大?;颊呔芙^CD20單抗治療及化療,予以來那度胺治療〔來那度胺(批號:A2739AA,生產廠家:瑞士Celgene In)25 mg/d,第1~21天,28 d為1個周期〕。治療后患者出現(xiàn)3級的中性粒細胞減少,來那度胺劑量調整為25 mg/d,服用2 d停1 d,連續(xù)服用21 d,28 d為1個周期。患者來那度胺治療2個周期后乏力好轉,復查血象HGB正常,CRP正常,繼續(xù)來那度胺治療,4個周期后CT提示淋巴結較前縮小。來那度胺治療維持至今已2年余,病情平穩(wěn),仍在后續(xù)的隨訪中。

        患者2,男,61歲,主因軀干皮疹10個月余,多關節(jié)疼痛5個月于2018年9月入住廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院。既往有冠心病病史,2013年行冠狀動脈支架置入術。查體見頸部、腋窩及腹股溝可及數個腫大淋巴結。血常規(guī):WBC 6.94×109/L,RBC 3.11×1012/L,HGB 78 g/L,PLT 438×109/L。生化檢查:球蛋白77 g/L,肝腎功能正常。紅細胞沉降率130 mm/1 h。CRP 149.53 mg/L。IL-6 50.10 ng/L。IgG 50.96 g/L,IgA 9.07 g/L,IgM 4.61 g/L。HIV抗體、HHV-8抗體、EB病毒-DNA定量檢測、免疫固定電泳、ANA+ENA抗體譜、風濕兩項均陰性。頸、胸、腹、盆腔增強CT:雙側頸部各區(qū)、雙側鎖骨上窩及頦下多發(fā)腫大淋巴結,較大,12 mm×28 mm??v隔、腋窩、肝門區(qū)、腹主動脈旁、腹股溝區(qū)及盆腔見多發(fā)淋巴結腫大,較大,23 mm×42 mm,肝脾增大。腹股溝淋巴結活檢病理檢查結果:(右腹股溝)淋巴結1枚,淋巴結結構保存,淋巴濾泡萎縮,套區(qū)增寬,套區(qū)小淋巴細胞呈洋蔥皮樣排列,濾泡間見片狀分布的漿細胞(圖1B)。免疫組化染色:淋巴細胞CD20+,CD21-,CD3+;Ki-67陽性細胞主要集中于濾泡生發(fā)中心;漿細胞CD138+,κ+,λ+,IgG4散在細胞陽性,IgG4與IgG陽性細胞比率<40%。病理診斷:Castleman病,漿細胞型。2018年9—11月予以R-CDOP〔利妥昔單抗(375 mg/m2,批號:00380481,生產廠家:F.Hoffmann-La)+環(huán)磷酰胺(750 mg/m2第1天,批號:02696036,生產廠家:德國Baxter Oncology GmbH)+脂質體多柔比星(40 mg/m2第1天,批號:691180607,生產廠家:石藥歐意)+長春新堿(1.4 mg/m2第1天,批號:02696063,生產廠家:廣東嶺南制藥有限公司)+潑尼松(100 mg第1~5天,批號:02696075,生產廠家:國藥集團容生制藥有限公司)〕3個周期化療后癥狀無改善。2019年12月改為RD方案〔來那度胺(批號:19072132,生產廠家:正大天晴藥業(yè))25 mg/d,第1~21天;地塞米松(批號:1904221,生產廠家:國藥集團容生制藥有限公司)40 mg,第1、8、15、22天,28 d為1個周期〕治療。治療1個周期后患者皮疹及關節(jié)疼痛癥狀改善,繼續(xù)RD方案治療3個周期,患者臨床癥狀緩解,復查HGB正常,CRP正常,CT提示淋巴結縮小。RD方案繼續(xù)治療2個周期后改用來那度胺(25 mg/d,第1~21天,28 d為1個周期)維持治療,現(xiàn)患者病情平穩(wěn),仍在后續(xù)隨訪中。

        圖1 淋巴結活檢組織病理學表現(xiàn)(HE染色,×200)Figure 1 Histopathological findings of lymph node biopsy

        2 文獻檢索資料

        以“Castleman病”和“來那度胺”為關鍵詞,在中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普數據庫中檢索中文文獻,未見相關報道。以“Castleman's disease”或“Castleman disease”和“l(fā)enalidomide”為關鍵詞,在PubMed中檢索2011—2021年的文獻,篩選有詳細臨床資料記錄的英文文獻,排除臨床資料不完善的病例。共檢索到文獻8篇,符合納入條件的文獻5篇,包括5例患者[5-9]。5例患者中男4例、女1例,中位年齡46歲(21~53歲);患者均有多發(fā)外周淋巴結腫大,符合MCD,其中1例具有PLT減少、重度水腫、發(fā)熱和器官腫大的特征,診斷為特發(fā)性MCD(idiopathic multicentric Castleman's disease,iMCD)TAFRO亞型;主要的臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、乏力、水腫、腹脹、皮疹及瘀斑;肝大2例,脾大3例;實驗室檢查貧血和PLT減少2例,CRP均升高;病理檢查結果提示,3例為漿細胞型,1例為混合細胞型,1例為透明血管型;5例患者中,1例為初治患者,使用來那度胺聯(lián)合激素及IL-6拮抗劑的方案治療,其余4例為復發(fā)/難治患者,前期的治療方案方面,其中1例使用類CHOP方案化療并接受了自體造血干細胞移植,自體造血干細胞移植后又予以TD方案(沙利度胺+地塞米松)及CEOP方案(依托泊苷+環(huán)磷酰胺+長春地辛+地塞米松)化療,1例單用COP方案(環(huán)磷酰胺+長春地辛+潑尼松/地塞米松)化療,1例使用利妥昔單抗聯(lián)合激素治療,1例使用了R-CHOP方案(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松,R-CHOP方案)化療,R-CHOP方案化療3個月無反應后又改用CTD(環(huán)磷酰胺+沙利度胺+地塞米松)方案化療并在期間接受過短暫的IL-6拮抗劑治療;轉歸方面,初治使用來那度胺為基礎方案治療的患者達到完全緩解,4例復發(fā)/難治的患者處理后臨床癥狀均有改善,其中1例達到完全緩解,3例達到部分緩解(表1)。

        表1 來那度胺治療CD患者資料匯總Table 1 Overview of cases with Castleman's disease received lenalidomide-based treatment

        3 討論

        CD是一種淋巴組織增生性疾病,于1956年由CASTLEMAN等[10]首次報道而得名。臨床上分為UCD及MCD兩種亞型。后者根據病因不同分為iMCD、HHV-8相關 的 MCD(human herpes virus-8 associated MCD,HHV8-MCD) 和POEMS綜 合 征 相 關 的MCD(polyneuropathy,organomegaly,endocrinopathy,monoclonal plasma cell disorder,skin changes associated MCD,POEMS-MCD)。iMCD則進一步細分為iMCD-TAFRO型和MCD-非特指型兩大類[3]。病理學上按照組織學類型分為:透明血管型、漿細胞型、混合型。UCD好發(fā)于年輕人,病理組織學類型以透明血管型多見,典型的表現(xiàn)為無痛性淋巴結腫大,病灶局限于一個淋巴結或淋巴結區(qū)域,呈非浸潤性生長,病程多為良性,淋巴結腫大明顯可有局部壓迫癥狀,實驗室檢查多正常[11]。MCD患者多為中老年,病理組織學類型一般為漿細胞型或混合型,累及1個以上淋巴結區(qū)域,多伴隨全身癥狀,主要表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、消瘦等,體格檢查多有肝、脾大,實驗室檢查表現(xiàn)為貧血、紅細胞沉降率增快、CRP及IL-6水平升高、低蛋白血癥、高免疫球蛋白血癥、肝腎功能異常等[11-12]。本文報道的2例MCD患者均為老年男性,其中1例有高血壓病史,1例有冠心病病史并曾行支架置入術,提示老年MCD更容易有各種合并癥尤其是心血管系統(tǒng)的合并癥。本文2例患者發(fā)病時均有明顯的全身癥狀,包括乏力、消瘦、皮疹及關節(jié)疼痛,實驗室檢查發(fā)現(xiàn)有貧血、血小板減少、CRP水平升高及多克隆丙種球蛋白增多,符合MCD的臨床特點。CD可伴發(fā)或繼發(fā)自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、舍格倫綜合征及混合性結締組織疾病等)[13]?;颊?免疫相關抗體檢查均為陰性,且無風濕免疫系統(tǒng)疾病的伴隨癥狀,患者2在發(fā)病時有多關節(jié)疼痛的癥狀,但受累關節(jié)無腫脹,無風濕免疫系統(tǒng)疾病其他伴隨癥狀,雖然抗核抗體細胞漿顆粒型1∶100,但抗可提取性核抗原抗體、抗雙鏈DNA、抗中性粒細胞胞質抗體、類風濕兩項均為陰性,無診斷類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性血管炎的依據。

        CD的發(fā)病機制尚不完全清楚,可能與慢性炎癥、病毒感染如HHV-8及細胞因子的調節(jié)異常如IL-6表達增加有關。研究發(fā)現(xiàn)CD患者血清標本和淋巴結標本中IL-6表達水平上調,且針對IL-6的治療取得了顯著效果[14-15]。但是CD屬于異質性較大的疾病,對于HHV-8陽性的MCD,HHV-8是MCD的致病因素。SOULIER等[16]研究發(fā)現(xiàn)在HIV陽性的MCD患者中全部檢測出HHV-8基因序列。此后更多的研究也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了類似的關系。HHV-8導致MCD發(fā)病的可能機制為HHV-8病毒可編碼病毒源IL-6,能刺激多個細胞通路誘導B細胞增殖,同時誘導血管內皮生長因子(VEGF)的表達,促進新生血管形成,從而促進疾病的發(fā)展。

        對于UCD患者,手術為首選治療方法,多數患者預后良好[17]。MCD一般病變廣泛,需要全身治療,治療方式包括化療、生物治療(如CD20單抗、IL-6拮抗劑)、抗病毒治療、糖皮質激素、免疫調節(jié)劑?;煼桨付鄥⒄辗腔羝娼鹆馨土?,常用的化療方案包括COP、CHOP。CHRONOWSKI等[18]回顧性分析了22例CD患者,9例MCD患者均接受了聯(lián)合化療,其中5例有效、4例出現(xiàn)疾病進展。王娟等[19]回顧性分析了59例CD患者,在12例MCD患者中9例行單純化療、2例行手術聯(lián)合化療、1例行化療聯(lián)合放療,共7例患者有效,有效率僅為58.3%,且發(fā)現(xiàn)MCD患者的生存率明顯低于UCD患者?;熾m然緩解率高,但存在停用藥物后復發(fā)及進展、繼發(fā)二次腫瘤以及不可耐受的化療毒副作用等缺陷,因此生物治療在近些年逐漸走入大眾視野。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體,最初用于HIV陽性和HHV-8陽性MCD患者的治療,但是對于HHV-8陰性的MCD患者也有效。研究顯示,利妥昔單抗單藥或以利妥昔單抗為基礎的化療作為一線方案治療特發(fā)性MCD患者的全部緩解率和部分緩解率分別為20%和48%,雖然使用利妥昔單抗組的無進展生存期較西妥昔單抗組短,但是差異無統(tǒng)計學意義[20]。IL-6在CD的發(fā)生及發(fā)展中扮演著重要角色,司妥昔單抗和托珠單抗通過直接或間接的下調IL-6表達水平起效。司妥昔單抗是最早且目前唯一經美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于治療MCD的人鼠嵌合的IL-6單克隆抗體,多個隨機臨床試驗表明,司妥昔單抗能使MCD患者更早獲得臨床癥狀的緩解、貧血的改善以及更長的持續(xù)緩解時間[21-23]。但是司妥昔單抗在中國尚未上市,而托珠單抗價格昂貴,且需要長時間的靜脈用藥,從而在一定程度上限制了其作為一線藥物的臨床應用。本組的2例患者因此均未選用IL-6拮抗劑治療。其中,患者1應用CHOP方案化療,因經濟原因未聯(lián)合利妥昔單抗,治療6個周期后部分緩解,末次化療后出現(xiàn)肺部感染,抗感染治療后好轉,患者在1年左右出現(xiàn)復發(fā)?;颊?考慮心臟方面的因素應用R-CDOP方案化療,但是治療3個周期后臨床癥狀未改善,考慮對化療反應差。提示臨床上部分MCD患者化療后雖然緩解,但是停止治療后容易復發(fā),且仍有部分患者對常規(guī)的化療反應差,同時化療后骨髓抑制、感染的風險增加,對于老年MCD患者需要更密切地監(jiān)測。

        沙利度胺作為一種免疫調節(jié)劑,可以抑制IL-1、IL-6、VEGF等多種細胞因子的產生,且還能抑制新生血管的生成。在相關報道中沙利度胺單藥或者聯(lián)用對MCD治療有效[24-26]。來那度胺屬于第二代免疫調節(jié)劑,其免疫調節(jié)作用及抑制血管生成的作用較沙利度胺更強,而毒副作用更小,臨床應用更安全[27]。然而,來那度胺治療MCD的報道相對少,且均為個案報道。SZTURZ等[6]治療1例MCD患者,R-CHOP方案治療3個周期后出現(xiàn)臨床進展,改用CTD方案共治療12.5個周期,并在期間接受過短暫的IL-6拮抗劑治療,CTD方案治療10個周期后評估為部分緩解,但是因為沙利度胺及激素的毒副作用停止CTD方案化療,患者改用來那度胺治療,處理后患者的臨床癥狀進一步改善,IL-6及CRP水平完全正常,PET-CT復查提示淋巴結進一步縮小。這是來那度胺在MCD中應用的首次報道。CAI等[8]報道采用來那度胺、托珠單抗和激素成功治療1例MCD患者。ZHOU等[5]報道以來那度胺為基礎的方案作為挽救性方案治療3例復發(fā)/難治的MCD患者,其中2例患者達到部分緩解、1例患者達到完全緩解,尤其是其中的1例患者在前期曾行多種方案的化療并聯(lián)合自體造血干細胞移植。iMCD-TAFRO作為iMCD的特殊亞型,起病急,臨床癥狀嚴重,預后極差。ZHANG等[9]報道了7例接受傳統(tǒng)一線化療TAFRO綜合征患者,4例很快出現(xiàn)原發(fā)疾病進展并死亡,而3例早期獲得部分緩解的患者中只有1例改用以來那度胺為基礎的化療方案獲得了完全緩解。本研究2例患者在改為包含來那度胺的方案處理后臨床癥狀明顯改善,IL-6及CRP水平恢復正常,復查CT提示淋巴結縮小,其中1例考慮為完全緩解,1例考慮為部分緩解。2例患者隨后予以繼續(xù)來那度胺維持治療,取得了持續(xù)的疾病緩解,其中患者1來那度胺治療維持至今已2年余。來那度胺的毒副作用包括中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、疲勞、腹瀉、肺炎、皮疹等?;颊?在來那度胺治療后出現(xiàn)3級的中性粒細胞減少,但是在下調劑量后中性粒細胞逐漸恢復正常,未觀察其他不良反應。提示來那度胺對于部分難治/復發(fā)的MCD有效,尤其是對于非重型患者。MCD患者能夠從長期維持治療中獲益,而來那度胺可作為不錯的選擇。

        總之,MCD是一組高度異質性疾病,目前常規(guī)治療聯(lián)合化療療效持續(xù)時間有限,而IL-6拮抗劑價格昂貴且需要長時間的靜脈用藥,來那度胺治療MCD有效,并且為口服,臨床使用方便,可以作為治療難治/復發(fā)MCD的一種選擇。老年MCD患者本身可能一般狀況差,有合并癥,從而可能更容易從以來那度胺為基礎的方案治療中獲益。由于MCD病例少,來那度胺的具體有效率和最佳治療劑量及療程仍需要進一步的臨床研究。

        作者貢獻:湯楊明進行文章的構思與設計,撰寫論文;藍梅、李學軍進行文章的可行性分析;湯楊明、石仁州、溫宗華進行文獻/資料收集;湯楊明、石仁州、陸曉晨進行文獻/資料整理;石仁州進行論文的修訂;湯楊明、石仁州負責文章的質量控制及審校;湯楊明、藍梅對文章整體負責,監(jiān)督管理。

        本文無利益沖突。

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